СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГАММА-ПИРОНОВ Российский патент 1998 года по МПК C07D309/40 

Изобретение относится к способу получения некоторых гамма-пиронов, таких как малтол и этилмалтол, который характеризуется использованием сухого апротонного растворителя в качестве реакционной среды.

Малтол - встречающееся в природе вещество, найденное в коре молодых деревьев лиственницы, сосновых иголках и цикории. Малтол имеет структуру
.

Малтол является одним из представителей семейства соединений, называемых гамма-пиронами, которые усиливают вкус и аромат ряда продовольственных продуктов и которые обычно имеют формулу
,
где
R представляет водород, (C₁-C₆) алкил, (C₂-C₆) алкенил, фенил или бензил. Соединения, где R является метилом (малтол) или этилом (этилмалтол), используются как усилители вкуса пищевых продуктов. Кроме того, эти вещества используются в качестве компонентов духов и эссенций. Производные пиромеконовой кислоты (формула II, R=H), такие как 2-алкенилпироме- коновые кислоты патент США N 3365469), ингибируют рост бактерий и грибков и используются как усилители вкуса и аромата пищевых продуктов и напитков и как усилители аромата духов.

Описано много способов получения малтола. Ранее в промышленности его получали путем деструктивной перегонки древесины. Синтез малтола из 3-гидрокси-2-(1-пипиридилметил))- 1,4-пирона был описан Spielman and Freifeilder в J. Am. Chem. Soc., 69, 2908 (1947). Schenck и Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67, 2276 (1945), получали малтол щелочным гидролизом солей стрептомицина. Chawla и McGonigal, J. Org. Chem., 39, 3281 (1974) и Lichtenthaler and Heidel, Angew. Chem. , 81, 998 (1969), описали синтез малтола из защищенных производных углеводов. Shono и Matsumura, Tetrahedron Letters, No. 17, 1363 (1976), описали пяти-стадийный синтез малтола, исходя из метилфурфурилового спирта.

Синтезы гамма-пиронов, таких как пиромеконовая кислота, малтол, этилмалтол и другие 2-замещенные 3-гидрокси-гамма-пиронов, описаны в патентах США 3130204; 3133089; 3140239; 3159652; 3365469; 3376317; 3468915; 3440183; 3446629; 4082717; 4147705; 4323506; 4342697; 4387235; 4390709; 4435584; 4451661. Типичный способ получения гамма-пиронов показан в патенте США 4435584 Brennan и et al. В данном патенте описывается синтез, протекающий в одном реакторе, основанный на фурфуриловом спирте, где все взаимодействия проводятся в водно-протонной среде. Настоящее изобретение основано на химических процессах, которые могут использовать предшественники фурфурилового спирта, но которые, напротив, используют реакционную среду, содержащую апротонный растворитель, чтобы оказать влияние на превращение галоиденона в желаемый продукт гамма-пирон.

В патенте США N 4126624 описано получение гамма-пиронов из 3- замещенных фуранов, по которому можно применять выделение различных компонентов путем экстракции различными органическими растворителями.

Сущность изобретения.

Данное изобретение, с одной стороны, относится к способу синтеза соединений, имеющих формулу
,
где
R представляет (C₁-C₆) алкил, (C₂-C₆) алкенил, фенил или бензил, включающий обработку при температуре выше 40^oC, предпочтительно выше 60^oC, в реакционной среде, содержащей апротонный растворитель, соединения (галоиденона), имеющего формулу
,
где
R - указано выше R¹ представляет (C₁-C₆) алкил или гидрокси (C₂-C₄) алкил и X обозначает хлор или бром с каталитически эффективным количеством кислоты, осуществляя таким образом преобразование указанного соединения III в указанное соединение II. Хотя можно использовать такую температуру, как 200^oC или выше, наиболее предпочтительно проведение реакции при температуре в области от около 80^oC до около 120^oC.

Вышеприведенное обсуждение иллюстрирует реакцию, по которой галоиденон III преобразуется в гамма-пирон II. Акроним "H-T-GP" здесь использован как аббревиатура фразы "галоиденон в гамма-пирон" для удобства.

Галоиденон формулы III может быть получен взаимодействием соответствующего фурфурилового спирта формулы IV с галогенным окислителем в водном растворе спирта, R¹OH, как показано схемой I далее, которая также показывает предпоследнюю стадию преобразования H-T-GP, обсужденную выше, и таким образом иллюстрирует весь процесс получения соединений по данному изобретению.

.

Отмечается, что алкокси форма галоиденона III, как полагают, находится в равновесии, среди прочих, с гидрокси формой IIIа, причем это равновесие упоминается далее как "алкокси - гидрокси равновесие".

Предшествующие соединения, используемые в качестве исходных продуктов при получении фурфуриловых спиртов формулы IV, хорошо известны в данной области наряду со способами получения спиртов. Соединения формулы IV могут быть получены, например, путем взаимодействия фурфураля с подходящим соответствующим реактивом Гриньяра формулы RMgX, где R и X указаны выше. Ряд фурфуриловых спиртов, используемых по данному изобретению, также могут быть коммерческими.

Удобно проводить как первую стадию по схеме 1, по которой фурфуриловый спирт IV преобразуется в галоиденон III (эта первая стадия сокращенно обозначается здесь как "АТН преобразование", причем "АТН" является акронимом для "спирт - в галоиденон"), так и вторую стадию H-T-GP преобразования, по которой галоиденон III преобразуется в гамма-пирон II (эта вторая стадия сокращенно обозначается здесь как "Н-Т-GР преобразование"), в растворителе, который является смесью воды и (C₁-C₆) спирта, обычно метанола или этанола, или (C₁-C₆) диола, такого как этиленгликоль, пропиленгликоль или бутиленгликоль. На первой стадии АТН преобразования желательно использовать водно-спиртовой раствор, чтобы превращение протекало чисто и с хорошим выходом. Однако, когда не хотят быть связанным теорией, то полагают, что использование водно-спиртового раствора на второй стадии H-T-GP преобразования ведет к образованию трудно очищаемого смолообразного осадка, который вносит существенный вклад в общую стоимость процесса. Полагают, что смола может быть образована по крайней мере частично, в результате потребления ценного реагента галоиденона, главным образом в гидрокси-форме, таким образом понижая выход гамма-пирона относительно выхода, который мог бы быть получен, если бы образования смолы можно было бы избежать или по крайней мере уменьшить. Соответственно полагают, что проведением H-T-GP преобразования в сухом апротонном растворителе, указано ниже, алкокси-гидрокси равновесие, представленное на схеме 1, по существу смещается в пользу алкокси- формы III, которая относительно мало участвует или совсем не участвует в образовании смолы. Следовательно, образование смолы может быть уменьшено и выходы могут быть улучшены.

Следует отметить, что галоиденон III обычно получается в виде как цис, так и транс изомера, хотя существование изомерной смеси не влияет особенным образом на данное изобретение, поскольку оба изомера ведут к образованию гамма-пиронового продукта. Транс-изомер формулы III, где R и R¹ - метил, может самопроизвольно кристаллизоваться из раствора в зависимости от растворителя, как показано в примерах.

Реакционная среда апротонного растворителя для H-T-GP преобразования является "сухой", означая, что компоненты протонного растворителя, такие как вода и спирт(ы) (то есть, включая (C₁-C₆) спирты или (C₂-C₄)диолы, как обсуждается далее) должны составлять всего менее, чем около 1 эквивалента реакционной среды на эквивалент галоиденона. Таким образом, термин "сухой", как используется здесь, относится к относительно уменьшенному содержанию всех компонентов прогонного растворителя, а не только к уменьшенному содержанию воды. Предпочтительно, чтобы H-T-GP апротонная реакционная среда была по существу свободна от компонентов протонного растворителя, при этом выражение "по существу свободна" означает, что менее чем 0,1 эквивалента всех компонентов протонного растворителя (вода плюс спирты и/или диолы) представлены на эквивалент галоиденона.

Галоиденон III, применяемый по данному изобретению, не нужно экстрагировать непосредственно из реакционной среды вода/спирт при АТН-преобразовании. Скорее галоиденон III может сначала быть выделен из водно-спиртовой среды или извлечен любыми другими известными химическими средствами и затем использован для H-T-GP преобразования. Выделение галоиденона III можно осуществлять обычными способами, например, упариванием растворителя с последующей вакуумной перегонкой и получением по существу чистого галоиденона. Указывается, что определенный транс-изомер галоиденона, где R и R¹ являются метилом, самопроизвольно кристаллизуется из водно-спиртового раствора. Это конкретное соединение может быть собрано простой фильтрацией с получением кристаллов и необязательно затем перекристаллизовано из гексана для очистки.

Если используется прямая экстракция из водно-спиртовой АТН реакционной среды, предпочтительно проводить H-T-GP преобразование после по крайней мере частичного удаления воды и других протонных компонентов (таких как спирт), которые могут быть внесены из АТН водно-спиртовой реакционной среды в апротонный растворитель, используемый в качестве реакционной среды для H-T-GP преобразования. Наиболее предпочтительно проводить H- T-GP преобразование в апротонном растворителе, который по существу не содержит ни воду, ни спирт, как указано выше. Образование смолы может быть уменьшено и выход реакции может быть улучшен в зависимости от того, в какой степени вода и спирт, которые вносятся при АТН преобразовании, удалены из апротонного растворителя, который содержит H-T-GP реакционную среду. Таким образом, в тех случаях, когда галоиденон III получают путем процесса АТН преобразования, при котором используется смесь воды и (C₁-C₆) спирта и/или (C₂-C₄) диола в качестве реакционной среды, данное изобретение, кроме того, относится к способу синтеза соединения, имеющего формулу
,
где
R обозначает (C₁-C₆) алкил, (C₂-C₆) алкенил, фенил или бензил, включающему стадии: (A) обработки соединения имеющего формулу
,
где
R указан выше, в водном растворе, содержащем (C₁-C₆) спирт или (C₂-C₄) диол, с галогенным окислителем, содержащим реакционноактивный бром или хлор, с получением таким образом водного раствора соединения, имеющего формулу
где
R обозначает (C₁-C₆) алкил или гидрокси (C₂-C₄) алкил и Х обозначает хлор или бром;
(B) экстракции водного раствора, полученного на стадии (А), органическим растворителем (указываемым здесь как экстракционный растворитель), с получением таким образом раствора, содержащего указанное соединение III и указанный органический растворитель;
(C) обработки указанного соединения III, экстрагированного на стадии (B), при температуре выше около 40^oC в сухом апротонном растворителе, каталитически эффективным количеством кислоты, осуществляя таким образом преобразование указанного соединения III в указанное соединение II.

В предпочтительном осуществлении апротонная реакционная среда на стадии (C) по существу не содержит воду и спирт.

Изобретение обычно осуществляют путем первого проведения АТН преобразования, как известно, в данной области, см. например, любой из патентов США 4435584, 4323506, 4368331 и 4387235. Обычно, фурфуриловый спирт IV обрабатывают галогенным окислительным агентом в растворе низшего спирта или диола в воде, с получением галоиденон III. Отношение воды к спирту не является определяющим до тех пор, пока имеется достаточное количество спирта для соответствия стехиометрии реакции. Обычно соотношение вода/спирт находится в области от около 20:1 до около 1:20 (по объему), соотношение 1:1, является типичным.

В качестве спирта предпочтительным является метанол поскольку он легко доступен, имеет низкую стоимость и легко удаляется перед проведением H-T-GP преобразования, как объяснено дополнительно ниже. Этанол и изомеры пропилового спирта также предпочтительны, поскольку они смешиваются с водой во всех соотношениях. Если используется диол, то предпочтительно использовать гликоль, такой как этиленгликоль, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Спирты, которые образуют двухфазную систему с водой также возможны, ATH преобразование проводят в двухфазной системе. В этом случае при использовании двухфазной системы, однако, галоиденоновый продукт будет более растворим в спиртовом слое. Галоиденон может быть поэтому успешно собран для стадии H-T-GP в качестве остатка с последующим отделением спиртового слоя и выпариванием спирта, а остаток затем добавлен к апротонному растворителю, который должен работать как H-T-GP реакционная среда. H-T-GP преобразование затем осуществляют, как здесь описано. Никакой промежуточной экстракции ATH реакционной среды осуществлять не надо. Этот метод осуществления изобретения менее предпочтителен, чем когда спирт, используемый при ATH преобразовании, является водорастворимым.

Обычно по крайней мере два эквивалента галогенного окислительного агента используются в ATH преобразовании. Галогенным окислителем может быть хлор, бром, хлорид брома, хлорноватистая или бромноватистая кислота или их смеси. Хлорид брома является коммерчески доступным газом. Галогенный окислитель может быть добавлен простым вбрызгиванием его через водно-спиртовую реакционную среду. Он может также образовываться in situ путем добавления хлора к раствору бромида натрия или калия, или добавлением брома к раствору хлорида калия или натрия. Хлорноватистая и бромноватистая кислоты могут быть легко получены in situ путем добавления водной кислоты (HCl, H₂SO₄, HBr, и т. д. ) к раствору гипогалогенита щелочного или щелочноземельного металла, например, NaOCl, KOCl или Ca(OCl)₂. Предпочтительными галогенными окислителями, основываясь на их стоимости, являются хлор и хлорид брома, приготовленные in situ.

ATH преобразование может быть выполнено, как известно в данной области, при температуре обычно от около -50 до около 50^oC, предпочтительно от -10 до 10^oC, и при атмосферном давлении в реакционном сосуде, снабженном подходящим устройством для отведения газа, если в качестве галогенного окислителя используется газообразный галоген. Время реакции обычно составляет порядка получаса или менее, хотя реакция может протекать в течение от нескольких минут до нескольких часов или даже дольше, если желательно.

После проведения ATH преобразования в водно-спиртовой реакционной среде, реакционная среда может быть экстрагирована любым органическим растворителем, который образует двухфазную экстракционную систему жидкость - жидкость с реакционной средой, и который имеет заметную различную растворимость для галоиденона, относительно водно-спиртовой реакционной среды, таким образом галоиденон будет эффективно разделяться. Экстракция может проводиться любыми общепринятыми средствами, такими как делительная воронка. Удобными могут быть многократные экстракции свежим экстрагирующим растворителем. Хотя и не строго необходимо, экстрагирующий растворитель может успешно и удобно быть таким же, как апротонный растворитель, использованный для H-T-GP преобразования, при условии, что он образует двухфазную экстракционную систему с водой/спиртом. Подходящие экстракционные растворители включают любой из апротонных растворителей, указанных далее, которые образуют двухфазную систему с водой, например, толуол, бензол, любой из о-, м-, или п-ксилолов, любой из изомерных насыщенных (C₅-C₁₀)алканов, такие как алифатические)гексаны или гептаны, циклогексан, (C₂-C₄)алкилацетаты, пропионаты и бутираты, такие как этилацетат и бутилацетат, (C₃-C₁₀) кетоны, такие как метилизобутилкетон, и любой из ди(C₁-C₆) алкиловых эфиров, представители которых включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или диизобутиловый эфир. Апротонные растворители, которые не образуют двухфазную систему с водой (то есть, потому что они являются водорастворимыми), неприемлемы. Может оказаться успешным нагревание водно-спиртовой реакционной среды и экстрагирующий растворитель для облегчения установления равновесия распределения между фазами.

После завершения экстракции экстрагирующий растворитель (содержащий галоиденон) выпаривается или иным способом выделяется из ATH водно-спиртовой реакционной среды для проведения следующей стадии. Следующая стадия может изменяться в зависимости от конкретного апротонного растворителя, в котором желательно проводить H-T-GP преобразование. Первый случай может возникнуть, когда апротонный растворитель, желательный для Н-Т-GР преобразования, хорошо растворим в ATP водно-спиртовой реакционной среде, например, ТГФ, ДМCO или глим, означая, что этот растворитель не подходит для использования на стадии экстракции и что другой растворитель, подходящий для экстракции, должен будет использован. В этом случае экстрагирующий растворитель будет сначала удален, например простой перегонкой, перед тем как добавить желательный (водорастворимый) апротонный растворитель к остатку, содержащему галоиденон, и осуществить H-T-GP преобразование. Для этого первого случая указано, что экстрагирующие растворители, имеющие низкие температуры кипения (например, любой из изомерных алифатических гексанов), предпочтительны отчасти благодаря легкости, с которой они могут быть удалены перегонкой, например, простым роторным упариванием, используя вакуум.

Второй случай может возникнуть, когда апротонный растворитель, желаемый для использования в H-T-GP преобразовании, также образует двухфазную систему с водой/спиртом ATP реакционной среды и также используется в качестве экстрагирующего растворителя. Такие растворители отчасти предпочтительны по данному изобретению, поскольку не требуется никакой промежуточной стадии перегонки, таких как описаны выше. Предпочтительные растворители для этого случая будут, в идеальном случае, иметь низкую растворимость в воде и спирте (спиртах), используемых в ATH реакционной среде, и будут соответственно содержать небольшое количество примесей воды и спирта. Предпочтительным растворителем этого типа является толуол.

Третий случай имеет место, когда желательно использовать Н-Т-GР апротонный растворитель, отличный от экстрагирующего растворителя, даже если растворитель H-T-GP преобразования мог бы также работать, как экстрагирующий растворитель. Так, например, желательно может быть использование гексана в качестве экстрагирующего растворителя и толуола или алкилацетата в качестве H-T-GP растворителя. В этом случае экстрагирующий растворитель (например, гексан) будет сначала удален, например выпариванием, а апротонный растворитель (например, толуол) будет затем добавлен к остатку.

Как указывалось выше, дополнительный случай может возникнуть, если никакой стадии экстракции не используется. Скорее, галоиденон может быть выделен после ATH преобразования, например, выпариванием растворителя с последующей вакуумной перегонкой, давая таким образом остаток растворителя, содержащий галоиденон, или по существу чистый галоиденон, в зависимости от степени и/или упаривания. Этот остаток может быть добавлен непосредственно к апротонному растворителю и осуществлено H-T-GP преобразование. Этот случай менее предпочтителен, чем случай, когда проводится прямая экстракция ATH водно-спиртовой реакционной среды.

Подходящие апротонные растворители для использования в качестве реакционной среды, в которой проводят H-T-GP преобразование, включают любые из известных в данной области растворителей, которые являются жидкими, устойчивыми к нагреванию и инертными по отношению к реакции с участием кислоты, включая толуол, диоксан, бензол, галоидбензолы, такие как хлорбензол, любой из изомерных насыщенных алифатических (C₅-C₁₀)алканов, таких как гексаны и гептаны, любой из о-, м-, или п-ксилолов, циклогексан, диметилсульфоксид (ДМCO), нитрометан, тетрагидрофуран (ТГФ), любой из ди(C₁-C₆) алкиловых эфиров, представители которых включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или дибутиловый эфир, (C₂-C₄) алкилацетаты, пропионаты и бутираты, такие как этилацетат и бутилацетат, симметричные или несимметричные (C₃-C₁₀) кетоны, такие как метилизобутилкетон, и любой из эфиров этиленоксида с концевой метоксигруппой, имеющей формулу
R''O -(R'O)_n-R'', ,
где
R'' обозначает метил, R' обозначает этил, и n равно 1- 3, представители которых включают глим, диглим и триглим. Также могут использоваться смеси одного или нескольких апротонных растворителей, указанных выше.

Апротонный растворитель или смесь апротонных растворителей может быть предпочтительной для применения в H-T-GP реакционной среде по нескольким причинам. Одна группа предпочтительных растворителей включает растворители, которые имеют температуру кипения выше 100^oC или, если их температура кипения ниже, включает растворители, которые имеют температуру кипения выше температуры, используемой для H-T-GP преобразования. Особенно предпочтительным растворителем этого типа является толуол. Вторая группа предпочтительных растворителей включает такие апротонные растворители, которые могут использоваться для экстракций галоиденона и которые имеют относительно низкую растворимость в водном и/или спиртовом компонентах ATH реакционной среды. Эти растворители могут быть использованы как для экстракции галоиденона, так и для H-T-GP преобразования, и дают в результате лишь небольшое количество примесей воды и/или спирта ATH преобразования. Третья группа апротонных растворителей предпочтительна благодаря их способности образовывать азеотропы с водой, примеры которых включают толуол и бензол. Толуол и смеси толуол/апротонный сорастворитель, например, растворы толуол/тетрагидрофуран, толуол/диизопропиловый эфир, толуол/этилацетат и толуол/бутилацетат, особенно предпочтительны в качестве апротонных растворителей, (C₂-C₄) алкилацетаты также особенно предпочтительны.

Кислоты, используемые в качестве катализаторов для проведения H-T-GP преобразования, включают неокисляющиеся сильные кислоты, которые являются каталитически эффективными для проведения или осуществления H-T-GP преобразования. Обычно может использоваться любая кислота, которая является нереакционноспособной в условиях, применяемых для H-T-GP преобразования, и которая имеет pKa в воде менее чем около 3. Подходящие кислоты включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, фтористый водород, хлористый водород, бромистый водород, трифторуксусную кислоту, пентафторпропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, фосфорную кислоту, щавелевую кислоту и серную кислоту. Согласно изобретению также используются кислоты Льюиса, такие как SnCl₄, ZnCl₂ и TiCl₄. Кислоты используют неразбавленными, где возможно. Те кислоты, которые обычно требуют воды в качестве растворителя, такие как серная кислота, используются в концентрированном виде.

Необходимо, чтобы апротонный растворитель обладал заметной растворимостью в отношении конкретной используемой кислоты. В случае, когда желательно использовать HCl или HBr в качестве кислоты в сочетании с конкретным растворителем, который не растворяет кислоту в достаточной степени, чтобы вызвать H-T-GP преобразование, протекаемое с желательной скоростью, может быть необходимым проведение реакции при повышенном давлении газообразных HCl или HBr, как показано в примерах далее.

Как указано выше, H-T-GP преобразование следует проводить в апротонном растворителе, который является сухим, как указано выше. Сухой апротонный растворитель содержит пониженное количество протонных компонентов растворителей, таких как другие (протонные) компоненты, обычно содержащие воду и спирт (и/или диол), которые могли быть внесены в экстрагирующий растворитель со стадии ATH преобразования. Если желательно, остаточные (или внесенные) вода и спирты могут быть определены и/или зарегистрированы любым из множества обычных методов, хорошо известных в данной области. Вода может быть определена хорошо известным титриметрическим методом Карла Фишера. Вода и индивидуальные спирты или диолы могут быть определены также методом газовой хроматографии.

Если необходимо, есть множество путей, которыми, перед проведением H-T-GP преобразования, можно удалить избыточные остаточные спирт(ы) и воду или по крайней мере уменьшить до величины, в соответствии с которой они составляют меньше 1 эквивалента на эквивалент галоиденона, от всех компонентов растворителя, входящих в состав H-T-GP реакционной среды. Следует учесть, что ссылка на удаление "спирта" относится к удалению любого из одного или нескольких (C₁-C₆) спиртов или (C₂-C₄) диолов, которые могут использоваться в качестве реагент/сорастворитель в реакционной среде для ATH преобразования. Указывается, что на процесс удаления воды и/или спирта перед проведением H-T-GP преобразования иногда ссылаются здесь как на процедуру "удаления".

Протонные компоненты растворителя, такие как вода и спирт, могут быть удалены перед добавлением кислоты в реакционную среду апротонного растворителя и проведения H-T-GP преобразования путем нагревания апротонного растворителя до температуры кипения апротонного растворителя или до температуры ниже температуры кипения апротонного растворителя, но выше температуры, при которой вода и/или спирт перегоняются. Чтобы эффективно удалить воду и спирт путем нагревания при атмосферном давлении, удобно, чтобы температура кипения апротонного растворителя превышала 100^oC. Температуры ниже чем 100^oC также возможны, в частности, когда процедура удаления проводится в вакууме. Температуры меньше чем 100^oC при атмосферном давлении также могут быть использованы, но удаление воды и спирта может не быть полным.

Вода и спирт могут также быть удалены сначала обработкой апротонного растворителя осушающим агентом, например, каким-либо молекулярным ситом, широко известным и коммерчески доступным для этой цели, или каким-либо из широко известных безводных солей, например, безводным сульфатом натрия, который высушивает жидкости путем перехода в свою гидратную форму. Вслед за удалением воды с помощью осушающего агента апротонный растворитель может быть затем нагрет до температуры, при которой остаточный спирт отгоняется и которая может быть ниже 100^oC в случае, если используется метанол и/или этанол.

В случае некоторых апротонных растворителей, таких как толуол и бензол, с которыми вода образует азеотроп, растворитель может быть нагрет при атмосферном давлении до температуры (ниже 100^oC), при которой удаляется вода в виде азеотропа вода/растворитель, с последующим, если необходимо, нагреванием, для отгонки остаточного спирта.

Вышеприведенное обсуждение относительно процедур удаления воды/спирта предполагает, что апротонный растворитель, используемый для H-T-GP преобразования, также используется в качестве экстрагирующего растворителя для ATH реакционной среды после ATH преобразования. Специалисту в данной области ясно, что когда экстрагирующий растворитель и H-T-GP апротонный растворитель являются различными, возможно проведение любой из обсужденных выше процедур удаления либо на ATH экстрагирующем растворителе, на H-T-GP растворителе, либо на обоих, как подходит.

Как указано выше, для ATH преобразования метанол предпочтителен в качестве спиртового сорастворителя отчасти благодаря его легкой доступности и дешевой цене. Он также предпочтителен благодаря легкости, с которой он может быть впоследствии удален из экстрагирующего растворителя. Этанол также легко удаляется и соответственно также предпочтителен.

Апротонная реакционная среда, которая является теперь сухой, и предпочтительно по существу не содержит воду и спирт, может быть обработана количеством кислоты, достаточным, чтобы каталитически повлиять на H-T-GP преобразование. Кислоту удобно использовать в избытке, например, в количестве 2-5 эквивалентов кислоты на эквивалент галоиденона. В то время как более высокие отношения кислоты к галоиденону также возможны, но они не являются предпочтительными. Желательными являются кислоты, такие как трифторуксусная кислота и трихлоруксусная кислота ввиду их хорошей растворимости в органических апротонных растворителях, используемых в этом изобретении. Если используется газообразная минеральная кислота типа HBr или HCl, H-T-GP преобразование не требуется проводить под давлением, поскольку используемый апротонный растворитель имеет достаточную растворимость по отношению к этой кислоте, например, апротонный растворитель, такой как какой-нибудь из глимов (глим, диглим, или триглим). В случае, когда желательно, использовать в качестве кислоты HCl или HBr, а также использовать апротонный растворитель, который имеет низкую растворимость для этих конкретных кислот, можно осуществлять H-T-GP преобразование при повышенной температуре, например 80-120^oС, при барботировании HCl или HBr через апротонную реакционную среду. Может также проводить H-T-GP преобразование под давлением HCl и/или HBr. Использование давления в этой ситуации обычно приводит к увеличению выхода желаемого гамма-пирона относительно выхода, достигаемого без использования давления, и представляет предпочтительное осуществление. Начальное давление может быть установлено на 10-15 фунтов на квадратный дюйм (ф/д²) [69 к 103,5 миллипаскаль, мПа] выше окружающего простым впуском газообразного HBr или HCl в закрытый или запечатанный реакционный сосуд. Давление может затем быть повышено закрытием входного отверстия газа и нагреванием. Это представляет предпочтительный режим генерации давления - установление желательного порогового давления с газообразной HCl или HBr и затем закрытие системы и нагревание до достижения желательного давления. Обычно, чем выше используемое давление, тем лучше выход гамма-пирона.

Таким образом, давление может быть, если желательно, повышено до любого желаемого уровня при соблюдении требований безопасности для конкретного реакционного сосуда и при использовании соответствующих приспособлений. Обычно, чтобы избежать использования оборудования с ограниченной безопасностью при работе при высоком давлении, предпочтительно использовать давление внутри диапазона около от 50 до около 500 ф/д² [от 345 до 3450 мПа], предпочтительно от 50 до 150 ф/д² [от 345 до 1035 мПа].

Обычно H-T-GP преобразованию дают проходить по существу до завершения, при этом типичное время реакции составляет от 0,5 до 6 ч и внутренняя предпочтительная температура в области 80-120^oC. Конечный гамма-пирон может быть выделен обычным способом выпаривания растворителя с последующей, если желательно, перекристаллизацией из воды, метанола или их сочетания. Протекание реакции может контролироваться обычным методом, например, жидкостной хроматографией высокого разрешения, например, используя колонку C-18 в режиме обращенной фазы с ацетонитрилом, содержащим фосфатный буфер в качестве изократического элюэнта, причем соотношения устанавливаются таким образом, чтобы получить оптимальное разрешение. Обычно, pH элюэнта будет колебаться в области около 2,2 и 7,4. Если желательно остановить реакцию до ее завершения, конечный гамма-пирон может быть отделен от остаточного галоиденона традиционным методом, например, колоночной хроматографией на силикагеле.

Изобретение будет теперь объяснено и проиллюстрировано далее следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

Пример 1. Этот пример иллюстрирует способ (согласно изобретению), использующий коммерчески доступный фурфуриловый спирт в качестве исходного продукта.

Пример 1a - Образование Галоиденона III (ATH преобразование). В стеклянный линейный реактор загружают 32,7 кг воды и 49,4 кг метанола, охлаждают до -5^oC при перемешивании. Этилфурфуриловый спирт (IV, R= этил, 17,8 кг, 97,2% чистоты, полученный от Quaker Oats) и хлор (19,9 кг) добавлялись в процессе реакции в реактор с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась от -5 до 0^oC. Это привело к тому, что исходный продукт, этилфурфуриловый спирт, был по существу полностью использован, как показано жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР), используя колонку С-18 (Waters, Division of Millipore) с обращенной фазой, с 400 мл метанола, 600 мл перегнанной воды и 20 мл ацетонитрила, в качестве изократической подвижной фазы, конечный pH устанавливают 2,2 с 85 фосфорной кислотой (J.T.Baker). Водно-спиртовый раствор продукта (III, R¹= метил, R= этил) был использован в качестве исходного продукта/реакционной смеси для примера 1b.

Пример 1b - Экстракция Галоиденона III апротонным растворителем. Реакционная смесь из примера 1a в количестве 1199 г была загружена в 2-литровую 3-горлую колбу с последующей загрузкой 400 г толуола, получая таким образом двухфазную экстракционную смесь. Смесь нагревали при 6О-65^oC в течении 4 ч при перемешивании для экстракции галоиденон III (R¹= метил, R = Этил). Слой толуола отделяли и водный слой нагревали с 200 г свежего толуола в течение еще одного часа, чтобы завершить экстракцию. Слои толуола объединяли и промывали 500 мл 5%-ного раствора NaHCO₃, и затем сушили над MgSO₄. Толуольный экстракт содержал галоиденон III в виде смеси цис- и транс изомеров.

Пример 1c - Образование гамма-пирона (H-T-GP преобразование). В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 34,8 г толуольного экстракта из примера 1b. Метанол и толуол отгоняли в вакууме (≈100 мм ртутного столба) из экстракта при температуре бани <40^oC до тех пор, пока не осталось приблизительно 15 г материала. Оставшийся концентрированный толуольный раствор затем перемешали в реакторе для реакции под давлением. Свежий сухой толуол добавляли в реактор до общего веса 55 г. Безводный газообразный хлористый водород (5,0 г) был затем отмерен и помещен в реактор под давлением. Реакционную смесь нагревали при температуре ≈100^oC при перемешивании 2 ч., в течение которых давление увеличивали до ≈110 ф/д² После окончания реакции реактор охлаждали, излишек HCl отводили и реакционную смесь анализировали ЖХВР на количество этилмалтола (II, R= этил) (по сравнению со стандартным раствором этилмалтола известной концентрации). Выход II (R= этил), как было найдено, составил 72% в расчете на этилфурфуриловый спирт (IV, R= этил), как установлено в примере 1a. Конечный раствор этилмалтола был темным; однако смола в количестве, достаточном, чтобы окклюдировать из раствора, не образовалась.

Пример 2 (Обычный способ). Этот пример иллюстрирует получение гамма-пирона, используя обычный способ, по которому применяется водно-спиртовая реакционная среда, а не экстракция промежуточного галоиденона средой, включающей апротонный растворитель, согласно изобретению.

Часть водно-спиртовой смеси, содержащая галоиденон, полученный как в примере 1a, была преобразована в этилмалтол (II, R= этил) нагреванием водной смеси при 85-100^oC в течение 3 ч. Кислота, используемая для преобразования галоиденона в этилмалтол, была HCl, полученной in situ в качестве побочного продукта хлорирования фурфурилового спирта. Никакой дополнительной соляной или другой кислоты не добавлялось. Образовались существенные количества смолы, особенно в сравнении с примером 1, и они явно присутствовали в реакционном сосуде. Выход этилмалтола (II, R= этил), оцененный методом ЖХВР, составлял 69% в расчете на этилфурфуриловый спирт (IV, R = этил).

Пример 3. Пример 3a - Образование Галоиденона (ATH преобразование). Та же самая процедура, что и в примере 1a, была использована для взаимодействия метилфурфурилового спирта (IV, R= метил, полученный от Quaker Oats) с хлором в водно-метанольном растворе. Эта смесь упоминается ниже как "хлорирующая смесь".

Пример 3b - Экстракция транс-изомера средой, включающей апротонный растворитель. Та же самая процедура, как в примере 1b, была использована для получения толуольного экстракта галоиденона III (R¹ = R = метил) из водной смеси, содержащей галоиденон и полученной по примеру 3a. Если желательно, транс-изомер III (R¹=R= метил) мог бы быть выделен в виде белых кристаллических игл из хлорирующей смеси, оставляя раствор стоять при 0-10^oC в течение нескольких часов и, для удобства, в этом случае был выделен транс-изомер.

Пример 3c. Безводный газообразный HCl (4,0 г, 109,5 ммоль) был отмерен в раствор чистого транс-метилметоксихлоренона (III, R¹=R= метил, 5,0 г, 28,5 ммоль) (транс-ММХЕ) в 50 г сухого толуола в реакторе. Смесь нагревали в течение 2 ч, при 100^oC при перемешивании. Выход малтола (I), в расчете на транс-изомер, определенный методом ЖХВР, составлял 83%.

Пример 4 (Сравнительный пример). В качестве сравнения относительно примера 3, показывающим удобство использования безводного, апротонного растворителя в качестве H-T-GP реакционной среды, чистый транс-метилметоксихлоренон, полученный как в примере 3b, подвергают взаимодействию в смеси, содержащей 50% метанола и 50% концентрированной соляной кислоты, при 100^oC в течение 2 ч. Выход малтола (III) был 73% по данным ЖХВР.

Пример 5. Был использован тот же способ, что и в примере 3c, использующий транс-ММХЕ, за исключением того, что использовалась смесь растворителей, содержащая 80% толуола и 20% тетрагидрофурана. Выход малтола (I) был 88% в расчете на транс- ММХЕ исходный продукт.

Пример 6. Был использован тот же способ, что и в примере 3c, использующий транс-ММХЕ, но в качестве растворителя использовали диглим. Выход малтола (I) был 89,3%.

Примеры 7-25. Был проведен ряд H-T-GP преобразований, используя трансизомер ММХЕ, выделенный как в примере 3c, в качестве исходного продукта, и результаты показаны в таблице. Заголовок столбца "Давление" указывает давление кислоты, использованной при указанной температуре, при этом давление является атмосферным, когда кислота либо с самого начала является жидкой (TiCl₄, трихлоруксусная или концентрированная серная) либо свободно растворяется в растворителе, указанном в качестве реакционной среды.

Когда указана смесь растворителей, соотношение растворителей было 4/1 по весу соответственно. Реакция контролировалась методом ЖХВР и считалась завершенной, когда пик транс-изомера - ММХЕ по существу падал до базовой линии и соответственно - когда пик гамма-пирона делался ровным. Обычно, время реакции изменяется от около двух до около пяти часов.

Пример 26. Пример 26a - Образование Галоиденона III (ATH преобразование). Следовали примеру 1a, заменяя на 12,54 кг чистого метилфурфурилового спирта (IV, R = метил) этилфурфуриловый спирт, с общим количеством 15,90 кг добавленного хлора.

Пример 26b - Экстракция Галоиденона III апротонным растворителем. Свежая порция хлорирующей смеси (400,0 г) по примеру 26a, поддерживая температуру от -20 до -10^oC, была добавлена к хорошо перемешиваемой 60^oC двухфазной смеси 400,0 г толуола, 58,0 г концентрированной HCl, 22,0 г воды и 60,0 г метанола в течение более двух часов. Смесь оставляли перемешиваться при 60^oC в течение 1 ч. Слои разделяли и нижний водный слой дважды экстрагировали порциями метиленхлорида по 100 мл. Органические слои объединяли и концентрировали до около 50 мл на роторном испарителе. Добавляли сухой толуол (250 мл) и продукт повторно концентрировали до около 50 мл. Эту процедуру повторяли три раза для удаления остаточной воды. Полученный в результате сухой экстракт разбавляли до 200,0 г сухим толуолом. Анализ ЖХВР показал 86,9%-ный выход метилметоксихлоренона (III, R, R¹, = метил, X = Cl) из метилфурфурилового спирта IV.

Пример 26c - Образование гамма-пирона (Н-Т-GР преобразование). В 100 мл тефлоновую реакционную бомбу загружали 50,0 г экстракта толуола из примера 26b, 12,5 г сухого этилацетата, 5 г безводного газообразного HCl. Бомбу запечатывали и реакционную смесь нагревали при 100^oC в течение 2 ч. Реактор охлаждали, а содержимое растворяли в метаноле. Анализ ЖХВР показал 92,8%-ный выход малтола (I) из метилметоксихлоренона III и общий выход 80,7% из метилфурфурилового спирта IV.

Пример 27 - Гидролиз продукта по примеру 26a в соответствии с известным уровнем техники.

Этот пример иллюстрирует образование гамма-пирона путем применения обычного способа, используя тот же самый исходный продукт, который использовался в примере 26. В 3-горлую круглодонную колбу, снабженную короткой насадкой для перегонки и приемником, было загружено в 20,0 г хлорирующей смеси по примеру 26a. Колбу нагревали в течение 2 ч при 85^oC, 10 мин при 95^oC, и 10 мин при 100^oC. Полученную взвесь растворяли в метаноле. Анализ методом ЖХВР показал 55,7%-ный выход малтола из метилфурфурилового спирта IV.

Пример 28. С Однолитровую порцию реакционной смеси из примера 1a добавляли к раствору 1 л гексана, 50 мл концентрированной HCl и 50 мл метанола при температуре 55^oC в течение 4 ч. Слои разделяли и водную фазу затем непрерывно экстрагировали гексаном в течение более 2 ч. Объединенные слои гексана упаривали до желтого масла при пониженном давлении. Добавляли безводного газообразного бутилацетат (1 литр), затем 127 г безводного HCl. Реакционную смесь нагревали до 80^oC при перемешивании в течение 2 ч., в течение которых давление увеличивалось до около 40 ф/д² После завершения реакции реактор охлаждали, излишек HCl отводили и реакционную смесь гасили около 350 г 50%-ной водной гидроокисью калия, достигая pH около 10. Слои разделяли и органический слой упаривали при пониженном давлении с получением сырого этилмалтола (II).

Пример 29.

Реакцию проводят как описано в примере 28, за исключением того, что используют изопропанол вместо метанола при получении галоиденона (ATH преобразование), и изопропилацетат используют вместо бутилацетата при получении гамма-пирона (H-T-GP преобразование).

Малтол и этилмалтол могут быть получены из промежуточного галоиденона путем взаимодействия промежуточного соединения с кислотой в сухом апротонном растворителе - как реакционной среде. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения гамма-пиронов формулы II

где R - С₁ - С₆-алкил, С₂ - С₆-алкенил, фенил или бензил,
отличающийся тем, что галоиденон формулы III

где R имеет указанные значения;
R¹ - С₁ - С₆-алкил или гидрокси - С₂ - С₄-алкил;
Х - атом хлора или брома,
подвергают взаимодействию с каталитически эффективным количеством кислоты при температуре выше около 40^oС в среде сухого апротонного растворителя, в котором компоненты протонного растворителя, такие как вода и спирты (включая С₁ - С₆ спирты и/или С₂ - С₄ диолы) составляют менее 1 эквивалента на 1 эквивалент галоиденона. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре по крайней мере 60^oС. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре около 80 - 120^oС. 4. Способ по п.1, где отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель содержит менее 0,1 эквивалента компонентов протонных растворителей (вода, спирты и/или диолы) на 1 эквивалент галоиденона формулы III. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель выбирают из толуола, диоксана, бензола, галоидбензола, любого из о-, м- или п-ксилолов, любого из изомерных алифатических С₅ - С_1 0-алканов, циклогексана, диметилсульфоксида, нитрометана, тетрагидрофурана, любого из ди-С₁ - С₆-алкиловых эфиров, С₂ - С₄-алкилацетатов, пропионатов и бутиратов, С₃ - С_1 0-кетонов и любого из эфиров окиси этиленоксида с концевыми метоксигруппами, имеющих формулу
R''O - (R'O)_n - R'',
где R''-метил;
R'-этил;
n = 1 - 3. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве указанного апротонного растворителя используют толуол или раствор толуола и апротонного сорастворителя. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве указанного апротонного растворителя используют С₂ - С₄-алкилацетат. 8. Способ получения гамма -пирона формулы II

где R - C₁ - C₆-алкил, С₂ - С₆-алкенил, фенил или бензил,
отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
(А) обработку соединения формулы IV

где R имеет указанные значения,
в водном растворе, содержащем С₁ - С₆ спирт или С₂ - С₄ диол, галогенным окислителем, содержащим реакционноспособный бром или хлор, с получением водного раствора галоиденона формулы III

где R¹ - С₁ - С₆-алкил или гидрокси-С₂ - С₄-алкил;
Х - атом хлора или брома;
R имеет указанные значения,
(В) экстракцию водного раствора, полученного на стадии (А), получая таким образом раствор, содержащий галоиденон формулы III в экстрагирующем растворителе;
(С) взаимодействие указанного галоиденона формулы III, экстрагированного на стадии (В), при температуре выше около 40^oС с каталитически эффективным количеством кислоты, в среде сухого апротонного растворителя, в котором компоненты протонного растворителя, такие как вода и спирты (включая С₁ - С₆ спирты и/или С₂ - С₄ диолы) составляет менее 1 эквивалента на 1 эквивалент галоиденона. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре по крайней мере 60^oС. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре около 80 - 120^oС. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель содержит менее 0,1 эквивалента компонентов протонных растворителей (вода, спирты и/или диолы) на 1 эквивалент галоиденона формулы III. 12. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный апротонный растворитель выбирают из толуола, диоксана, бензола, любого из о-, м- или п-ксилолов, любого из изомерных алифатических С₅ - С_1 0-алканов, циклогексана, диметилсульфоксида, нитрометана, тетрагидрофурана, любого из ди-С₁ - С₆-алкиловых эфиров, С₂ - С₄-алкилацетатов, пропионатов и бутиратов, С₃ - С_1 0-кетонов и любого из эфиров этиленоксида с концевыми метоксигруппами, имеющих формулу
R''O - (R'O)_n - R'',
где R'' - метил;
R' - этил;
n = 1 - 3. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве указанного апротонного растворителя используют толуол или раствор толуола и апротонного сорастворителя. 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве указанного апротонного растворителя используют С₂ - С₄-алкилацетат. 15. Способ по п.8, отличающийся тем, что экстрагирующий растворитель, используемый на указанной стадии В, является таким же, что и апротонный растворитель, используемый на указанной стадии С. 16. Способ по п.8, отличающийся тем, что экстрагирующий растворитель, используемый на указанной стадии В, отличается от апротонного растворителя, используемого на указанной стадии С. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве экстрагирующего растворителя используют гексан, а в качестве апротонного растворителя используют С₂ - С₄-алкилацетат. 18. Способ по п.15, отличающийся тем, что каждый из указанных экстрагирующего и апротонного растворителей является толуолом.