СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОРМОТЕРОЛА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 1997 года по МПК C07C233/42 C07C231/10 C07C231/14 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения формотерола и родственных соединений и их производственных, а также их фармацевтически приемлемых фумаратных солей и/или сольватов. Настоящее изобретение касается также новых соединений. Формотерол является высокоселективным бронхолитическим средством длительного действия.

β₂ адреноцепторные агонисты, введенные при ингаляции, являются одним из вариантов симптометрической терапии заболеваний дыхательных путей с нарушением дыхания.

Ингаляция обеспечивает доставку необходимой дозы непосредственно в дыхательные пути. При таком способе введения возможно вводить небольшие дозы и, тем самым, свести к минимуму нежелательные побочные эффекты. К недостаткам доступных в настоящее время бронхолитических средств относится их кратность действия. Исследования с формотеролом, вводимым при ингаляции, показывает, что он оказывает действие гораздо более длительное, нежели любое другое бронхолитическое средство, имеющееся в продаже. При использовании соединения длительного действия может оказаться возможным избежать ночных приступов астмы, которые часто вызывают значительные волнения и слабость у пациентов. Формотерол способствует снятию бессонницы. Формотерол был зарегистрирован для орального приема в Японии с 1986 г.

В формотероле содержится два ассиметричных атома углерода в молекуле. Его используют в виде фумаратной соли одного из двух возможных энантиомеров 3-формамида-4-гидрокси-α-(N[1-метил -2- /пара-метоксифенил/этил]амино-метил] бензилового спирта. Формотерол состоит из энантиомера, который имеет RR+SS конфигурацию.

Формотерол впервые был описан в Японской патентной заявке (Yamanouchi Pharmaceutical, Japan 13121, приоритет от 5 февраля 1972 г, родственные приоритеты Японии 39416/19 апреля 1972 г,/ 51013 /23 мая 1972 г/ и 52925 /27 мая 1972 г). В Германии соответствующий патент DE 2305092.

DE 2366625 раскрывает некоторые производные a-амино -метил-бензилового спирта, которые являются промежуточными соединениями при получении целевых продуктов, пригодных для использования в качестве бронхолитических агентов. Пример 3 этого патента относится к получению 3-формамидо -4- гидрокси-a-/N-бензил-N-изопропиламинометил/бензилового спирта.

Известные способы получения формотерола включают реакцию нуклеофильного замещения амина и бром-кетона в соответствии со схемой:
восстановление нитрогруппы осуществляют либо Fe/HCl, либо Sn/HCl с последующим формилированием смесью муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Как было показано, наличие уксусного ангидрида приводит к получению некоторого количества нежелательных ацетилированных продуктов. Разделение двух пар энантиомеров длительны, и необходима многократная перекристаллизация для достижения необходимой чистоты продукта.

Патентная заявка J50012-040/ дата приоритета 31 мая 1973/ раскрывает способ, в котором замещенный кетон подвергается восстановительному алкилированию соответствующим амином.

ES 2005492/ S.A. Lasa Ladoratorios/ описывает способ получения формотерола, включающий реакцию сочетания 3-формамид-4-бензилоксифенилоксирана и незащищенного 2-/4-метоксифенил/-1-метилэтиламина, после чего следует длительные и трудоемкие стадии /использование краун-эфиров, фтористоводородной кислоты, таких растворителей как бензол и метиленхлорид, вызывающих проблемы с точки зрения и окружающей среды, смеси HCOOH/ уксусной ангидрид и т.д./ до получения целевого продукта.

Известен также способ получения формотерола и близких родственных соединений Chem. Pherm. Bu 11. 25/6/, 1367-1377/ /1977//, в котором 3-нитро-4-бензилокси- α /N-замещенный аминометил/ бензиловые спирты используют как ключевые интермедиаты.

Использование никеля Рэнея для восстановления нитрогруппы было отклонено из-за трудностей в получении чистых продуктов без хроматографической стадии. Однако общий способ получения 3-амино-4-бензилокси- a /N-замещенный амино-метил/ бензиловых спиртов приведен на стр. 1373 указанной работы и включает трудоемкую и сложную стадию на хроматографической колонке с силикагелем и сложную стадию на хроматографической колонке с силикагелем и смесью бензол-этилацетат в качестве элюента.

Существует сильное желание провести синтез формотеролфумарата / в виде дигидрата/ в простом способе, который лишь в незначительной степени был бы связан с проблемами окружающей среды, то есть приводится без таких растворителей, как бензол.

На фиг. 1 приведены формулы, которые поясняют предлагаемое изобретение.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы 1

где R¹ является H или разветвленной или неразветвленной алкильной группой, содержащей 1-5 атомов углерода, A является либо , где R является H или разветвленной или неразветвленной алькильной группой, содержащей 1-5 атомов углерода, а R² является H или разветвленной или неразветвленной группой, содержащей 1-5, атомов углерода; или где R имеет указанные ранее значения или его фармацевтически приемлемого фумарата и/или сольвата в виде чистого рацемата включающий:
а/ осуществления взаимодействия II и III до получения соединения IV, и
b/ восстановления и формирования соединения IV до получения соединения V;
с/ получения фумарата соединения V и разделения рацематов за счет кристаллизации;
d/ экстракции основания целевого рацемата соединения V;
e/ гидрогенолиза защитных бензильных групп указанного основания соединения V до получения соединения 1, где A является , а R₁ является H, и необязательно
f/ получая фумарат и/или сольват соединения 1, и необязательно,
g/, если R, R¹ и R² является разветвленной или неразветвленной алкильной группой, содержащей 1-5 атомов углерода, алкилирования соединения, полученного на стадии е/ или f/.

Исходный материал 4-бензилокси-3-нитро-стиролоксид-/4-бензилокси-3-нитро-фенилоксиран/ /II/ получают по способу, описанному в J. Med. Chem. 17, 49 /1974/ Kaiser et. aI (см. схему на фиг. 2).

По способу настоящего изобретения формотерол, то есть соединение формулы 1, где R и R¹ являются водородом,
a/ получают при взаимодействии

в присутствии такого растворителя, как низшие спирты при температуре кипячения с обратным холодильником, или без растворителя при температуре предпочтительно 80-120^oC до получения соединения IV

b/ и восстанавливают и формилируют соединение IV до получения соединения V либо в одностадийной реакции с никелем Рэнея /муравьиной кислоте, либо в двухстадийной реакции/ каталитическое восстановление нитрогрупп, например на металлах группы платины, в полярном растворителе, таком как низшие спирты и/или сложные эфиры, предпочтительно, PtO₂ в метаноле, или более предпочтительно Pt/C в этилацетате, до получения соединения IVa с последующим формированием, например, в 6-10 кратном избытке муравьиной кислоты/. Стадию формилирования предпочтительно проводят при температуре 20-90^oC в течение 1-24 часов. Смесь двух рацематов /RR + SS и RS + SR, соответственно/ после этого разделяют путем:
с/ трансформирования аминового основания в его фумаратную соль для разделения фракционной кристаллизацией в системе растворителя, содержащей этилацетат, изопропилацетат и/или метилизобутилкетон. Весьма эффективная система основания на системе растворителя, который также содержит небольшие количества (предпочтительно менее 15%) растворителей более полярных нежели растворители только что упомянутые, такие как диметилформамид /ДМФ/, диметилсульфоксид /ДМСО/ и/или метанол.

Предпочтительная система растворителя содержит этилацетат и небольшие количества диметилформамида, диметилсульфоксида или метанола. Наличие такого растворителя, как ДМФ весьма желателен для повышения растворимости, и за счет этого повышения чистоты целевого рацемата.

Стадия е/ является обычным гидрогенолизом защитных бензильных групп аминового основания У, который ведут обычным образом с катализаторами платиной, палладием или никелем в таком полярном растворителе, как этанол, изопропанол или этилацетат, или в смеси указанных растворителей, при нормальной температуре или при повышенных температуре и давлении. Простую кристаллизацию формотерольного основания с помощью изопропанола или предпочтительно с помощью смеси изопропанола /воды можно провести в связи с такой стадией, как процедура обработки. Указанную кристаллизацию следует вести при температуре несколько возможно более низкой ( например, 45^oC).

Формотерол можно после этого на стадии f/ трансформировать в его фумаратную соль и/или сольватную формулу, и кристаллизовать в полярном растворителе (изопропаноле, этаноле и тому подобных), содержащем некоторое количество воды /2-25%/ предпочтительно 20 для достижения подходящих характеристик твердого состояния этого соединения (гидрата) для процедуры тонкого измельчения.

Обычно соединения существуют в виде сольватов (гидратов), представляющих возможность для различной кристаллов (полиморфизм).

Растворители можно полностью испарить (а можно и не испарять) на каждой стадии способа. По техническим причинам предпочтительно не выпаривать растворители.

В том случае, если R, R¹ и R² в формуле 1 является разветвленной или неразветвленной алькильной группой, содержащей 1-5 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, необходима следующая стадия д/, когда соединение, полученное на стадии е/ или стадии f/, алкилируют обычным образом как, например, нуклеофильным замещением алкилгалидами или восстановительным алкилированием.

R в определении соединения 1 является предпочтительно водород или неразветвленной алькильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется примерами, которые не являются ограничивающими.

Способы тестирования.

За чистотой получаемых в синтезе соединений следили по данным высокоэффективной жидкостной хроматографической системы с УФ детектором, используя Lichrosphere RP Select.

B 5 мкм/125х5 mm/ колонку в следующих условиях:
Система A:
Подвижная фаза: CH₃CN: фосфатный буфер pH 4,95 /55:45/
Длина волны при детектировании 280 нм
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Время удерживания (мин) II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR, SS) 17 /RS, SR/, IVa 6,7; V 5,5
Система B:
Подвижная фаза: CH₃CN: этанол: фосфатный буфер pH 4,95 /24:16:60/
Длина волны при детектировании 280 /220/ нм
Скорость потока 1,0 мл/мин
Время удерживания /мин, Y 40 /RR, SS/, 48 /RS, SR/
Система C:
Подвижная фаза CH₃CN: этанол: 0,1 M NH₄OAc в 0,1 M HOAc/ (11:11:78)
Длина волны при детектировании: 280 нм
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Время удерживания /мин/: 1 8, 7
За реакциями непрерывно следят по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, и приводимые данные по выходам и чистоте взяты непосредственно с хроматограмм, если нет других указаний.

Получение:
Синтез IV /стадия a/
4-бензилокси-3-нитро-стиролоксид /II, 0,5 моля, 135, 8 г/ и пара - метоксифенил-2-бензиламинопропан /III, 0,55 моля/ 140,5 г/ перемешивают в атмосфере азота при 90^oC в течение 69 часов /без растворителя/. Темный сироп /267,0 г/, состоящий на 94% из соединения IV с отношением диастереоизомеров 43:57/ система A/
Синтез Y /стадия b/
Способ A /двухстадийный/ Темный сироп /IV 133, 5 г/ в метаноле /1,5/ гидрируют над 1,5 г PtO₂xH₂O под давлением 2 4 бар в течение 3 часов. Получено соединение IVa с чистотой 91% /система A/
После добавления семикратного избытка муравьиной кислоты осуществляют фильтрование и выпаривание, и после выстаивания при 20^oC в течение 24 часов, получают соединение Y с чистотой 87% Y (система A) после выпаривания. Реакционную смесь используют без дальнейшей очистки.

Альтернатива синтезам IV и V
4-бензилокси-3-нитро-стиролоксид /II, 164 моля, 44,5 кг/, и пара - метоксифенил-2-бензиламинопропан /III, 179 молей/ 45,8 кг/ перемешивают в атмосфере азота при 90^oC в течение 65 часов (без растворителя/ К темному сиропу, растворенному в этилацетате /350 л/ добавляют Pt/C /5,6 кг/.

Гидрирование газообразным водородом дает, после выпаривания растворителя, маслянистое твердое вещество Y со степенью чистоты 91,3% Полученный продукт используют без дальнейшей очистки.

Способ B /одностадийный/
Темный сироп /IV, 5,0 г/, никель Рэнея /5г/ и 75% /объем/ объем /водную муравьиную кислоту /50 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь фильтруют, и полученный фильтрат и промывки разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Полученные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом натрия. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь петролейного эфира (40 60^oC// этилацетата /7,5:6/, до получения чистого соединения y /1,8 г/.

Разделение рацематов /стадия c/
К фумаровой кислоте /0,62 моля, 72,5 г/, растворенной в метаноле /2 л/, добавляют реакционную смесь, состоящую из соединения V /около 1,25 молей/ в муравьиной кислоте. После выпаривания растворителей при 50^oC полученный коричневый сироп растворяют в этилацетате /7,5 л/ при нагревании. Светлокоричневые кристаллсоединения V фумарата образовавшиеся при охлаждении фильтруют, промывают этил-ацетатом /1 л/ и сушат при пониженном давлении при 40^oC в течение 20 часов. Соотношение рацематов в полученном продукте /1,12 моля, 654,7 г/ составляет 84:16 (система B) 1,10 моля /644,7 г/ соединения у фумарата в этилацетате /7,5 л/ нагревают при кипячении с обратным холодильником, добавляют ДМФ /750 мл/ и прозрачный раствор оставляют выстаиваться в течение 4 дней при комнатной температуре. Образующиеся светлокоричневые кристаллы промывают этилацетатом /1,5 л/ и сушат в вакууме при 40^oC в течение 4 часов, получая соотношение рацематов 98 1,5. Повторяя процедуру кристаллизации, получают соединение V с рацемической степенью чистоты почти 100% с хорошим выходом (система B).

Получение I
/Стадия d/
Защищенное /N, O-дибензилированное/ формотерольное основание /Y/ получают, экстрагируя смесью этилацетата /2 л//аммиака, 2M 1,5 л// из соединения Y фумарата /0,28 молей, 164,1 г/
/Стадия e/
Гидрогенолиз соединения Y /0,28 молей/ в этаноле /2,5 л/ с 5% Pd/C /16,О г/ при 45 пси в течение ночи приводит к получению формотерольного основания /0,23 моля, 78 г/ /82%/, чистота 99,2%/ после фильтрования и выпаривания растворителя.

Перекристаллизация из изопропанола /1,1 л/ повышает степень чистоты до 99,8% Альтернативная процедура для перекристаллизации дает даже более высокую чистоту /более 99,9% / и включает использование смеси изопропанол /вода/например, 85: 15/ и поддержание как можно более низкой температуры /например, ниже 45^oC/.

/Стадия f/
К формотерольному основанию /0,176 молей, 60,6 г/ в изопропаноле /960 ил/ и воде /200 мл/ добавляют фумаровую кислоту /0,088 моля/ 10,21 г./ Прозрачный раствор получают при нагревании. После выстаивания при комнатной температуре кристаллы фильтруют, промывают изопропанолом /2 х 50 мл/ и сушат в вакууме при 45^oC в течение 2 дней. Образующийся дигидрат формотеролфумарата /0,17 молей/, 69,7 г имеет степень чистоты 99,2% и диастереомерную чистоту 99,8% /Система C/ ¹Н- ЯМР /Вариант VXP 300, диметилсульфоксид дейтерированный, хим. сдвиги в м.д./: -CH/CH₃-0,99/3<Н, д/: CH/CH₃/ -3,0-3,1 /1Н, мультиплет/, -CH/CO/-4,60- 4,65 /1Н, мультиплет/, -CH₂-NH-2,75-2,9 /2Н, мультиплет/, -CH/CH₃/ CH₂ 2,44 - 2,5 2,75 2,9 /2Н, два мультиплета/, -LCH ₃ 3,73 /3Н, синглет/, -CHO 9,61 /1Н, дублет NH-CHO 8,29 /1Н дублет/, -CH=CH 6,49 /1Н, синглет/. В масспектре с температурным впрыскиванием отнесение фрагментов: m/z 345 /MH⁺, 100%/, 327 /MH ⁺ -H₂O, 27% 166 /C₁OH₁5N₃O ⁺ 7,2%/, что подтверждает структура.

Получение N-[2-/3-формамидо -4- гидроксифенил/-2-гидрокси-этил] NN-диметил-N/пара-метокси -α-метилфенилэтил/аммонийфумарата.

Смесь формотеролфумарата /500 мг/, карбоната натрия /200 мг/ метилдиода /5 мл/ и ацетонитрила /50 мл/ перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрования и выпаривания полученного фильтрата, получают маслянистое твердое вещество, которое промывают хлороформом до получения 341 мг /66%/ неочищенного N-/2-/3-формамидо-4- гидрокси-фенил/2-гидроксиэтил/-N, N-диметил-N-/пара/-метокси a -метилфенилэтил/аммоний-фумарата. После перекристаллизации из 95% этанола получают степень чистоты 98,6% /система высокоэффективной жидкостной хроматографии: Licrosphere RP Selest B, 5 мкм, 12 9 4 мм, 214 нм, градиентное элюирование из смеси ацетонитрил /фосфатный буфер/ 50 мМ, pH 3/ 16/84 к смеси ацетонитрил -/фосфатный буфер /70/30/, 1 мл/мин/. ¹Н- ЯМР: -CH/CH₃/-1,17 /3Н, дублет -CH₃ 3,2 /3H синглет/: -CH₃ 3,3 /3Н, синглет/, -CH/CH₃ 4,0 /1Н, мультиплет/, -CH/OH/ 5,1 5,2 /1Н, широкий дублет/, -CH/OH/ 6,1 /широкий синглет/, -OCH₃ 3,76 /3Н, синглет/, CHO 8,31 /1Н, синглет/ HCHO 9,6 /1Н, синглет/, -CH=CH - 6,9 /1Н, синглет/ Масспектр с бомбардировкой электронов дает молекулярный пик при m/z 373, что соответствует предложенной структуре.

Новый способ легче в исполнении, и полученный при этом целевой продукт обладает более высокой степенью чистоты, нежели те же соединения, полученные в соответствии с известными ранее способами.

Настоящее изобретение относится к способу получения формотерола и его родственных соединений и проводных, а также к их фармакологически и фармацевтически приемлемым фумаратным солям и/или сольватам. Настоящее изобретение направлено также на некоторые формотерольные родственные соединения рег se. 8 з.п.ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения формотерола или его производных общей формулы

где R¹ водород или линейный или разветвленный С₁-С₅- алкил;
A где R и R² водород или линейный или разветвленный С₁-С₅-алкил или их фармацевтически приемлемый фумарат и/или сольват в виде рацемата или смеси четырех изомеров,
взаимодействием производного 4-бензилоксифенилоксирана и соответствующего амина с последующим снятием защитной группы, отличающийся тем, что в качестве производного 4-бензилокси-фенилоксирана используют соединение формулы II

которое подвергают взаимодействию с амином формулы III

с получением соединения формулы IV

которое подвергают восстановлению и формилированию с получением соединения формулы V

которое превращают в соответствующий фумарат в виде двух рацематов с последующим их разделением, экстракцией из фумарата замещенного N, O-дибензилированного формотерольного основания формулы V, гидрогенолизом защитных бензильных групп с получением соединения формулы I, гле А означает -NH-, R¹- водород, с последующим, в случае необходимости, получением его фумарата и/или сольвата и/или алкилированием его с получением соединения формулы I, где А означает где R и R² водород или линейный или разветвленный С₁-С₅-алкил, или -NR-, где R линейный или разветвленный С₁-С₅-алкил. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения II с амином проводят в присутствии растворителя при температуре кипения с обратным холодильником или без растворителя при температуре предпочтительно 80
120^oС. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что восстановление и формилирование соединения IV является одностадийной реакцией, включающей каталитическое восстановление никелем Рэнея/муравьиной кислотой, или двухстадийной реакцией, включающей каталитическое восстановление нитрогрупп с последующим формилированием в избытке муравьиной кислоты. 4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что разделение рацематов ведут кристаллизацией в системе растворителей, содержащих этилацетат, изопропилацетат и/или метилизобутилкетон. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что система растворителей содержит также небольшие количества растворителей, более полярных, нежели растворители, определенные в п. 4. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид, диметилсульфоксид и/или метанол. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что количество более полярного растворителя, предпочтительно менее 15%
8. Способ по пп.1 7, отличающийся тем, что R водород. 9. Способ по пп. 1 7, отличающийся тем, что один или более R, R¹ и R² разветвленная или неразветвленная группа, содержащая 1 5 атомов углерода.