ПРЕПАРАТЫ ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/567 A61K9/12 A61P11/06 A61M11/00 

В данном изобретении описаны способы улучшения фармацевтических составов, включающих в себя эфир флутиказона. В частности, в изобретении описаны новые составы для использования флутиказона пропионата путем ингаляции.

Флутиказона пропионат - общепринятое название S-фторметил 6a,9a-дифтор-11b-гидрокси-16a-метил-17a-пропионилокси-3-оксандроста- 1,4-диен 17b карботиоата, кортикостероида с известным и описанным [1] местным противовоспалительным действием. Показана эффективность лечения астматических состояний путем применения флутикaзoнa пропионата в форме сухих порошков или аэрозолей, содержащих маленькие частицы этого медикамента, которые обычно изготавливаются путем микронизации. Обычно аэрозоли флутиказона пропионата применялись с помощью ингалятора с отмеренной дозой, устроенного так, что фиксированное количество медикамента доставляется к пациенту с каждым срабатыванием ингалятора (вдохом). Однако некоторые пациенты, в особенности дети и пожилые люди, с трудом координируют нажатие на ингалятор и вдох, а потому не могут эффективно использовать такую форму применения лекарства. Вдобавок, некоторая часть пациентов считает ингаляцию сухих порошков трудной или неприятной. Таким образом, имеется спрос на фармацевтический состав, содержащий флутиказона пропионат в форме, пригодной для небулизации (распыления).

Согласно первому аспекту данного изобретения предложен пригодный для небулизации состав, включающий в себя:
(a) флутиказона пропионат, представленный в основном в форме частиц размером меньше 12 микрон,
(b) один или несколько сурфактантов,
(с) одно или несколько буферных веществ и воду.

Флутиказона пропионат может быть приготовлен известными специалистам способами [1] . Понятно, что можно изготовить сольваты флутиказона пропионата, и, соответственно, данное изобретение распространяется на составы, включающие в себя сольваты флутиказона пропионата, приемлемые с точки зрения физиологии. Размер частиц кристаллического материала может быть уменьшен обычными способами, например путем микронизации, и должен быть таков, чтобы позволить ингаляцию в легкие практически всего медикамента при применении небулизированного состава. Удобным является размер частиц в диапазоне от 0,5 до 12 микрон, например от 1 до 6 микрон. Параметром, важным для введения флутиказона пропионата в легкие, является размер капелек в небулизированном составе. Размер капелек зависит до некоторой степени от типа используемого небулайзера, от того, используется ли лицевая маска или загубник, и от давления или скорости потока сжатого газа, а также от физических свойств состава для небулизации. Небулизованный состав будет гетеродисперсным, то есть размер капелек будет разным. Обычно средний размер капелек будет в диапазоне от 0,5 до 15 микрон, причем предпочтительным является диапазон от 0,5 до 10 микрон, а наиболее предпочтительным - размер до 5 микрон.

Желательно, чтобы состав, описанный в данном изобретении, содержал флутиказона пропионат в количестве от 0,5 до 10 % от общей массы твердых ингредиентов состава, причем предпочтительным является содержание флутиказона пропионата от 1 до 9%, а наиболее предпочтительным - от 1,5 до 6,5%.

Сурфактанты, используемые в составах, описанных в данном изобретении, должны быть физиологически приемлемы для ингаляционного применения. В эту категорию входят такие сурфактанты, как сорбитан триолеат (Span^R85), сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен(20) сорбитан моноолеат, натуральный лецитин, олеиловый эфир полиоксиэтилена(2), стеариловый эфир полиоксиэтилена(2), лауриловый эфир полиоксиэтилена(4), блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, диэтиленгликоль диолеат, тетрагидрофуфурил олеат, этил олеат, глицерил моно-олеат, полиэтиленгликоль 400 и глицерил монолаурат.

Особенно предпочтительными сурфактантами для использования в описанных в данном изобретении составах являются сорбитан монолаурат и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурат (также известный как полисорбат 20).

Удобным является, чтобы состав, описанный в данном изобретении содержал сурфактантов от 0,25 до 0,6% от общей массы твердых ингредиентов состава, причем предпочтительным является содержание сурфактантов от 0,4 до 0,6%, а наиболее предпочтительным - от 0,45 до 0,55%.

Предпочтительно, чтобы состав, описанный в данном изобретении, содержал сорбитан монолаурат и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурат в соотношении от 1:7,5 до 1:8,25, например от 1:7,7 до 1:8,1.

Составы, описанные в данном изобретении, забуферены до pH от около 5 до около 7, предпочтительно - около 6. Удобными буферами являются те, которые физиологически приемлемы для ингаляционного применения. Подобные буферы включают в себя цитратные и фосфатные, причем фосфатные являются предпочтительными. Особенно предпочтительными буферами для использования в описанных в данном изобретении составах являются мононатриевый фосфат дигидрат и двухосновный безводный фосфат натрия.

Желательно, чтобы составы, описанные в данном изобретении, были изотоничны. Изотоничность состава может быть отрегулирована путем добавления приемлемой соли, например хлорида натрия.

Таким образом, составы, описанные в данном изобретении, в своем предпочтительном воплощении дополнительно содержат достаточные для создания изотонического состава количества хлорида натрия или другой удобной, приемлемой с фармацевтической точки зрения соли.

В наиболее предпочтительном своем воплощении изобретение представляет пригодный для применения путем небулизации состав, состоящий из:
(a) 0,5 - 2,2 мг флутиказона пропионата (микронизированного),
(b) 0,12 - 0,18 мг и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата,
(с) 0,015 - 0,025 мг сорбитан монолаурата,
(d) 18,5 - 19 мг мононатриевого фосфата дигидрата,
(e) 3,2 - 3,7 мг двухосновного безводного фосфата натрия,
(f) 9,4 - 9,8 мг хлорида натрия и воды для инъекций до 2 мл.

Таким образом понятно, что составы, соответствующие наиболее предпочтительному воплощению изобретения состоят из:
(a) 0,25 - 1,1 мгмл флутиказона пропионата (микронизированного),
(b) 0,06 - 0,09 мг/мл и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата,
(с) 0,0075 - 0,0125 мг/мл сорбитан монолаурата,
(d) 9,25 - 9,5 мг/мл мононатриевого фосфата дигидрата,
(e) 1,6 - 1,85 мг/мл двухосновного безводного фосфата натрия,
(f) 4,7 - 4,9 мг/мл хлорида натрия и воды.

Составы, описанные в данном изобретении, образуют при хранении слабофлоккулированные суспензии, которые, однако, на удивление быстро редиспергируются при мягком встряхивании и образуют суспензии с отличными транспортными характеристиками, пригодные для применения в обычных небулайзерах даже после длительного хранения.

Химическая и физическая стабильность, а также фармацевтическая приемлемость составов, описанных в данном изобретении, могут быть определены способами, хорошо известными специалистам. Так, например, химическая стабильность компонентов после долгого хранения может быть определена с помощью хроматографии (HPLC).

Распределение размеров частиц в составах, описанных в данном изобретении после небулизации может быть измерено обычными способами, например с помощью каскадного импакционирования или аналитического процесса "Twin Impinger". Приведенная здесь ссылка на анализ "Twin Impinger" означает описанный [2] способ "Определения расположения выпущенной дозы при ингаляции под давлением с использованием аппарата A''. Подобные способы позволяют рассчитать "вдыхаемую фракцию" состава. Приведенный здесь термин "вдыхаемая фракция" означает количество действующего вещества, собранного в нижней импинджментной камере на одно срабатывание, выраженное в процентах к общему количеству действующего вещества, доставляемого при одном срабатывании ингалятора при использовании вышеописанного аналитического процесса "Twin Impinger". Показано, что "вдыхаемая фракция" составов, описанных в данном изобретении, составляет 10% и более от веса медикамента, например от 10 до 50% или от 15 до 35%.

Составы, описанные в данном изобретении, могут быть приготовлены обычными способами приготовления суспензий. Как правило, флутиказона пропионат обрабатывают небольшим количеством сурфактанта для "смачивания" его перед добавлением к общей жидкости, содержащей остальные составляющие. Постоянное перемешивание необходимо для поддержания гомогенности суспензии. Всю суспензию стерилизуют, обычно с помощью паровой термической стерилизации. Порции суспензии затем обычно упаковывают в стерильные контейнеры, например в контейнеры, содержащие одну дозу, такие как флаконы или ампулы, которые удобным образом изготавливаются из термопластмасс.

Дальнейшим аспектом изобретения является способ лечения респираторных заболеваний, таких, например, как астма, состоящий в, ингаляционном применении эффективных количеств описанного здесь состава.

Составы, описанные в данном изобретении, могут, таким образом, применяться с помощью небулайзера, в каковом случае порции суспендированного состава желательно упаковывать в стерильные контейнеры вышеописанным способом. Составы, описанные в данном изобретении могут также применяться в виде носовых капель. В этом случае желательно упаковывать их в стерильные контейнеры малого размера, пригодные для такого способа применения.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими рамки данного изобретения:
Пример 1. Состав, мг:
флутиказона пропионата (микронизированного) - 0,525
полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата - 0,14
сорбитан монолаурата - 0,018
мононатриевого фосфата дигидрата - 18,80
двухосновного безводного фосфата натрия - 3,50
хлорида натрия - 9,60
воды для инъекций до, мл - 2,00
Понятно, что состав, приготовленный в соответствии с примером 1, состоит из:
около 0,26 мг/мл флутиказона пропионата (микронизированного),
около 0,07 мг/мл и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата,
около 0,009 мг/мл сорбитан монолаурата,
около 9,4 мг/мл мононатриевого фосфата дигидрата,
около 1,75 мг/мл двухосновного безводного фосфата натрия,
около 4,8 мг/мл хлорида натрия и воды.

Состав, приготовленный в соответствии с примером 1, был залит в небулайзер. Распределение размера частиц при небулизации было измерено как процент флутиказона пропионата на стадии 2 (фракция мелких частиц) аппарата "Twin Impinger" и как процент флутиказона пропионата на стадиях 2-7 (фракция мелких частиц) каскадного импактора. Были получены величины, равные соответственно 18,5% и 18,2%.

Пример 2 . Состав, мг:
флутиказона пропионата (микронизированного) - 2,10
полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата - 0,16
сорбитан монолаурата - 0,02
мононатриевого фосфата дигидрата - 18,80
двухосновного безводного фосфата натрия - 3,50
хлорида натрия - 9,60
воды для инъекций до, мл - 2,00
Понятно, что состав, приготовленный в соответствии с примером 2, состоит из:
около 1,05 мг/мл флютиказона пропионата (микронизированного),
около 0,08 мг/мл и полиоксиэтилен(20) сорбитан монолаурата,
около 0,01 мг/мл сорбитан монолаурата,
около 9,4 мг/мл мононатриевого фосфата дигидрата,
около 1,75 мг/мл двухосновного безводного фосфата натрия,
около 4,8 мг/мл хлорида натрия и воды.

Состав, приготовленный в соответствии с примером 2 был залит в небулайзер. Распределение размера частиц при небулизации было измерено способом, описанным в примере 1. Были получены величины, равные 22,1% для аппарата "Twin Impinger" и 21,6% для каскадного импактора.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1) GB 2088877.

2) Британская Фармакопея 1988, стр. A204-207, приложение XVII C.

Предлагаемое изобретение относится к препаратам, применяемым для введения лекарств путем ингаляции, в частности, данное изобретение относится к препарату, который содержит флутиказон пропионат, имеющий размер частиц в основном менее 12 мкм, один или несколько сурфактантов, один или несколько буферных агентов и воду. Описан также способ получения указанного препарата и контейнер, его содержащий. Предложенные препараты более стабильны при хранении и быстро редиспергируются. 4 с. и 14 з.п. ф-лы.

1. Пригодный для небулизации фармацевтический состав в виде суспензии для введения в легкие эффективного количества состава, включающий в себя: (а) флутиказона пропионат, представленный в основном в форме частиц размером меньше 12 мкм, (б) один или несколько сурфактантов, (в) один или несколько буферных агентов и (г) воду. 2. Пригодный для небулизации фармацевтический состав в виде суспензии для введения в легкие эффективного количества состава, по существу состоящий из: (а) флутиказона пропионата, представленного в основном в виде частиц размером меньше 12 мкм, (б) одного или нескольких сурфактантов, (в) одного или нескольких буферных агентов, (г) фармацевтически приемлемой соли, пригодной для создания изотоничности, и (д) воды. 3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, где размер частиц флутиказона пропионата составляет от 1 до 6 мкм. 4. Фармацевтический состав по любому из пп.1 - 3, где содержание флутиказона пропионата составляет от 0,5 до 10 мас.% от общей массы твердых ингредиентов состава. 5. Фармацевтический состав по любому из пп.1 - 4, где состав содержит два сурфактанта. 6. Фармацевтический состав по любому из пп.1 - 5, где содержание сурфактанта составляет 0,4 - 0,6 мас.% от общей массы твердых ингредиентов состава.

. Фармацевтический состав по любому из пп.1 - 6, где сурфактанты выбраны из группы, состоящей из сорбитан триолета, сорбитан моноолеата, сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата, натурального лецитина, олеилового эфира полиоксиэтилена (2), стеарилового эфира полиоксиэтилена (2), лаурилового эфира полиоксиэтилена (4), блок-сополимеров оксиэтилена и оксипропилена, синтетического лецитина, диэтиленгликоль диолеата, тетрагидрофурфурил олеата, этил олеата, глицерил моно-олеата, полиэтиленгликоль 400 и глицерил монолаурата.