СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K31/56 A61K31/57 A61K9/14 A61K9/12 

Изобретение относится к способу получения физически стабильного и гомогенного порошкообразного препарата, содержащего активный агент в виде частиц и необязательно обычные физиологически приемлемые добавки, такие как носитель.

Порошковые ингаляторы широко используют для безопасной для озона дозировки активных лекарственных препаратов в легкие. Эти устройства можно разделить на две категории:
1. Устройства, снабженные резервуаром для порошка и средствами для отмеривания дозы из этого резервуара для каждой доставки пациенту.

2. Устройства, снабженные заранее отмеренными дозами порошка в капсулах, блистерах и т.д.

Эксплуатационные качества любого ингалятора порошка должны удовлетворять требованиям фармакопеи к однородности доставляемой дозы (±25% в среднем). Кроме того, масса вдыхаемых частиц на дозу и общая стабильность состава должны быть документированы и приняты специалистами.

Что касается ингаляции, обычно пригодными для вдыхания частицами считаются такие частицы, аэродинамический диаметр которых составляет меньше 6 мкм, которые можно протестировать в лаборатории.

Как правило, сухие порошки для ингаляции производят из частиц лекарственного препарата, имеющих микронный размер, и крупного носителя, например лактозы или глюкозы, путем смешивания их в сухом гомогенизаторе. Все частицы микронного размера очень склонны к сцеплению и имеют тенденцию крепко прилипать друг к другу и к другим поверхностям (носитель, резервуар и т.д.). Поэтому особое внимание следует уделить процессу смешивания с тем, чтобы получить гомогенную смесь. Негомогенная смесь вызывает изменения поставляемой дозы, особенно в случае резервуарных устройств, которые дополнительно демонстрируют естественные изменения в точности отмеривания дозы.

При вдыхании дозы доля частиц лекарственного препарата, имеющих микронный размер, отделяется от носителя. Только эта малая часть оседает в легких. Если увеличить силы сцепления частиц лекарственного препарата с другими частицами лекарственного препарата или частицами носителя, то количество вдыхаемых частиц уменьшится и клинический эффект будет другим. Измененная адгезия также влияет на точность отмеривания дозы из резервуарных устройств.

Обычной причиной агломерации порошка для ингаляции является то, что некоторые вещества, часто лекарственные вещества, находятся в нестабильном состоянии. Такая нестабильность вызвана, главным образом, полиморфными кристаллами или аморфным веществом, которые имеют тенденцию к рекристаллизации в термодинамически наиболее стабильное состояние. Одновременно с этим частицы микронного размера имеют тенденцию слипаться друг с другом и прилипать к любым возможным поверхностям. Подобные изменения медленно происходят в обычных комнатных условиях, но, как правило, ускоряются при повышенных температурах, в присутствии влаги или паров органических растворителей.

Полиморфные кристаллы могут образовываться при кристализации, но при правильном выборе растворителя это можно предотвратить. Аморфное вещество обычно образуется при энергоемкой обработке органических осадков, например при микронизации в струйной мельнице или шаровой мельнице, или при быстром осаждении антирастворителем, или при струйной сушке. Несущие вещества также могут содержать аморфное вещество.

Подводя итог, полностью разработан способ производства, приводящий к превосходной гомогенности физически стабильных веществ.

Наличие аморфного вещества в микронизированных частицах лекарственного вещества и его характеристики были продемонстрированы в нескольких публикациях (например, в случае сальбутамола Ward and Schuiz в Pharmaceutical Research, vol. 12, No. 5, 1995).

В WO 95/05805 микронизированное лекарственное вещество или смесь, содержащая микронизированное лекарственное вещество, стабилизируют при использовании водяного пара предпочтительно при 10-50^oC и относительной влажности выше 75%. Этот способ пригоден для водорастворимых веществ. Если смесь содержит нерастворимые в воде вещества, следует также осуществить паровую обработку органическими растворителями. Стабилизацию сухого порошка осуществляют паром и не упоминают о сырой суспензии. Авторы полагают, что, как правило, водорастворимые вещества нужно обрабатывать водяным паром, а нерастворимые в воде - органическим паром.

В PCT/SE92/00186 микронизированное водорастворимое лекарственное вещество стабилизируют подобным образом парами этанола, ацетона или другими органическими парами. Перед обработкой всю воду удалили из лекарственного вещества при повышенной температуре и в вакууме. После обработки остатки органического растворителя удалили из лекарственного вещества с помощью инертного газа. Обработка суспензии не упоминается.

В обработке сухих порошков имеется несколько недостатков. Во время паровой стабилизации частицы, очевидно, в некоторой степени имеют тенденцию к сплавлению друг с другом, которую следует контролировать. Достаточное внимание должно быть уделено предотвращению загрязнения лекарственного вещества во время обработки.

Суспензия активного лекарственного вещества в летучем растворителе при приготовлении порошка для ингаляции упоминается в патенте США 5503869. Здесь только микронизированное лекарственное вещество суспендируют в HFA-диспергаторах для фиксации точной дозы на сетке носителя из металла, пластмассы, керамики или подобного материала. При испарении диспергатора лекарственное вещество может быть выпущено в воздух, предназначенный для вдыхания. Стабилизация этого лекарственного вещества не упоминается.

Для преодоления недостатков предшествующего уровня техники настоящее изобретение обеспечивает способ получения стабильного и гомогенного сухого продукта, состоящего из частиц, отличающийся тем, что эти частицы суспендируют в суспендирующем агенте и выпаривают этот суспендирующий агент из полученной таким образом суспензии.

Остальные характеристики способа данного изобретения раскрыты в дополнительных пунктах формулы изобретения.

Изобретение относится также к продукту, полученному по способу данного изобретения. Этот продукт стабилен в течение более длительных периодов времени, а состоящий из частиц материал является гомогенным.

Попытки изготовить смесь на основе лактозы, содержащую лишь 0,5 процентов активного лекарственного вещества, путем сухого смешивания не удались, поскольку получить полностью гомогенную смесь ингредиентов сухим смешиванием оказалось невозможно. Было обнаружено, что этот состав всегда содержал некоторое количество агломератов активного лекарственного вещества, которые нарушали однородность поставляемой дозы, в резервуаре порошкового ингалятора. Однако при смешивании ингредиентов в виде суспензии в н-гептане при помощи ультразвуковой обработки была получена полностью гомогенная смесь после выпаривания н-гептана на водяной бане.

При использовании этого способа для получения состава сульфата сальбутамола и лактоза получили гомогенный состав, но стабильность его была неудовлетворительной; частицы лекарственного вещества агломерировали до неприемлемого уровня в комнатных условиях в течение шести месяцев.

Один тестовый состав оставили при комнатной температуре в виде суспензии в гептане на выходные дни в стеклянном сосуде, после чего гептан выпарили на водяной бане. Неожиданно впоследствии было обнаружено, что этот состав сохранял стабильность в течение двух лет в комнатных условиях. По-видимому, длительное состояние суспензии стабилизировало состав, вероятно, благодаря физическим изменениям в активном веществе.

Пример 1
Опыты с сульфатом сальбутамола
Три образца микронизированного сульфата сальбутамола перемешивали 7 ч при 50, 60 и 70^oС в виде суспензии в н-гептане. Затем этот растворитель выпарили в вакууме.

На основании рентгенодифракционных (РД) исследований было высказано предположение о том, что детектируемое количество этого лекарственного вещества было аморфно в необработанном образце, но могло быть перекристаллизовано во время обработки. Несколько часов при 60 и 70^oС привели практически к полной кристалличности и немного меньше - при 50^oС.

При хранении образца микронизированного лекарственного вещества в течение 100 ч при 40^oС и 50%-ной относительной влажности (ОВ) в количестве аморфного вещества произошел четкий спад.

Рентгенограммы трех образцов сальбутамола представлена на Фиг.1.

1 - микронизированный
2 - хранили 100 ч при 40^oС, 50%-ной ОВ
3 - хранили 7 ч при 70^oС в виде суспензии в н-гептане
Микрокалориметрические исследования (МК) подтвердили хорошую стабильность обработанных образцов в присутствии влаги. Необработанные образцы были явно нестабильны, особенно при ОВ свыше 50%.

Пример 2
Получение состава сальбутамола
Микронизированный сульфат сальбутамола суспендировали в н-гексане до состояния тонкой суспензии при помощи легкой ультразвуковой обработки при комнатной температуре. При механическом перемешивании прибавили лактозу (325 меш). Эту суспензию перемешивали несколько часов при 50^oС, после чего растворитель выпарили на роторном испарителе. Полученный легкотекучий порошок представлял собой готовый состав.

Гомогенность лекарственного вещества в этом составе была очень хорошей, значения RSD для 2 мг образца составляли лишь 1-3%.

Характеристики этого состава при использовании модельного резервуарного устройства являются следующими:
вдыхаемая фракция в поставляемой дозе 0,4-0,6;
RSD % для однородности поставляемой дозы < 10;
стабильность в комнатных условиях свыше 2 лет;
стабильность при 40^oС/75%-ной ОВ свыше 1/2 года.

Эти характеристики повторялись от порции к порции, и масштабы способа были увеличены для производства.

Пример 3
Опыты с экспериментальным стероидом А
Попытки получить лактозную смесь методом н-гексановой суспензии при комнатной температуре оказались неудачными, поскольку размер частиц активного лекарственного вещества в поставляемой дозе увеличился в течение недель до недопустимого уровня.

На основании РД исследований было предположено, что между микронизированными и немикронизированными материалами существуют значительные различия, очевидно, вследствие различного содержания аморфных веществ.

Дифракционная картина только что микронизированного лекарственного вещества не содержала острых пиков, что указывает на очень высокое содержание аморфного вещества. При хранении в комнатных условиях в течение нескольких месяцев значительная фракция аморфного вещества перекристаллизовалась. Кроме этого, начальный средний размер частиц увеличился вплоть до верхнего допустимого предела.

Образцы вещества, микронизированного несколько месяцев назад, суспендировали в н-гептане и перемешивали 7 и 16 ч при 70^oС с последующей сушкой. РД и МК исследования подтвердили полную перекристаллизацию обоих образцов.

Рентгенограммы трех образцов представлены на фиг.2.

Рентгенограммы трех образцов стероида А
1 - микронизированный
2 - хранили 100 ч при 40^oС, 50%-ной ОВ
3 - перемешивали 7 ч при 70^oС в виде суспензии в н-гептане.

Пример 4
Получение состава стероида А:
Суспензию лекарственного вещества в н-гептане перемешивали 16 ч при 70^oС. После этого при перемешивании прибавляли лактозу. Растворитель удалили в вакууме на роторном испарителе. В результате получили легкотекучий сухой порошок. Стабильность этого состава исследовали в экстремальных условиях (40^oС/75% ОВ), дозируя фракцию мелких частиц в поставляемую дозу, при использовании модельного резервуарного устройства. При испытании спустя 2 и 4 недели не было замечено никаких изменений в распределении частиц по размерам или вдыхаемой фракции в поставляемой дозе.

Пример 5
Опыты с экспериментальным стероидом В:
Четыре образца микронизированного лекарственного вещества обрабатывали в смеси гептан-этанол (96:4) и высушили:
1. Перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре
2. Перемешивание в течение 7 ч при комнатной температуре
3. Перемешивание в течение 30 мин при 50^oС
4. Перемешивание в течение 7 ч при 50^oС
РД исследования не выявили больших различий между образцами. Однако необработанному образцу соответствует пик самой низкой высоты, что предполагает самое высокое содержание аморфного вещества. Были измерены удельная площадь поверхности и энергия абсорбции влаги при переходе от 0 до 80%-ной ОВ (см. таблицу в конце описания).

Эти различия невелики, но указывают на то, что во время обработки происходит физическое изменение и обработанные образцы находятся в более стабильном состоянии по сравнению с необработанным образцом. Общие результаты стимулируют осуществление стабилизации суспензии с использованием короткой обработки при обычной или слегка повышенной температуре.

Дальнейшие испытания и пояснения способа
Будезонид и три других экспериментальных лекарственных вещества для ингаляции были приготовлены с использованием способа суспензионного смешивания. В качестве носителя использовали крупную лактозу или глюкозу и варьировали соотношение лекарственное вещество-носитель от 1:200 до 50:100. В качестве суспендирующего агента использовали н-алкан сам по себе или в смеси с небольшим количеством этанола или метанола. Во всех случаях применяли перемешивание в течение незначительного отрезка времени с последующим удалением суспендирующего агента в роторном испарителе. Состав будезонида показал превосходную гомогенность и стабильность; в комнатных условиях в течение одного года в параметрах частиц не было обнаружено изменений.

Составы трех экспериментальных лекарственных веществ показали прекрасную гомогенность и приемлемую стабильность.

Суспензионный способ является очень полезным способом для гомогенизации даже в том случае, если все ингредиенты находятся в стабильном состоянии. Если они нестабильны, время перемешивания и/или температуру перемешивания легко повысить и наблюдать за результатами при помощи физических методов вместо современных тестов на стабильность. Во время этой стабилизации существенная выгода суспензионного способа состоит в том, что жидкость предотвращает агломерацию частиц при кристаллизации.

Способ производства можно осуществить в полностью закрытой системе в отсутствие воды. Этот способ очень безопасен в отношении любого загрязнения и может быть использован для крупномасштабного производства. Сосуд для смешивания может быть оснащен механической мешалкой, ультразвуковым передатчиком, средствами для нагрева и фильтрования и вакуумным испарителем так, чтобы состав был готов к употреблению после процесса.

Представляется, что в отношении суспендирующего агента не существует других ограничений, но он должен быть химически инертным по отношению к компонентам состава, легко летучим, а компоненты должны быть практически не растворимы в суспендирующем агенте. Н-алканы идеальны в большинстве случаев. Для улучшения смачивания порошков можно использовать небольшие количества метанола, этанола, ацетона и т.п. При получении состава сульфат сальбутамола-моногидрат лактозы был успешно использован даже абсолютный этанол и галогенированные углеводороды, такие, как CFC 11 и HFC 227.

Если используют термическую обработку, ее можно осуществлять отдельно для лекарственного вещества и носителя или совместно для лекарственного вещества, носителя и других возможных задействованных ингредиентов. Предпочтительно обрабатывать как лекарственное вещество, так и носитель, поскольку носитель также может содержать нестабильное вещество и вызвать изменения в составе при хранении. Как показано в случае сальбутамола, при нескольких часах перемешивания в н-гексане при 50^oС образуется практически стабильный состав.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтического состава. Изобретение заключается в том, что при получении гомогенного порошкообразного препарата, содержащего активный агент в виде частиц и необязательно обычные физиологически приемлемые добавки, такие как носитель, частицы суспендируют в суспендирующем агенте и выпаривают суспендирующий агент из полученной таким образом суспензии. Изобретение обеспечивает повышение стабильности и получение превосходной гомогенности физически стабильных веществ. 9 з.п.ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Способ получения физически стабильного и гомогенного порошкообразного препарата для ингаляции, содержащего частицы фармацевтически активного агента и физиологически приемлемый носитель и необязательно физиологически приемлемые добавки, отличающийся тем, что a) частицы суспендируют в суспендирующем агенте, в котором частицы, по существу, нерастворимы, и b) выпаривают суспендирующий агент из полученной таким образом суспензии. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспендирующий агент выбирают из алканов, предпочтительно н-гексана или гептана, спиртов, предпочтительно метанола или этанола, кетонов, или галогенированного углеводорода или их смесей. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что суспендированные частицы дезагломерируют и/или гомогенизируют путем механического перемешивания. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что суспензию подвергают ультразвуковой обработке. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что суспензию выдерживают в течение некоторого времени, достаточного для достижения контакта между частицами и суспендирующим агентом перед выпариванием. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что суспензию выдерживают в течение времени от 3 мин до 5 дней. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что упомянутое суспендирование осуществляют при температуре выше комнатной. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что температура находится в интервале от около 40 до около 90^oС, предпочтительно от около 40 до около 70^oС, наиболее предпочтительно от 50 до 70^oС. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что активный агент представляет собой органическое соединение, содержащее аморфное вещество. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что активный агент представляет собой сальбутамол, будесонид или стероид.