ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА Российский патент 1998 года по МПК A61K47/44 A61K47/44 A61K47/36 A61K47/16 A61K47/14 A61K47/10 A61K47/04 A61K35/70 A61K31/245 A61K9/06 

Изобретение относится к медицине, может быть использовано в производстве лекарственных средств и касается создания препарата для лечения гнойных ран.

Препарат для лечения гнойных ран, содержащий активное соединение и жировую фазу, отличается тем, что при лечении гнойных ран на фоне сахарного диабета содержит террилитин, в качестве жировой фазы - масло оливковое, глицерин, ланолин безводный, моноглицериды дистиллированные и дополнительно содержит в качестве эмульгатора - аубазидан, а также новокаин, масло лаванды, консерванты: нипагин, нипазол, аэросил и воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Террилитин - 8.000 - 10.000 ПЕ
Новокаин - 0,12 - 0,14
Масло оливковое - 7,10 - 9,15
Глицерин - 4,74 - 4,58
Аубазидан - 0,33 - 0,46
Ланолин безводный - 0,95 - 1,37
Моноглицериды дистиллированные - 0,95 - 1,37
Масло лаванды - 0,47 - 0,46
Консерванты (нипагин+нипазол) - 0,095 - 0,092
Аэросил - 4,74 - 4,58
Вода дистиллированная - До 100,0
Заявляемый препарат высокоэффективен, малотоксичен, стабилен, экономически выгоден, предназначен для лечения тяжелых дерматологических заболеваний.

Известно использование фермента террилитина для лечения гнойных ран, пролежней, трофических язв местно, в виде раствора, аэрозолей и присыпок [1] .

Однако такое использование не дает высокого эффекта, т.к. фермент очень нестабилен в таких формах: быстро инактивируется, не обеспечивает длительного контакта с раневой поверхностью и эффективного всасывания активного вещества.

Наиболее эффективными композициями являются мази, представляющие собой эмульсии типа "вода в масле" или "масло в воде" и содержащие помимо активного вещества жировую фракцию, воду и эмульгаторы [2]. Мази, приготовленные на эмульсионных основах, в частности на полисахаридных [2-4], обеспечивают легкое и быстрое проникновение субстанции через кожу, образуют на коже более или менее упругие защитные пленки, обладают слегка охлаждающим действием, напоминающим действие влажной повязки. В эмульсионных мазях лекарственное вещество остается стабильным длительное время, т.к. эмульсионные основы благодаря своеобразной структуре дают возможность вводить лекарственное вещество как в водную, так и в масляную фазы, благодаря чему активное вещество находится внутри "капелек" и в меньшей степени подвергается воздействию различных факторов внешней среды (кислород воздуха, pH среды и др.). Кроме того, эмульсионные мази подходят для лечения людей с любым типом кожи, а полисахарид - аубазидан, проявляет физиологическую активность, усиливая защитную реакцию организма, способствует пролонгированию терапевтического эффекта лекарственного вещества благодаря уникальной химической структуре [5, 6].

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому препарату является "Ируксол" [8]. Препарат содержит активное соединение и жировую фазу, однако имеет ряд недостатков: липофильная безводная мазевая основа, на которой приготовлена мазь, плохо всасывается кожей и слизистыми, трудно распределяется по влажным слизистым оболочкам и тканям, очень медленно и в незначительном количестве передает тканям лекарственные вещества. Кроме того, применение ируксола затруднительно для лечения сильно загрязненных ран, с большим количеством некротических масс, поскольку действие мази распространяется на незначительную глубину из-за чисто жировой основы. Использование чисто жировой основы затрудняет аэрацию раны, нарушает газообмен в ране, применение этих композиций противопоказано при подозрении на анаэробную форму. Такая основа может оказывать отрицательное воздействие на кожу, слизистые ткани, при этом отмечаются частые и сильные раздражения кожи. Мази, приготовленные на безводных липофильных основах, чаще всего пригодны к применению для лиц со здоровой кожей [7]. В частности, для лечения поверхностных, без массовых некрозов, плохо очищающих ран, например трофических язв. Препарат "Ируксол" дорогой, в нашей стране производство его не налажено, его необходимо закупать за рубежом.

Заявляемая композиция позволяет создать нетоксичный, высокоэффективный препарат для лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета, производство которого можно наладить в нашей стране. Разработанный препарат отличается тем, что в качестве активного соединения содержит ферменттеррилитин, в качестве эмульгатора - аубазидан, полисахарид природного происхождения /ПТУ ОСТ 41-1-71/, в качестве стабилизаторов - ланолин, моноглицериды дистиллированные. Жировую фракцию представляет оливковое масло, кроме того, препарат содержит глицерин, новокаин, масло лаванды, консервант и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Террилитин - 8.000 - 10.000 ПЕ
Новокаин - 0,12 - 0,14
Масло оливковое - 7,10 - 9,15
Глицерин - 4,74 - 4,58
Аубазидан - 0,33 - 0,46
Ланолин безводный - 0,95 - 1,37
Моноглицериды дистиллированные - 0,95 - 1,37
Масло лаванды - 0,47 - 0,46
Консервант/нипагин+нипазол/ - 0,095 - 0,092
Аэросил - 4,74 - 4,58
Вода дистиллированная - До 100,0
Высокая эффективность заявляемого препарата для лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета достигается за счет совместного действия фермента и носителя - эмульсионной полисахаридной основы на аубазидане. Такое сочетание, как полисахаридная основа с террилитином, способствует усилению защитных свойств кожи, регенерации пораженных участков кожи, ускоряет эпителизацию и восстановление пораженного участка кожи, а также оказывает на организм общее неспецифическое стимулирующее действие. Опыты были поставлены на 80 белых беспородных крысах-самцах. Сахарный диабет вызывали внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 200 мг/кг массы тела, гнойная рана в области спины создавалась по модифицированной методике гранулемного мешка (Веряев М.И. соавт. , 1985). Животные разделены на пять групп по 16 особей в каждой. В первой группе (контроль) воздействие на рану не производилось, во 2 - 5 группах однократно ежедневно наносили мазь состава, приведенного в табл. 1 (примеры 1-4), в дозе 0,5 г/см².

В динамике на 1-ые и 14-ые сутки изучали концентрацию глюкозы, гистамина крови (глюкозооксидозина и колориметрическими методами соответственно), подсчитывали количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов (по унифицированной методике). Для морфологического контроля забой животных осуществляли внутрибрюшинным введением миорелаксантов короткого действия в соответствии с правилами гуманного обращения с лабораторными животными, срезы окрашивали гемотоксилином и эозином, пикрофуксином и метиленовым синим, изучали в световом микроскопе. Ежедневно производились измерения площади раны, отмечались сроки ее очищения, уменьшения и исчезновения околораневого инфильтрата, появление грануляций и эпителизации до полного ее заживления
Результаты, представленные в табл. 2, дают сравнительную макро- и микроскопическую характеристику заживления гнойных ран при воздействии мазевых композиций различного состава и показывают, что наименьшие достоверные (p < 0,001) сроки некролиза и сроки появления грануляций отмечены в случаях с примерами 2 и 3, т.е. при использовании мазей содержащих 8.000 - 10.000 ПЕ террилитина и 0,33 - 0,46 мас.% аубазидана. Увеличение дозы террилитина до 12.000 ПЕ не приводило к увеличению эффективности мази (пример 4), а меньшее его количество (пример 1) не оказывало достаточно выраженного эффекта некролиза и стимуляции к заживлению гнойных ран. При лечении гнойной раны предложенным препаратом (примеры 2, 3 и 4) имело место сокращение эксудативной фазы воспаления, активации клеточных элементов макрофагального ряда, лежащая в основе раннего формирования грануляционной ткани, что свидетельствовало о наступлении профилерационной фазы репаративного процесса.

При анализе лабораторных показателей интоксикации и течения сахарного диабета (табл. 3) также отмечены положительные сдвиги в динамике содержания эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, гистамина и глюкозы крови у животных в примерах 2, 3 и 4, однако, достоверных различий между примерами 3 и 4 не выявлено.

Таким образом, при использовании мазевой композиции /примеры 2 и 3/ наступают более выраженное снижение интоксикации и более ранняя компенсация сахарного диабета.

Эмульсионная основа, на которой приготовлена мазь, обеспечивает легкое и быстрое проникновение субстанции в ткани, а также предохраняет фермент террилитин от разрушения. Кроме того, мазь содержит глицерин для оказания смягчающего действия и снижения скорости высыхания мази. В качестве консерванта использовали комбинацию нипагин и нипазол, который обеспечивает защиту препарата от микробной загрязненности. Мазь получают следующим образом: жировую фазу, содержащую масло оливковое, ланолин безводный, нипазол и глицерин с раствором новокаина, террилитина, нипагина перемешивают с заранее приготовленным раствором аубазидана с помощью мешалки при температуре 40 - 50^oC. Образовавшуюся первичную эмульсию пропускают через гомогенизатор типа ЕУ-2. В полученную эмульсию вносят аэросил и масло лаванды и охлаждают при малой скорости мешалки до нормальной температуры (20^oC).

Пример 2. (табл. 1). В фарфоровом стакане сплавляют 0,95 г моноглицериды дистиллированные, 0,95 г ланолина безводного и 7,1 г масла оливкового при температуре 40 - 50^oC, растворяют в этом сплаве 0,095 г нипазола (жирная фаза). Отдельно готовят водный раствор новокаина (0,12 г), в котором растворяют террилитин (8.000 ПЕ), глицерин (4,74 г) и нипагин (0,095 г) и смешивают с раствором аубазидана.

Приготовление раствора аубазидана. В фарфоровый стакан в отмеренное количество воды вносят взвешенный аубазидан и оставляют для набухания (около 40 мин). После набухания смесь нагревают на водяной бане при постоянном перемешивании до полного растворения аубазидана. Затем при включенной мешалке смешивают полученные жирную фазу и раствор аубазидана с лекарственными веществами. Образовавшуюся первичную эмульсию пропускают через гомогенизатор типа ЕУ-2. В полученную эмульсию вносят 4,74 г аэросила, масла лаванды и охлаждают систему при малой скорости мешалки до нормальной температуры (20^oC).

Полученная мазь представляет однородную белую массу, приятную и легко накладывающуюся на больные участки кожи. Мазь отличается высокой стабильностью (табл. 4).

Примеры 1, 3, 4 проводят аналогично примеру 2.

Таким образом изобретение делает возможным организовать производство стабильного высокоэффективного препарата для лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета.

Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: 1984, т. 1, 2.

2. Грецкий В.М., Цагорешвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. - Тбилиси, 1979.

3. Чичкун А.Д. Эмульсионная основа для дерматологических лекарственных средств. Актуальные вопросы фарм-кой науки и практики. - Курск. 1991.

4. Чичкун А. Д. Использование полисахаридов микробного происхождения в технологии лекарств. 3-й Национальный съезд фармацевтов Молдовы. - Кишинев, 1993.

5. Аркадьева Г.Е. Биологическая активность некоторых микробных полисахаридов: Дисс. докт.биол.наук. - Л., 1974.

6. Чичкун А. Д. Исследования в области технологии эмульсий, стабилизированных некоторыми микробными полисахаридами: Дисс.канд.фарм.наук. - Харьков, 1981.

7. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. - М.: 1980.

8. Справочник ВИДАЛЬ "Лекарственные препараты в России", М., Астра Фарм Сервис, 15.01.95, с. 489, 490.

Препарат предназначен для лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета, рассасывания инфильтрата, появления грануляций и наступления эпителизации. Позволяет получить стабильную и активную форму протеолитического фермента террилитина. Препарат содержит, мас.%: в качестве активного соединения - террилитин 8.000-10.000 ПЕ, новокаин 0,12-0,14, масло оливковое 7,10-9,15, глицерин 4,58-4,74, в качестве эмульгатора - аубазидан 0,33-0,46, ланолин безводный 0,95-1,37, моноглицериды дистиллированные 0,95-1,37, масло лаванды 0,46-0,47, консерванты нипагин и нипазол 0,092-0,095, аэросил 4,58-4,74 и воду дистиллированную до 100,0. 4 табл.

Препарат для лечения гнойных ран, содержащий активное соединение и жировую фазу, отличающийся тем, что при лечении гнойных ран на фоне сахарного диабета в качестве активного соединения препарат содержит террилитин, в качестве жировой фазы - масло оливковое, глицерин, ланолин безводный, моноглицериды дистиллированные и дополнительно содержит в качестве эмульгатора аубазидан, а также новокаин, масло лаванды, консерванты нипагин и нипазол, аэросил и воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Террилитин - 8,000 - 10,000 ПЕ
Новокаин - 0,12 - 0,14
Масло оливковое - 7,10 - 9,15
Глицерин - 4,58 - 4,74
Аубазидан - 0,363 - 0,46
Ланолин безводный - 0,95 - 1,37
Моноглицериды дистиллированные - 0,95 - 1,37
Масло лаванды - 0,46 - 0,47
Консерванты нипагин и нипазол - 0,092 - 0,095
Аэросил - 4,58 - 4,74
Вода дистиллированная - до 100,0и