ПРОТЕКТОР ЭНДОТЕЛИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/08 A61K9/08 

Описание патента на изобретение RU2108093C1

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в офтальмологии для хирургического лечения офтальмологических заболеваний, травм глаза.

Результат подавляющего большинства офтальмологических операций (хирургия катаракты, имплантации искусственного хрусталика с предварительной экстракцией хрусталика глаза, пересадка роговицы, хирургия глаукомы и перфорирующих травм и др.) связан со степенью сохранения эндотелиальных клеток в процессе операции, легко травмируемых в результате контакта с инструментом, трансплантатом, шовным материалом и прилегающими клеточными структурами. Уменьшение плотности эндотелиальных клеток при отсутствии их защиты приводит к осложнениям, повторным операциям и зачастую сводит на нет результаты операции.

Известны в качестве средств защиты клеток эндотелия физиологический раствор натрия хлорида или воздух, вводимый в процессе операции в переднюю камеру глаза для разобщения эндотелиального слоя и соприкасающихся с ним поверхностей. Однако эти средства недостаточно эффективны из-за неудовлетворительных реологических характеристик, а в случае использования воздуха, кроме того, из-за трудности создания тонкого воздушного слоя и возможности включения воздушных пузырьков в межтканевое пространство ( Pape L., Balazs E.A. "Use of Sodium hyaluronate (healon) in human anterior segment Surgery". Ophtalmology 1980, 87,p. 699-705).

Лучшим средством является введение веществ /их растворов/, обладающих определенными вязкоэластичными свойствами /высокая вязкость и низкие усилия при сдвиге/. (Arshinoff S.,"The physical properties of ophtalmic viscoelastics in cataract surgery". In: The Ophtalmological Abstract I., An International Ophtalmology Literature Selection, 1993, v.12, N 1, p.3).

В качестве таких средств использовали водные изотонические растворы хондроитинсульфата, метилгидроксипропилцеллюлозы, коллагена и др. высокомолекулярных соединений. (Balazs E.A., Hultsch E., " Replacement of the vireous with hyaluronic acid, collagen and other polymers". In: Advances in Vitreous Surgery Irvine A. R. , O. Malley C.(Eds). Springfield, Charles c. Thomas. 1976.p.p 3-21).

Однако введение растворов этих веществ вызывает послеоперационные осложнения - повышение внутриглазного давления, воспалительные реакции, обусловленные как химической природой, так и поведением молекул этих веществ в растворе / плохой способностью вымываться из межтканевого пространства/.

Наибольшую известность в качестве протектора эндотелия получил изотонический раствор биологический инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения - гиалуроната натрия, представляющего из себя длинноцепной гликозаминогликан из чередующихся звеньев глюкуроната и ацетилглюкозамина /Balazs E. A. Пат. США N 4141973, 1979). Для защиты клеток эндотелии используют 1%-ный раствор гиалуроната натрия с мол. массой 2 млн. Дальтон в физиологическом растворе. Такой раствор обладает высокой вязкостью и необходимыми реологическими характеристиками. Протектор содержит также низкомолекулярные солевые добавки - минеральные соли для придания ему изотонических и буферных свойств - натрия хлорид, дигидрат динатрийфосфата и гидрат мононатрийфосфата в количестве 0,85; 0,028 и 0,004 мас.% соответственно.

Гиалуронат натрия получают из петушиных гребешков путем многостадийной очистки, в частности от белковых веществ, незначительная примесь которых вызывает пирогенные и антигенные реакции, а также очистки по молекулярной массе.

Задача, поставленная в изобретении, заключается в создании протектора, не требующего очистки от пирогенных примесей белковых веществ, обладающего необходимыми реологическими и вязкоэластичными свойствами, биоинертностью и нетоксичностью, способного защищать клетки эндотелия при офтальмологических операциях.

Решение поставленной задачи достигается тем, что в качестве биологически инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения используют полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000-6000000 Дальтон при следующем содержании компонентов в протекторе /масс.%/:
Полиэтиленгликоль - 0,7-2,0
Низкомолекулярные солевые добавки - 0,88-0,90,
Вода - Остальное.

Полиэтиленгликоль /синоним - полиэтиленоксид/ имеет общую формулу HO(CH2CH2O)nH и выбран на основании его высокой химической и биологической инертности, а также на основании реологических и вязкоэластичных свойств его растворов.

Его получают прямой полимеризацией этиленоксида в присутствии титановых катализаторов, приводящей к образованию полимера с высокой и регулируемой мол. массой с высокой степенью конверсии, т.е. в условиях, требующих лишь фракционирования по мол массе и не требующих отделения от пирогенных соединений, которые не содержаться ни в исходных реагентах, ни в продуктах синтеза.

Токсический уровень полиэтиленгликоля не выявлен ни в остром, ни в хроническом эксперименте ни при внутривенном, ни при энтеральном /per os/ /в течение 2 лет/ введении /В.О. Шефтель. "Полимерные материалы. Токсические свойства. Л.:Химия, 1982, с. 170/.

Водные растворы полиэтиленгликоля с мол. массой 4000000-6000000 обладают высокой вязкостью при низких концентрациях /для 2-1,5%-ных растворов 100-150П/ и в то же время высокой текучестью, что позволяет легко вводить протектор с помощью шприца через канюлю с диаметром отверстия 0,5-1 мм.

Диапазоны значений мол. массы и концентрации полиэтиленгликоля выбраны на основании того, что они обеспечивают получение протектора, хорошо удерживающегося на хирургическом инструменте и материалах в течение операции, и сохранение до 95-98% клеток эндотелия.

В качестве полиэтиленгликоля может быть использован полиэтиленгликоль, производимый фирмой СЕРВА Файнбиокемика ГМБХ. Германия, с мол. массой 4 млн, 5 млн и 6 млн /степень полимеризации 90000-130000/.

В качестве низкомолекулярных солевых добавок могут быть использованы натрия хлорид, динатрийфосфат, мононатрийфосфат и др. нетоксичные соли, обеспечивающие изотонические и буферные свойства водных растворов.

Протектор эндотелия по предлагаемому изобретению был испытан в биологическом эксперименте на кроликах и в клинических условиях более чем на 100 пациентах в ведущих офтальмологических клиниках РФ: НИИГБ им. Гельмгольца, кафедры глазных болезней РГМУ, НИИГБ РАМН, Московский офтальмологической клинической больнице при экстракции катаракты, имплантации ИОЛ, сквозной кератопластике, буллезной кератопатии, язве роговицы и др. При применении предлагаемого протектора наблюдался значительный положительный эффект, выражающийся в уменьшении степени выраженности и продолжительности отека роговицы после операции по сравнению с контрольными глазами, где протектором служил стерильный воздух. Степень сохранения клеток эндотелия и при применении протектора по предлагаемому изобретению составляла 95-98%, плотность клеток эндотелия была близка к исходному уровню и введение протектора не сопровождалось образованием эксудата, изменениями в виде полиморфизма или напластований на радужной оболочке, что происходило, когда протектор, предлагаемый по настоящему изобретению, не применяли, либо применяли протектор на основе метилгидроксипропилцеллюлозы или на основе гиалуроната натрия, содержащего более 50 мкг/мл белковых примесей.

Протектор индотелия, предлагаемый по настоящему изобретению, рекомендован МЗ и МП РФ к медицинскому применению и промышленному производству /протокол N 7 заседания от 08.09.94 г. Комиссии по аппаратам, приборам и инструментам, применяемым в офтальмологии Комитета по новой медицинской технике МЗ м МП РФ/.

Пример 1. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 5000000 Дальтон - 1,7
Натрия хлорид - 0,85
Динатрийфосфата дигидрат - 0,028
Мононатрийфосфата гидрат - 0,004
Вода - Остальное
Протектор представляет собой вязкий /вязкость III П/ прозрачный раствор /степень светопропускания для видимого света 99%/, свободно вводимый с помощью шприца с канюлей с внутренним диаметром 0,5 мм. Протектор легко распределяется по хирургическому инструменту, хорошо удерживается на нем при манипуляциях, быстро удаляется при смывании физиологическим раствором и водой.

Пример 2. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 6000000 Дальтон - 0,7
Натрия хлорид - 0,9
Вода - Остальное
Протектор обладает свойствами, аналогичными для протектора, полученного по примеру 1.

Пример 3. Протектор содержит, мас.%:
Полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000 Дальтон - 2,0
Натрия хлорид - 0,9
Вода - Остальное.

Протектор обладает свойствами, аналогичными свойствам протектора, полученного по примеру 1.

Похожие патенты RU2108093C1

название год авторы номер документа
СИНТЕТИЧЕСКИЙ ВЯЗКОЭЛАСТИЧНЫЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ 1994
  • Брэдфорд С.Уэбб
RU2145882C1
ФРАКЦИЯ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ ОЧИСТКИ ЭТОЙ ФРАКЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТОЙ ФРАКЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ 1992
  • Аурелио Ромео
  • Силвана Лоренци
RU2128666C1
Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты и ее солей 2021
  • Венжик Антон Николаевич
  • Николаев Денис Александрович
  • Романова Ирина Викторовна
RU2804641C2
КОМПОЗИЦИИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ПОВЫШЕННЫЙ КОМФОРТ ДЛЯ ГЛАЗ 2018
  • Бай, Минци
  • Холева, Кеннет Т.
RU2806029C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО РАСШИРЕНИЯ ЗРАЧКА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ 1999
  • Федоров С.Н.
  • Малюгин Б.Э.
  • Багров С.Н.
  • Маклакова И.А.
  • Верзин А.А.
RU2148404C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА РОГОВИЦЫ И ДРУГИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАННЕЙ БУЛЛЕЗНОЙ КЕРАТОПАТИИ 2008
  • Каспаров Аркадий Александрович
  • Каспарова Евгения Аркадьевна
  • Павлюк Александр Сергеевич
RU2357743C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ 1999
  • Федоров С.Н.
  • Малюгин Б.Э.
  • Багров С.Н.
  • Маклакова И.А.
  • Верзин А.А.
RU2147876C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БУЛЛЕЗНОЙ КЕРАТОПАТИИ 2000
  • Каспаров А.А.
  • Каспарова Е.А.
  • Павлюк А.С.
RU2165747C1
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С УЛУЧШЕННОЙ ЗАЩИТОЙ ОТ ОБЕЗВОЖИВАНИЯ И УДЕРЖИВАНИЕМ 2013
  • Дейвис Джеймс В.
  • Кителсон Говард Аллен
  • Кэмпбелл Элэйн Е.
  • Мидоуз Дэвид Л.
  • Рангараджан Рекха
RU2659207C2
СПОСОБ ТОТАЛЬНОЙ ЗАДНЕЙ КРИОПЕКСИИ РОГОВИЦЫ (ТЗКР) ПРИ ЛЕЧЕНИИ БУЛЛЕЗНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ КЕРАТОПАТИИ С БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ 1998
  • Каспаров А.А.
  • Магден Юсуф
  • Федоров А.А.
RU2139699C1

Реферат патента 1998 года ПРОТЕКТОР ЭНДОТЕЛИЯ

Использование: в офтальмологии при хирургическом лечении офтальмологических заболеваний, травм глаза. Протектор содержит, мас.%: Полиэтиленгликоль с мол.м. 4000000 - 6000000 Дальтон 0,7 - 2,0; низкомолекулярные солевые добавки 0,88 - 0,90; воду - остальное.

Формула изобретения RU 2 108 093 C1

Протектор эндотелия, содержащий биологически инертное водорастворимое высокомолекулярное соединение, низкомолекулярные солевые добавки, обеспечивающие изотонические и физиологические характеристики протектора, и воду, отличающийся тем, что в качестве биологически инертного водорастворимого соединения он содержит полиэтиленгликоль с мол.м. 4000000 - 6000000 Дальтон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полиэтиленгликоль - 0,7 - 2,0
Низкомолекулярные солевые добавки - 0,88 - 0,90
Вода - Остальноее

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2108093C1

US, 4141973 А (BIOTRICS INC.), 1979, A 61 K 31/70.

RU 2 108 093 C1

Даты

1998-04-10Публикация

1995-11-20Подача