СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАПИЛЛОМАТОЗА ГОРТАНИ У ДЕТЕЙ Российский патент 1998 года по МПК A61K35/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения ювенильного папилломатоза гортани.

Известен способ лечения папилломатоза гортани, в том числе у детей, с использованием левамизола. При этом после эндоларингеального поднаркозного удаления папиллом применяли левамизол перорально из расчета 2,5 мг на 1 кг массы тела пациента либо 1 раз в неделю в течение 4 недель (после месячного перерыва курс приема левамизола повторяли), либо в течение 2 месяцев два раза в неделю. Одновременно эндоларингеально вводили 0,01%-ный линимент левамизола (0,3 мл на процедуру), всего на курс 3-5 раз, начиная со второго дня после операции. При использовании указанного способа-аналога при сроках наблюдения 1-2 г. рецидив заболевания отмечен у 17 больных из 31 (54,8%). У 3 детей рецидива не было в течение 2 лет, причем у 2 из них до лечения наблюдались частые рецидивы. У 2 пациентов сроки ремиссии увеличились.

Положительный эффект лечения обусловлен способностью левамизола активировать процессы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов, оказывать стимулирующее влияние на фагоцитарную функцию и обеспечивать активацию естественных киллеров в отношении клеток-мишений папилломы через индукцию интерферона. Кроме того, индуцированный интерферон обладает противовирусной активностью. Однако, активируя Т-клеточное звено иммунной системы, препарат в большей степени воздействует на дифференцировку и функциональную активность CD 8 субпопуляции лимфоцитов (Т-супрессоров). Преимущественная активация CD 8 субпопуляции приводит к супрессии иммунного ответа, проявляющейся снижением активности CD 4 субпопуляции лимфоцитов, в результате чего может возрастать частота рецидивов заболевания и распространенность процесса. Кроме того, известный способ-аналог не позволяет обеспечить возможность одновременного локального пролонгированного антимитотического действия на клетки-мишени папилломы и ингибирующего действия на активность низкоаффинных рецепторов их плазматических мембран. Это обусловливает относительно низкую эффективность лечения. Способ-аналог характеризуется также техническими сложностями при эндоскопическом введении линимента левамизола.

Известны способы лечения папилломатоза гортани, в том числе у детей, путем введения проспидина. Так, в известном способе препарат вводят либо внутривенно (внутримышечно), либо сочетают внутривенное (внутримышечное) введение с аэрозолями и смазыванием папиллом (или раневой поверхности после их удаления) 30%-ной или 50%-ной проспидиновой мазью. Положительный результат лечения проявлялся в клиническом выздоровлении (34% пролеченных больных), значительном улучшении (41%) и улучшении (23%), выражавшихся в удлинении ремиссий; у 2-х больных эффекта отмечено не было. Гистологически в папилломах отмечались значительные дистрофические изменения, замедлялся их рост.

Однако известный способ-аналог позволяет воздействовать только на одно звено патогенеза заболевания за счет антимитотического (цитостатического) действия проспидина. При использовании указанного способа отсутствует возможность пролонгирования ингибирующего действия на митотическую активность клеток-мишеней и локализации его в области очага поражения, а также возможность сочетать антимитотическое воздействие со стимулирующим действием на CD 3, преимущественно на CD 4, субпопуляции лимфоцитов, стимулирующим действием на активность натуральных киллеров в отношении клеток-мишеней папилломы, а также с ингибирующим действием на активность низкоаффинных рецепторов плазматических мембран клеток-мишеней. Это обусловливает относительно низкую эффективность лечения, а также приводит к невозможности нейтрализовать иммуносупрессивное действие проспидина, в том числе ингибирующее действие на CD 3, CD 4 субпопуляций лимфоцитов, снижению выработки интерферона и к отсутствию возможности устранения других нежелательных побочных эффектов, которые наблюдаются при парентеральном применении препарата: токсическое действие на эритропоэз, снижение количества тромбоцитов, поражение периферической нервной системы, проявляющееся парестезиями и др.

Наиболее близким к заявленному решению по совокупности существенных признаков является способ лечения папилломатоза гортани у детей путем эндоларингеального фонофореза 30%-ной проспидиновой мази (официальный состав) с добавлением 1%-ного этилцеллюзоля (для улучшения поступления мази в ткани) и 0,9%-ного бензилового спирта для придания бактериостатических свойств. Лечение способом-прототипом начинали через 3-4 дн после удаления папиллом и проводили с интервалом в 3-4 дн общим курсом 6-8 процедур. Использовали излучатель УЗТ-3.03Л со специальными насадками. Мощность излучения во время процедуры 0,7 Вт/см², длительность процедур 6 мин. Лечение осуществляли под наркозом.

Достижение положительного результата лечения в способе-прототипе основано на сочетании локального цитостатического действия проспидина с повреждающим действием ультразвука на ткани папилломы (необратимое повреждение ядра и цитоплазмы вирусинфицированной клетки). Однако при использовании способа-прототипа отсутствует возможность пролонгирования ингибирующего антимитотического действия, а также возможность его сочетания со стимулирующим действием на CD 3, преимущественно на CD 4, субпопуляций лимфоцитов, стимулирующим действием на активность натуральных киллеров в отношении клеток-мишеней папилломы, а также с ингибирующим действием на активность низкоаффинных рецепторов плазматических мембран клеток-мишеней. Это обусловливает относительно низкую эффективность лечения, а также не позволяет нейтрализовать иммуносупрессоры, возникающие при действии проспидина, в том числе ингибирующее действие на CD 3, CD 4 субпопуляции лимфоцитов, снижение продукции интерферона. Кроме того, способ-прототип технически сложен в исполнении, что не позволяет проводить процедуры без использования общего обезболивания, что, в свою очередь, существенно ограничивает его применение у детей.

Задачей изобретения является создание способа лечения папилломатоза гортани у детей, обеспечивающего возможность сочетанного стимулирующего действия на CD 3, преимущественно на CD 4 субпопуляции лимфоцитов, стимулирующего действия на активность натуральных киллеров в отношении клеток-мишений папилломы, а также локального пролонгированного ингибирующего действия на митотическую активность клеток-мишеней и активность низкоаффинных рецепторов их плазматических мембран.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения папилломатоза гортани у детей путем удаления папиллом и последующего введения проспидина согласно изобретению дополнительно вводят тималин и дибазол. При этом тималин вводят парентерально 1 раз в день в фармакопейно принятой возрастной дозе 1-5 мг в течение 10 дн. Дибазол вводят в фармакопейно допустимых дозировках и режиме, например, перорально 1 раз в день в течение 13 дн в следующих дозах: 1-й - 3-й день лечения 0,004 г; 4-й - 13-й день лечения 0,002 г. Проспидин вводят регионарно лимфотропно в области грудино-ключично-сосцевидной мышцы 1 раз в день в дозе 0,1 - 0,2 г в течение 10 дн.

Достижение обеспечиваемого изобретением технического результата обусловлено следующим. Как известно, одно из основных звеньев системы иммунологического надзора в отношении опухолевых и вирусинфицированных клеток - это цитотоксичность, которая включает несколько типов: индуцированную, спонтанную и антителозависимую. Известно также, что индуцированная и антителозависимая цитотоксичность зависят от состояния Т-клеточного звена иммунной системы. Однако в доступной литературе не обнаружено сведений о том, какое именно звено Т-системы претерпевает изменение при папилломатозе гортани, а также сведений о возможности использования иммуномодуляторов, направленно действующих именно на пораженное звено. Авторами заявленного решения впервые установлено, что при папилломатозе гортани существенно страдает в морфологическом и функциональном отношении в основном хелперное звено Т-системы иммунитета снижается объем популяции CD 3, преимущественно за счет субпопуляции CD 4, и функциональная активность лимфоцитов. Результаты исследований авторов предложенного способа позволяет сделать вывод, что при папилломатозе гортани у детей имеются признаки иммунодефицита, по всей видимости, имеющего вторичный характер, который обусловливается вирусной инфекцией. Таким образом, использование иммуномодулятора тималина, влияющего преимущественно на хелперное звено Т-системы иммунитета, позволяет устранить ингибирующее действие на CD 3, преимущественно CD 4, субпопуляции лимфоцитов, обусловленное воздействием вируса и введением в ходе лечения цитостатика. Известно также, что тималин (через лимфоциты) обладает интерфероностимулирующим эффектом, что позволяет частично нейтрализовать эффект подавления интерфероногенеза, возникновение которого (по мнению авторов предложенного решения) обусловлено вирусной природой заболевания. Учитывая наличие в заявленной схеме лечения цитостатика, оказывающего воздействие не только на вирусинфицированные (опухолевые) клетки, но и на лимфоидную систему, важную роль играет также возможность выполнения тималином протективной функции.

Спонтанная (естественная) цитотоксичность связана с функционированием N-подобных (объединяющихся под общим названием естественных киллеров) клеток (NK), лизирующих клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. В покоящемся состоянии NK малоактивны. Активность естественных киллеров по отношению к чувствительным к ним клеткам, в частности, обусловливается стимулирующим влиянием интерферона. Вирусифицированные и опухолевые клетки относятся к разряду NK-чувствительных клеток. Известно также, что интерферон непосредственно оказывает противовирусное действие, определенным образом фиксируясь на мембранных рецепторах клеток-мишений. Таким образом, использование интерфероногенов или экзогенного интерферона при лечении папилломатоза гортани позволяет стимулировать активность натуральных киллеров в отношении клеток-мишеней папилломы. При этом использование интерфероногенов является, по мнению авторов заявленного способа, предпочтительным, т.к. имеются сведения, указывающие на еще большее подавление собственного интерфероногенеза при папилломатозе гортани при введении экзогенного интерферона. Выбор дибазола в качестве интерфероногена обусловлен отсутствием побочных эффектов при его применении.

Однако сведения об эффективности изолированного применения экзогенного интерферона или интерфероногенов (BCG-вакцины, левамизола и др.) в лечении папилломатоза гортани носят противоречивый характер. Лечение проходило с вариабельным успехом, который во многом зависел от дозы препаратов, частоты их введения, индивидуальных особенностей течения заболевания. В ряде случаев лечение оказывалось безуспешным, отсутствовала корреляция между тяжестью заболевания и реакцией на введение препарата. Это может быть обусловлено следующим. В настоящее время механизма киллинга естественным киллером клетки-мишени в общем виде может быть представлен процессами распознавания клетки-мишени, конъюгации, лизиса и "рециклинга", в которых конъюгации отводится существенное место. Известно, что интерферон обладает способностью активизировать эти процессы, но, с другой стороны, большие его количества могут "защищать" чувствительные к естественным киллерам клетки-мишени. Предполагается наличие на клетках-мишенях низкоаффинных рецепторов к интерферону. Фиксируясь посредством их на клеточной мембране, молекула интерферона, по-видимому, не выполняя собственно противовирусного действия, осуществляет протективную функцию по отношению к клеткам-мишеням. Таким образом, вероятность выполнения интерфероном защитной функции по отношению к клеткам-мишеням папилломы в ряде случаев, по мнению авторов заявленного способа, может исключать возможность изолированного применения препаратов, одним из аспектов действия которых является интерфероностимулирующий эффект (интерфероногены, иммуномодуляторы).

Включение в заявленную схему лечения наряду с иммуномодулятором и интерфероногеном проспидина как цитостатика мембранотропного действия, избирательно действующего на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, обусловлено следующим. Известно, что проспидин, проявляя мембранотропную активность, стабилизирует клеточную поверхность, уменьшает ионную проницаемость цитоплазматической мембраны и объемную концентрацию клетки-мишени. Это приводит, по мнению авторов заявленного решения, к тому, что при использовании препарата снижается митотическая активность клеток-мишений (они задерживаются в фазе G₁ митотического цикла), а также восстанавливается их способность к созреванию. Кроме того, наличие в молекуле проспидина четвертичных атомов азота обеспечивает, по мнению авторов предложенного способа, возможность ее фиксирования на низкоаффинных рецепторных зонах плазматических мембран клеток-мишений, что, в свою очередь, по-видимому, может препятствовать фиксации на них молекул интерферона и облегчить доступ активированным натуральным киллерам к клеткам-мишеням.

Учитывая, что лимфатическая система гортани ребенка хорошо развита, предложенное регионарное лимфотропное введение в области грудино-ключично-сосцевидной мышцы цитостатика проспидина обеспечивает оптимальные условия "доставки" препарата к клеткам-мишеням в очаге поражения, позволяет в течение длительного времени создавать в нем относительно высокие концентрации проспидина, а также локализовать его действие и избежать тем самым проявления общетоксического действия и побочных эффектов. Кроме того, лимфотропное введение цитостатика позволяет избежать негативного влияния на иммунный статус организма, что, как известно, наблюдается при других способах его введения. Использование электрофоретического введения раствора проспидина в качестве одного из вариантов регионарного лимфотропного введения цитостатика обусловлено известными свойствами проспидина, исключающими возможность его подкожного введения (нарывное действие). Предварительное (перед электрофорезом) введение лидазы позволяет повысить проницаемость сосудистых стенок, что обеспечивает возможность поступления проспидина в лимфатическую сеть.

Накопление проспидина в тканях папилломы регистрировали с помощью метода высокоэффективного капиллярного электрофореза. При этом экспериментально установлено, что в процессе лечения концентрация проспидина в тканях папилломы составляла в среднем 15 мкг/мл, что свидетельствует о значительном попадании препарата в очаг поражения. Это может обусловливать, по мнению авторов заявленного решения, локальное пролонгированное действие проспидина.

Таким образом, возможность достижения технического результата обеспечивается именно сочетанным применением заявленных препаратов в комплексе с особыми условиями их введения. Авторами заявленного решения впервые предложено одновременно ввести в схему лечения ювенильного папилломатоза гортани препаратов, избирательно и синергически действующих на основные пораженные звенья иммунной системы и инфицированные вирусом эпителиальные клетки, а также впервые обоснованы оптимальные условия введения заявленных препаратов, обеспечивающие достаточно выраженное проявление указанных свойств.

Способ осуществляют следующим образом. Перед началом курса консервативной терапии по показаниям проводят в условиях общей анестезии эндоларингеальное инструментальное удаление папиллом в условиях микроларингоскопии. При возможности отсрочить вмешательство его осуществляют через несколько дней от начала консервативной терапии. Больному вводят парентерально тималин ежедневно, однократно, в течение 10 дн в фармакопейно принятых дозировках в зависимости от возраста ребенка: 0-1 год - 1 мг; 1-3 лет - 1-2 мг; 4-6 лет - 2-3 мг; 7-14 лет - 3-5 мг. Одновременно вводят дибазол в течение 13 дн ежедневно перорально в фармакопейно допустимых дозировках и режиме, например, по следующей схеме: 1-й - 3-й день лечения - 0,004 г однократно; 4-й - 13-й день лечения - 0,002 г однократно. Параллельно производят регионарное лимфотропное введение проспидина. При этом больному в области m. sternocleidomastoideus (грудино-ключично-сосцевидной мышцы) подкожно вводят 16 КД лидазы. Через 3-5 мин на эту же область накладывают салфетку, пропитанную 5%-ным раствором проспидина в физиологическом растворе. Дозу препарата определяют в зависимости от веса ребенка: до 30 кг - 0,1 г на процедуру; свыше 30 кг - 0,2 г на процедуру. Проводят электрофорез препарата в течение 15 мин при силе тока 1 мА. Процедуры проводят ежедневно, курс лечения - 10 процедур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная К., 11 лет, с 2,5 лет страдает папилломатозом гортани (распространенная, часто рецидивирующая форма), канюленоситель. После наложения трахеостомы папиллломы в плановом порядке удаляются два раза в год в большом количестве (обтурируют просвет гортани). Последнее эндоларингеальное удаление папиллом год назад. Тогда же был проведен курс лечения с использованием заявленного способа. Ребенку парентерально назначали тималин ежедневно, однократно в дозе 5 мг курсом 10 инъекций. Одновременно перорально был назначен дибазол курсом в 13 дн, из которых в первые 3 дн в однократной дозе 0,004 г, последующие 10 дн в однократной дозе 0,002 г. Параллельно проводили лимфотропное введение проспидина. При этом в области грудино-ключично-сосцевидной мышцы подкожно вводили 16 ЕД лидазы. Через 3-5 мин на место инъекции накладывали салфетку, пропитанную 5%-ным раствором проспидина в физиологическом растворе. Доза препарата 0,2 г на процедуру. Проводили электрофорез препарата в течение 15 мин при силе тока 1 мА. После проведения 5 процедур лимфотропной терапии была произведена прямая ларингоскопия, удаление папиллом с последующим их гистологическим и специальным исследованием для определения наличия проспидина в тканях папилломы. Гистологически определялись выраженные дистрофические изменения в клетках папилломы, их вакуолизация, местами некрозы. Гомогенизированная ткань папиллом была исследована при помощи метода высокоэффективного капиллярного электрофореза [24] на предмет наличия в ней препарата. Проспидин был обнаружен в концентрации 15 мкг/мл. Клинически отмечалась существенная положительная динамика. При осмотре через полгода и год гортань от папиллом свободна.

Пример 2.

Больная М. , 9 лет, страдает редко рецидивирующей, ограниченной формой папилломатоза гортани (рецидивы до 3-х раз в год). Последнее эндоларингеальное удаление папиллом произведено 1,5 года назад. В течение полутора лет трижды проведен курс терапии с помощью заявленного способа (через каждые 4-5 месяцев). Лечение осуществляли заявленным способом аналогично примеру 1. При гистологическом исследовании операционного материала (после первого проведенного курса лечения) отмечались выраженные дистрофические изменения в клетках папилломы. Клинический эффект терапии предложенным способом: отсутствие рецидивов в течение 1,5 лет (при осмотре гортани отмечаются единичные мелкие папилломы на голосовых складках, не имеющие тенденции к росту).

Заявленный способ лечения был применен на группе из 20 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с различной степенью распространенности и частотой рецидивирования процесса. Положительный результат лечения оценивали по изменению клинического течения заболевания, выражающегося в удлинении ремиссий, т.е. сокращения частоты рецидивов. Сроки наблюдения за больными 1-1,5 года.

Группу сравнения составляли больные, леченные с применением аэрозоля интерферона (низкоактивного) и фонофореза гидрокортизона на область гортани по методике [25] известного способа.

Результаты представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что при использовании заявленного способа (в отличии от известного) у 4 детей в течение срока наблюдения рецидива отмечено не было. В группе детей с распространенным и часто рецидивирующим папилломатозом гортани применение предложенного способа позволило увеличить длительность ремиссий в 2,7 раза и сократить частоту рецидивов в 2 раза по сравнению с известным способом. В группе больных с ограниченным, редко рецидивирующим папилломатозом гортани увеличение ремиссий и уменьшение частоты рецидивов составило 1,7 раза. Таким образом, заявленный способ обеспечивает повышение (по сравнению с известным способом) эффективности лечения, что выражается в удлинении ремиссий (сокращение частоты рецидивов) при отсутствии нежелательных побочных эффектов лечения.

Использование: в медицине, а именно оториноларингологии, для лечения ювенильного папилломатоза гортани. Задача: создание способа, обеспечивающего возможность сочетанного стимулирующего действия на СD 3, преимущественно СD 4, субпопуляции лимфоцитов, стимулирующего действия на активность натуральных киллеров в отношении клеток-мишеней папилломы, а также локального пролонгированного ингибирующего действия на митотическую активность клеток-мишеней и активность низкоаффинных рецепторов их плазматических мембран. Сущность изобретения: сочетанно вводят проспидин, тималин и дибазол. При этом тималин вводят парентерально 1 раз в день в фармакопейно принятой возрастной дозе 1-5 мг в течение 10 дней. Дибазол вводят в фармакопейно допустимых дозировках и режиме, например, перорально 1 раз в день в течение 13 дней в следующих дозах: 1-й - 3-й день лечения - 0,004 г, 4-й - 13-й день лечения - 0,002 г. Проспидин вводят регионарно лимфотропно в области грудино-ключично-сосцевидной мышцы 1 раз в день в дозе 0,1 - 0,2 г в течение 10 дней. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения папилломатоза гортани у детей путем удаления папиллом и последующего введения проспидина, отличающийся тем, что дополнительно вводят тималин и дибазол. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что тималин вводят парэнтерально 1 раз в день в возрастной дозе 1 - 5 мг в течение 10 дней. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дибазол вводят перорально 1 раз в день в течение 13 дней, при этом 1 - 3 день лечения 0,004 г, 4 - 13 день лечения 0,002 г. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что проспидин вводят регионарно лимфотропно в области грудино-ключично-сосцевидной мышцы 1 раз в день в дозе 0,1 - 0,2 г в течение 10 дней.