Изобретение относится к способу получения водорастворимых микронизированных веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, которые и в сухом состоянии обладают улучшенными физико-химическими свойствами, посредством чего облегчается работа с этими веществами и существенно возрастает их медицинское значение.
В течение ряда последних лет часто демонстрировался тот факт, что надлежащий подбор наиболее пригодной кристаллической модификации может существенно влиять на результаты клинического применения данного химического соединения. Химическая и физическая стабильность твердого соединения в виде определенной дозы может быть модифицирована присутствием вещества в подходящей кристаллической форме. О роли полиморфизма и формы кристаллов в твердой дозе и в порошковой технологии имеется мало информации. Однако, очевидно, что надлежащий подбор наиболее подходящей кристаллической модификации, необходимость которого либо возникает из полиморфных различий, либо является результатом образования сольватного комплекса как водорастворимых, так и мало растворимых в воде веществ, таких как теофиллин, часто может существенно увеличивать медицинское значение данного лекарства в виде определенной дозы. Существует лишь несколько сообщений для предсказания результата процесса кристаллизации, если, например, вещество можно выделить в различных полиморфных или псевдополиморфных формах. Превращения в твердом состоянии могут происходить также при механической обработке, например, при микронизации, и под давлением в процессе таблетирования. Хотя можно сделать несколько обобщений, касающихся влияния структурных модификаций на тенденцию выбранного соединения проявлять полиморфизм или другие явления, однако для полного понимания этой проблемы необходимы дальнейшие исследования. Часто для достижения успеха при составлении рецептуры лекарства используется метод "проб и ошибок". Необходимо установить условия, при которых разные формы вещества могли бы превращаться в единственную форму, исключая таким образом различия твердофазных свойств и, следовательно, различия физико-химических свойств вещества.
E. Shefter и T. Heguchi измерили относительные скорости растворения различных кристаллических сольватированных и не сольватированных форм важных лекарственных средств (J. Pharm. Sci. 52 /8/, (1963), 781 - 91); L. van Cawpen, J. Zografi и J.T. Carstensen в обзорной статье дали подход к оценке гигроскопичности твердых лекарственных средств (Ift. J. Pharmaceuf., 5, (1980), 1 - 18); C. Ahlneck и J. Zografi описали молекулярные основы влияния влажности на физическую и химическую стабильность лекарств в твердом виде (Ift. J. Pharmaceuf. 62, (1990), 87 - 95); M. Otsuka и др. рассчитали данные по гидратации с использованием различных кинетических моделей твердого состояния для порошка безводного теофиллина (J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606 - 610); Hak-kim Chan и Igor Jonda исследовали свойства пригодных для вдыхания кристаллов хромоглициловой кислоты (Chromoglycic Acid) с использованим различных методов (J. Pharm. Sci., 78 (2), (1989), 176 - 80).
Более подробное обсуждение факторов, относящихся к предварительному составлению рецептуры лекарственного средства и к физико-химическим свойствам лекарственных веществ дано J.I. Wells в Pharmaceufecal Preformulation: The Physicochemical Properfies of Drug Substauces, Yohu Wiley & Sons, New York, (1988). Особенно см. главу о полимофизме, с. 86 - 91.
Целью изобретения является обеспечение способа получения водорастворимых микроскопических веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, осуществляя понижение количества остаточной воды в микроскопических веществах, кондиционирование указанных высушенных микроскопических веществ растворителем, и, наконец, удаление остаточного растворителя из веществ.
Целью настоящего изобретения является обеспечение надежного способа, с помощью которого можно удобно и воспроизводимо получать желаемую полиморфную форму. Изобретение связано с трехстадийным процессом:
a) снижение, при необходимости, количества остаточной воды в микроскопическом веществе путем высушивания необязательно при повышенной температуре и/или под вакуумом;
b) кондиционирование (обработка) высушенного микроскопического вещества растворителем;
c) удаление остаточного растворителя выдерживанием вещества в сухом месте с помощью вакуума или продувания инертным газом.
В качестве растворителей, применяемых на стадии обработки b), используют органические спирты, кетоны, эфиры, ацетонитрил и подобные, наиболее предпочтительно - низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол; низшие кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; этилацетат, предпочтительно в паровой фазе.
В соответствии с предпочтительным воплощением стадию обработки b) проводят в инертном газе, содержащем пары растворителя.
В качестве инертного газа, применяемого на стадии c) и необязательно на стадии b), предпочтительно используют азот.
Предпочтительными веществами, к которым должно применяться изобретение, - это углеводы, аминокислоты и лекарства.
В качестве добавок в фармацевтических композициях, например, в качестве добавок в некоторых рецептурах ингаляторов, часто используются углеводы, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, ксилит, маннит, миоинозит и подобные, и аминокислоты, такие как аланин, бетаин и подобные.
Требуталинсульфат, сальбутамолсульфат, фенотеролгидробромид и бамбутеролгидрохлорид являются высокоселективными B2-адренергическими агонистами, обладающими бронхоспазмолитическим действием; они эффективны при лечении обратимых заболеваний легких с затрудненной проходимостью различного генезиса, особенно астматических состояний. Динатрийхромоглицат (Disodium chromoglycate - DSCG) в течение многих лет использовали в качестве профилактического средства при лечении аллергической бронхиальной астмы.
В описании изобретения в качестве примеров будут использованы лактоза, тербуталинсульфат и сальбутамолсульфат. Явления образования сольватов и полиморфизм хорошо известны в литературе при исследованиях предварительного составления рецептуры при совершенствовании новых лекарств в твердом состоянии, например, фармакопея США признает более 90 лекарственных гидратов.
Многие вещества существуют в разных полиморфных (псевдополиморфных) формах и в виде различных метастабильных сольватов разного состава и физических свойств, таких как насыпной вес и гигроскопичность. Разные превращения между этими полиморфными формами могут протекать с различной скоростью. Эти явления имеют место, когда кристаллические вещества активированы различными способами, такими как дробление, сублимационная сушка, микронизация или перекристаллизация с образованием участков частично аморфной структуры. Часто вещества получают в аморфном состоянии или в метастабильной кристаллической форме при сушке распылением, сублимационной сушке, быстром охлаждении растворителя или применяя контролируемое осаждение, при котором могут быть получены как кристаллическая, так и аморфная формы. Использование аморфной или метастабильной кристаллической форм часто ограничено из-за их термодинамической нестабильности. Поэтому желательно перевести аморфную или метастабильную кристаллическую форму в более стабильное кристаллическое состояние. Настоящее изобретение и имеет дело с такими физическими и химическими превращениями или, что более важно, предвидит их, и с приемами, с помощью которых можно управлять этими твердофазными явлениями.
После перекристаллизации (или после распылительной сублимационной сушки) вещество должно быть микронизировано до размеров конечных частиц, необходимых, например, для ингаляции. Размер частиц должен быть менее 100 мкм и предпочтительно менее 10 мкм. Для кристаллических веществ стадия микронизации, по-видимому, дает аморфный внешний слой на частице, что делает ее более чувствительной к влаге.
Целью настоящего изобретения является возможность надежно обеспечить кристаллическую форму некоторых водорастворимых веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя их аэродинамические свойства и особенности (размер и форма частиц, гигроскопичность и т.д.), необходимые для ингаляции таких веществ. Размер частиц микроскопических веществ одинаков до и после стадии обработки при измерении различными приборами, такими как Malvern Master Sijer, Culfer счетчик или микроскоп.
Обработка вещества, возможно, вновь упорядочивает внешний слой кристаллов или аморфного вещества с образованием более стабильного и менее гигроскопичного продукта.
В некоторых случаях для изучения превращения аморфной или частично кристаллической формы в стабильную кристаллическую форму можно применять инфракрасную спектроскопию. Другие имеющиеся методы - это газовая адсорбция БЭТ, порошковая рентгенография, микрокалориметрия и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Было обнаружено, что газовая адсорбция и микрокалориметрия - это наилучшие методы для того, чтобы различить разные формы исследуемых соединений.
Площадь поверхности измеряли определением количества газа (азота), адсорбируемого в виде единичного слоя молекул, образующих на образце мономолекулярный слой (Flowsorb II 2300, Micrometrics Co., USA). Площади поверхностей, обработанных и необработанных веществ были измерены после того, как образец выдерживали при высокой влажности в течение 24 ч (табл. 1).
Вещество с низкой площадью поверхности, полученной при выдерживании микронизированного вещества при высокой влажности, в своей массе имеет явную тенденцию к агрегации при хранении, что приводит к трудностям при работе с этим веществом в процессе приготовления различных необходимых рецептур.
Взаимодействия между некоторыми веществами и парами воды были изучены также методом микрокалориметрии. Когда эти вещества подвергали воздействию воды в паровой фазе, они выделяли тепло в суммарном процессе. Эта влага вызывала фазовый переход, однако этого не наблюдалось для обработанного вещества. Итак, процесс обработки трансформирует вещество в более стабильную форму, которая менее чувствительна к влаге.
Сравнение теплоты, выделяемой необработанным и обработанным веществами при воздействии паров воды приведено в табл. 2. Эксперименты выполнены с помощью Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics, Sweden).
Когда высушенная распылением лактоза была обработана парами этанола в течение 100 ч при комнатной температуре, выделяемая энергия была менее 0,1 Дж/г, тогда как необработанная лактоза теряет 40 - 44 Дж/г при воздействии паров воды.
Стабильность обработанных частиц удивительна, она в значительной степени увеличит возможность использования вещества для различных рецептур.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. 3,6 кг микронизированного тербуталинсульфата высушивали в колонне из нержавеющей стали диаметром 200 мм при 90oC в вакууме в течение 23 ч. Высушенное вещество охлаждали примерно до 30oC и приводили давление к нормальному с помощью газообразного азота, насыщенного этанолом. Затем с целью обработки вещества через колонну диаметром 200 мм в течение 60 ч пропускали газообразный азот, насыщенный этанолом, со скоростью 70 мл/мин. В течение этого времени колонну несколько раз переворачивали. Остаточный растворитель удаляли продувкой газообразным азотом в течение 2 ч, и продукт, около 3,5 кг, упаковывали в двойные пластиковые пакеты с осушающим агентом между пакетами.
Пример 2. 1 г микронизированного сальбутамолсульфата выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч в закрытом сосуде, содержащем чашечку, наполненную этанолом. Образец извлекали и выдерживали в совершенно сухой среде в течение ночи с целью удаления следов этанола. Затем образец анализировали (см. результаты испытаний, приведенные в табл. 1, 2).
При проведении обработки вещества в большом масштабе необходимо вести перемешивание.
Пример 3. 1 г высушенной распылением аморфной лактозы обрабатывали как в примере 2. Время выдерживания в насыщенных парах этанола 100 ч. После удаления остаточного этанола образец подвергали калориметрическому анализу.
Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ осуществляют путем снижения содержания остаточной воды в микронизированном веществе путем высушивания при повышенной температуре и/или в вакууме, обработки их растворителем, предпочтительно в паровой фазе, удаления остаточного растворителя выдерживанием в сухом месте, например, в вакууме, или продувания инертным газом. Способом можно получать антиастматические и антиаллергические вещества, выбранные из тербуталинсульфата, фенотеролгидробромида, терфенадина и др. 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
