РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК A61K9/10 A61K38/08 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, может быть использовано в производстве лекарственных средств и касается средства, стимулирующего заживление ран различной этиологии.

Известно, что полимиксин M применяют местно при различных вялотекущих гнойных процессах: вялозаживляющих ранах, инфицированных ожогах, некротических язвах, пролежнях [1, 2], особенно вызванных грамотрицательными анаэробными палочками, включая Pseudomonas aeruginosa [7].

Однако местное применение /на рану/ полимиксина M в виде раствора, который готовят непосредственно перед применением и который быстро разрушается, нерационально. Кроме того, использование в виде мази на вазелиновой основе или гелей метилцеллюлозы в качестве основы не является оптимальным. Так, например, мази на вазелиновой основе вызывают повышение температуры тех участков кожи, на которые они нанесены, нарушается всасываемость и выделительная функция кожи, вазелин не резорбируется кожей, закупориваются поры, уменьшает испарение через потовые поры, при этом роговой слой мацерирует и уменьшает сопротивляемость кожи [3]. Мази на основе гелей метилцеллюлозы образуют на поверхности раны плотную пленку, которая болезненно стягивает раны, затрудняет отток гноя, трудно смывается и биологически не разрушается [3].

Целью изобретения является разработка эффективного средства, стимулирующее заживление вялотекущих гнойных ран, инфицированных ожогов, некротических язв и других гнойных поражений тканей, вызванных синегнойной палочкой и грамотрицательными микробами.

Для достижения поставленной цели в состав лекарственного средства введен комплекс активных компонентов, таких как полимиксин M, новокаин, глицерин в эмульсионную основу типа "масло-вода", стабилизированную аубазиданом при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полимиксин M - 0,15-0,2
Новокаин - 0,5-1,0
Глицерин - 8,0-12,0
Ланолин безводный - 2,0-4,0
Моноглицериды дистиллированные - 1,5-2,5
Аубазидан - 0,8-1,0
Масло жирное /косточковое/ - 10,0-20,0
Нипагин - 0,11-0,12
Нипазол - 0,11-0,12
Вода дистиллированная - До 100,0
Предложенное техническое решение позволяет создать эффективный, малотоксичный, устойчивый препарат. Введение аубазидана - бактериального полисахарида - позволяет усиливать резистентность микроорганизма и защитную функцию его кожных покровов [4]. Кроме того, показано, что бактериальные полисахариды повышают устойчивость макроорганизма к действию токсических доз лекарственных препаратов и переносимость полимиксина, а также прологнировать действие последнего [5,6]. Для быстрого всасывания и полной отдачи лекарственного вещества - полимиксина - использована рациональная лекарственная форма - эмульсия, в которой лекарственные вещества имеют высокую степень дисперсности и в силу этого быстрее и полнее проявляют свое лечебное действие. В форме эмульсии также смягчается раздражающее действие лекарственных веществ на больную кожу и слизистые оболочки организма.

Заявляемое средство получают следующим образом. Отвешивают лекарственные вещества - новокаин, полимиксин M, аубазидан, моноглицериды дистиллированные, ланолин безводный, глицерин, консерванты /нипагин, нипазол/ и воду дистиллированную. Готовят раствор аубазидана путем набухания, в который прибавляют предварительно растворенные в воде новокаин, полимексин M, глицерин и нипагин. Затем в полученный раствор аубазидана с лекарственными веществами добавляют фракцию, содержащую моноглицериды дистиллированные, масло жирное /косточковое/, ланолин безводный и нипазол. Смесь эмульгируют при температуре 65-70^oC с помощью мешалки в течение 2-3 минут. Полученную систему пропускают через гомогенизатор. Готовую эмульсию охлаждают при малой скорости мешалки /60-100 об/мин/до температуры окружающей среды /20^oC/.

Пример 1. В соответствии с прописью N 1 /Таблица 1/ аубазидан /0,8 г/ растворяют в части воды дистиллированной /30,0/. В полученный раствор аубазидана добавляют предварительно растворенные в остальном количестве воды дистиллированной /46,85 г/ новокаин /0,5 г/, полимиксин M /0,15 г/, глицерин /8,0 г/ и нипагин /0,1 г/. Затем полученный раствор аубазидана с лекарственными веществами смешивают с жировой фракцией, содержащей моноглицериды дистиллированные /1,5 г/, масло жирное /10,0 г/, ланолин безводный 3 /2,0 г/ и нипазол /0,1 г/. Смесь эмульгируют при температуре 65-70^oC с помощью мешалки в течение 2-3 минут. Полученную систему пропускают через гомогенизатор. Готовую эмульсию охлаждают при малой скорости мешалки /60-100 об/мин/ до температуры окружающей среды /20^oC/.

Примеры 2-10 проводят аналогично примеру 1 и получают эмульсии, состав и свойства которых представлены в таблицах 1 и 2.

Полученный крем представляет собой эмульсионную систему типа "масло-вода" на полисахаридной основе, нежной консистенции, которая отличается высокой стабильностью на протяжении всего периода наблюдения /24 месяца/.

Для установления происходящих изменений при различных условиях хранения крем выдерживали при температурах 40^oC, 20^oC и 4^oC. Качественное состояние исследуемой эмульсионной системы перед закладкой и в процессе хранения определяли по следующим показателям: коллоидная стабильность, дисперсность, антимикробное действие антибиотика и консервантов, а также вязкостные свойства системы как свежеприготовленной, так и в процессе хранения /24 месяца/. Исследования основных физико-химических показателей системы позволяют сделать вывод, что заявляемое средство обладает высокой стабильностью /таблица 2/.

Исследования эффективности применения заявляемого средства проводились при лечении гнойных ран у животных. Эксперимент выполнен на 120 белых беспородных крысах-самцах массой тела 150-190 г. Все животные были разделены на 4 группы по 30 особей в каждой. Модель гнойной раны на спине создавалась по модифицированной методике гранулемного мешка [8].

Животные 1-ой группы /контроль/ никаких дополнительных воздействий на рану не получали. Животным 2-ой, 3-ей и 4-ой групп производились аппликации мазевых препаратов на рану в дозе 0,5 г/см² ежедневно до полного заживления раны: во 2-ой группе наносили полимиксиновую мазь на вазелиновой основе, в 3-ей группе-полимиксин M на основе геля метилцеллюлозы, в 4-ой группе-заявляемое средство / концентрация полимиксина M составила 0,2 г на 100,0 г препарата во всех примененных лекарственных формах/.

Осуществлялся планиметрический контроль заживления ран, регистрировались сроки некролиза, рассасывания околораневого инфильтрата, появления грануляций, эпителизации раны. Морфологический контроль осуществлялся с помощью световой микроскопии срезов /окраска гематоксилином и эозином, пикрофуксином, метиленовым синим/. Микробиологическое исследование раневого отделяемого проводилось по стандартной методике 1 раз в трое суток. Все работы проводились в соответствии с Приказом МЗ СССР N 755 от 12.08.77 "О гуманном обращении с экспериментальными животными" [9]. Полученные данные статистически обработаны.

Результаты экспериментальных исследований представлены в таблицах 3 и 4. Достоверно значимое /по сравнению с контролем/ уменьшение средних сроков очищения ран от некротических тканей достигнуто в группах 2 и 4 /7,3 ± 0,7 сут и 5,1 ± 0,7 сут соответственно/, в 3-ей и 4-ой группах животных по сравнению с контролем достоверно раньше начиналась эпителизация раны, однако достоверно раньше рассасывался околораневой инфильтрат и появлялись грануляции только в 4-ой группе животных /таблица 3/. Ускорение течения репаративных и регенеративных процессов в гнойной ране достигнуто в 3-ей и 4-ой группах, однако достоверно максимальную выраженность оно носило в 4-ой группе животных.

Анализ данных микробиологического исследования показал, что число стерильных посевов отделяемого из ран, начиная с 4-х суток от момента начала лечения, было значительно выше в 4-ой группе, это "лидерство" /см. таблицу 4/ сохранялось до момента полного заживления ран.

Учитывая приведенные выше данные экспериментальных исследований, можно говорить о том, что заявляемое средство ускоряет заживление гнойных ран у животных за счет активного антимикробного пролонгированного действия, уменьшения сроков очищения раны и выраженности воспалительных процессов вокруг нее, стимуляции процессов формирования и созревания грануляционной ткани активации эпителизации.

Источники информации
1. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. -М., Медицина, 1982. - 49 с.

2. Черномордик А. Б. Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов. -Киев, 1986. - 230 с.

3. Грецкий В.М., Цигарешвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях. - Тбилиси, Мецниереба, 1979. - 204с.

4. Елинов Н.П., Аркадьева Г.Е., Витовская Г.А., Громова Э.Г., Биологические свойства и химическая структура растворимого глюкана из Aureobasidium pullulans. - Труды ЛХФИ/Ленингр.хим. - фармацевт. ин-т/, 1967, вып. 22. Некоторые вопросы биохимии микроорганизмов.

5. Шаповалова С.П. Влияние оливомецитина и брунеомицина при совместном применении их с продигиозаном на некоторые неспецифические защитные реакции организма с привитым ламфаденозом, нк/ли. - Антибиотики, 1970, т. 16. -N 10. -С. 924-928.

6. Вайсберг Г.Е., Мешков М.И. Лечение больных микробной экземой продигиозаном в сочетании с антибиотиками. - Ж. Антибиотики, 1968. -N6. - С.553-555.

7. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2-х т. Пер. с англ. /Под ред. Р.Беркоу, Э.Флетчера. - М.: Мир, 1997. - 1917 с.

8. Веряев М. И., Гаусман Б.Я., Денисов И.Н., Чумаченко П.А. Применение лазеров в медицине. - М., 1985. Вып. 1/220/.- С. 21-22.

9. Приказ МЗ СССР N 755 от 12.08.77 "О гуманном обращении с экспериментальными животными".

Изобретение может быть использовано в производстве лекарственных средств и касается создания ранозаживляющего средства, стимулирующего заживление ран различной этиологии. Технический результат - разработка средства, стимулирующего заживление вялотекущих гнойных ран, инфицированных ожогов, некротических язв и других гнойных поражений тканей. Состав лекарственного средства, мас. %: полимиксин М 0,15-0,2, новокаин 0,5-1,0, глицерин 8,0-12,0, ланолин безводный 2,0-4,0, моноглицериды дистиллированные 1,5-2,5, аубазидан 0,8-1,0, масло жирное (косточковое) 10,0-20,0, нипагин 0,11-0,12, нипазол 0,11-0,12, вода дистиллированная до 100,0. 4 табл.

Ранозаживляющее средство, включающее полимиксин M, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит новокаин, глицерин, ланолин безводный, моноглицериды дистиллированные, аубазидан, масло жирное (косточковое), нипагин, нипазол, воду дистиллированную при соотношении компонентов, мас.%:
Полимиксин М - 0,15 - 0,2
Новокаин - 0,5 - 1,0
Глицерин - 8,0 - 12,0
Ланолин безводный - 2,0 - 4,0
Моноглицериды дистиллированные - 1,5 - 2,5
Аубазидан - 0,8 - 1,0
Масло жирное (косточковое) - 10,0 - 20,0
Нипагин - 0,11 - 0,12
Нипазол - 0,11 - 0,12
Вода дистиллированная - До 100,0а