КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ НА БАЗЕ ПРИРОДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/565 

Изобретение относится к медицинским препаратам, в частности к препаратам для контрацепции.

Оральные контрацептивы появились на рынке в начале 60-ых годов. Благодаря продолжающимся исследовательским работам удалось шаг за шагом сократить необходимую дозировку гормонов. Ныне имеются в наличии оральные контрацептивы с низкой дозировкой, которые в основном состоят из одного эстрогенного компонента и одного гестагенного компонента.

При этом гормональные дозы предлагаются в самых различных комбинациях и дозировке в форме комбинированных препаратов (однофазовых препаратов) или поступенчатых (многоступенчатых) комбинированных препаратов (поступенчатые препараты) или же секвентированных препаратов (двухфазовых препаратов) на срок от 21 до 28 дней.

Однофазовые препараты (как правило носящие обозначение комбинированных препаратов) характеризуются равномерной дозой соответствующего эстрогена или гестагена в каждой ежедневной дозе.

Благодаря одновременному приему гестагенного компонента вместе с эстрогеновой долей, с первого дня применения комбинированные препараты имеют высокую контрацептивную надежность.

Известно, что все формы комбинированных препаратов надежно супримируют овуляторную фазу LH, так что подавляется как овуляция, так и образование corpus luteum (ELSTEN, V. et al.: Studies on low dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone echanges in relation to circulating d-norgestrel and 17 ethinyl estradiol contraceptlons.Fertil Steril 27: 892 (1976); Kontrazeption mil Hormonen. Hrsg.Taubert, H.-D. und Kuhl, H.Georg Thieme Verlag Stuttart/New York, (1965)) [l].

Однако под влиянием гестагена раннее секреториальное преобразование еще недостаточно развитого эндометрия может повлечь за собой появление промежуточных кровотечений прежде всего во время первого цикла.

Модифицированные комбинированные и поступенчатые препараты изготавливают до настоящего времени в двухфазовом (двухступенчатые препараты) и трехфазовом (трехступенчатые препараты) исполнении. Двухступенчатыми препаратами называются такие препараты, которые в первой фазе приема содержат по сравнению с обычными комбинированными препаратами уменьшенную дозу гестагена, которая повышается во второй фазе (половине цикла). При 21/22-дневном пилюльном режиме более низкая доза гестагена дается 11 дней, в то время как доза эстрогена остается одинаковой на весь период приема препарата.

Известно, что трехступенчатые препараты содержат в первые дни их приема наряду с низкодозированными эстрогенами низкодозированные гестагены, которые за две ступени повышаются до наивысшего дозирования гестагена в последние 7 - 10 дней, в то время как доля эстрогена или остается неизменной или же повышается среднециклично и краткосрочно в течении 5 - 6 дней по аналогии с нормальным физиологическим циклом, при этом трехступенчатые препараты позволяют держать общую дозу применяемых гестагенов на более низком уровне чем при других оральных контрацептивах (CARLBORG, L. : Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administrated In one three-phaslc(Trlonetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27: 5 (1983)) [2].

Указанный препарат [2] является наиболее близким к предложенному, также как и предложенный комбинированный препарат для контрацепции, состоит из многих ступеней.

Двухфазовые препараты (секвентивные препараты) содержат в первые 7 - максимально 11 дней применения чистый эстрогеновый компонент и только в последующие 10 -максимально 14 дней к нему добавляется гестагеновая доля. Тем самым эндометрий подвергается изменениям, которые соответствуют протеканию физиологического цикла. Поэтому они обеспечивают осуществление весьма хорошего контроля цикла.

Известно, что секвентивные препараты снижают базальный гонадотропный уровень тем же способом, как и комбинированные препараты, причем уровень FSH по всей вероятности подавляется больше, чем уровень LH (AKTORIES.K. et al.: Die Beeinflussung des Ovarlalzykius durch verschledene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshlife Frauenhellkunde 36: 318 (1976)) [3].

Все до сих пор известные комбинированные препараты для оральной контрацепции содержат в качестве эстрагонного компонента этинилэстрадиол или его трех-метилефировый местранол. Последний является продругом и метаболизируется в организме в этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол однако имеет ряд недостатков и побочных действий. Этот синтетический эстроген хотя и быстро ресорбируется в кишечно- желудочном тракте, однако на основании сильной метаболизации уже в слизистой оболочке тонких кишок или же затем в печени изменяется химически. Этот процесс имеет также сильные индивидуальные различия. Из этого вытекает недостаточное и индивидуально сильно разнящееся биологическое наличие этинилэстрадиола.

Известно, что этинилэстрадиол действует далее как суицидальный тормоз на цитохромную систему Р450 (GUENGERICH, F.P.: Oxidation of.alpha-ethinylestradlol of human liver cytochrome Р450. Moleo. Pliarmacol 33:500 (1988); BOECKER, R. et al.: In vitro interaction of contraceptive steroids with human liver cytochrome P-450 enzymes. Advances Contraception 7: 140 (1991)) [4] и тормозит тем самым свой собственный метаболизм.

Поскольку гестагены и ряд других чужеродных тел/медикаментов по большей части идут по такому же пути разрушения в ходе обмена веществ, повторное применение этинилэстрадиолосодержащих контрацептивов может привести к кумуляции определенных ксенобиотиков в организме. Кроме того, этинилэстрадиол имеет склонность к канцерогенции (ZHU.B.T. et al.: The carcinogenic activity ofethinyl estrogens 1st determined by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolltes. Endocrinol. i32: 577 (i993)) [5].

B качестве альтернативы к этинилэстрадиолу, описанному в патентах ФРГ N 4104385 [6] и N 4224534 [7], предлагается сквозное применение природных эстрогенов.

Известна из патента США N 4.921.843 [8] контрацептивная система, при которой между последней гормональной ежедневной дозой второго компонента и первой ежедневной дозой первого компонента дается плацебо. Эта контрацептивная система имеет тот недостаток, что во время введения плацебо начинается созревание фоликул.

Простое употребление натуральных эстрогенов не нашло до сих пор никакого применения на практике. Так, например, согласно ТАУБЕРТУ И КУЛЮ (Kontrazeption mi t Hormonen.Hrsg.Taubert.H.-D. und Kuhl, H.Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, (1995)') [9] применение природного эстрадиола в качестве эстрагенного компонента в оральных контрацептивах потерпело провал. В то время как применение одного только гестагенного компонента дает надежную контрацептивную защиту. Пролиферация эндометрия с помощью эстрогена оказывается недостаточной. Она ведет к аномалиям в области кровотечения, например, к промежуточным кровотечениям вплоть до бескровных циклов.

Имелись многочисленные попытки разработки так называемых "полунатуральных пилюль" на основе природных эстрогенов (например микронизированного эстрадиола 17-в, эфира природного эстрадиола 17-в, коньюгированного эстрогена, фитоэстрогена и эстрона, эстриола и его дериватов). Примером этого может стать комбинация эстрадиола (эстрадиолвалерата 1 мг до 2 мг на 10 -11 дней) с 33% промежуточных кровотечений (Hirvonen.E. et al.: Oral contracepive containing natural estradlol for premenopausal women. Maturitas 21: 27, (1995) [10] или комбинация эстрадиол (3 мг) и дезогестрел (0,150 мг) через 21 день с 30% промежуточных кровотечений (COELINGHBENNINK, Н.: Reserch in contraception, 10th congress of european association of gynaecologists and obsetricians, (1995)) [11].

В преддверии этого изобретения были проведены исследования, цель которых состояла в том, чтобы добиться с помощью равного дозирования эстрадиола в период 28 дней и равного дозирования гестрагена на 21 день равно как и с помощью различного дозирования эстрадиола (2,0 мг, 4,0 мг и 2,0 мг на 7,14 и 7 дней) и стабильного дозирования гестагена в период 21 дня приемлемого контроля за циклом. Эти исследования не достигли успеха, потому что срок промежуточных кровотечений в 25% несущественно отличался от тех, которые были упомянуты в уже названных исследованиях ХИРВОНЕНА и КЕЛИНКА БЕЛИНКА.Х. (SCHLEUSSNER.E.: Mitteilungen an die Jenapharm GmbH, (1995)) [12].

Подводя итоги, можно сказать, что при всех испытанных до сих пор режимах не удалось достигнуть удовлетворительной картины кровотечения.

Поэтому изобретение ставит перед собой задачу предложить гормональный контрацептив, чей режим применения значительно улучшает протекание циклических кровотечений, причем концтрацептивная надежность комбинации между эстрогеном и гестагеном остается, а побочные явления (вероятность канцерогенности, кумуляция ксенобиотиков) сводится к минимуму или же полностью исключается.

Эта задача решается с помощью многоступенчатого комбинированного препарата,
- чья первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества исключительно натуральные эстрогены;
- чья вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества комбинацию из по крайней мере одного натурального эстрогена и по крайней мере одного природного или синтетического гестагена;
- чья третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая доза имеет в качестве активного вещества исключительно природные эстрогены и
- чья заключительная ступень состоит из 2-4 доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества в фармацевтическом отношении чистое плацебо.

Предпочтительность исполнения состоит в том, что вторая ступень делится на две группы, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа из 17-13 доз. При этом содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы выше, чем в ежедневных дозах первой группы. Содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы составляет величину в полтора - три раза большую, чем содержание гестагена в ежедневных дозах первой группы.

Общее число принятых ежедневных доз составляет при этом преимущественно 28. В качестве природного эстрогена годится прежде всего эстрадиол, например, 17в, соединения эстрадиола типа, например, эстрадиолвалерата 17в, из которого после приема в организме образуется эстрадиол, коньюгированные конские эстрогены, а также фитоэстрогены. В качестве гестагена применяются главным образом дериваты нортестостерона 19 как, например, дезогестрел, диэногест, гестоден и левоноргестрел гестагены С-21 как, например, медроксипрогестеронацетат, хлормадинонацетат равно как и природный прогестерон.

Предметом настоящего изобретения является комбинированный препарат для контрацепции, состоящий из многих ступеней. Его отличие от известного препарата [2] заключается в том, что первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество состоит исключительно из природных эстрогенов, вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит комбинацию из по крайней мере одного природного эстрогена и по крайней мере одного синтетического или природного гестагена, третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит исключительно природные эстрогены и каждая последующая ступень состоит из 2-4. ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза содержит в фармацевтическом отношении чистое плацебо, при этом вторая ступень может состоят из 2 групп ежедневных доз, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17-13 ежедневных доз и доля синтетических и природных гестагенов во второй группе превышает долю в первой группе, кроме того, эстрогенное активное вещество эстрадиол, которое после приема эстрадиола образует соединение эстардиола в организме, может являться коньюгированным конским эстрогеном или фитоэстрогеном или природным прогестероном, медроксипрогестиронацетатом или другим синтетическим гестагеном.

Изобретенный комбинированный препарат может применяться вместе с обычными твердыми или жидкими веществами-носителями или вместе с разбавителями и обычно применяемыми в фармацевтике техническими вспомогательными веществами в соответствии с нужным методом применения в соответствующей дозировке, обычно принятым путем.

Для орального применения используются преимущественно таблетки, пилюли, драже или капсулы из твердого желатина.

Комбинированный препарат, созданный на основе изобретения, направлен на то, чтобы в первой половине цикла эстрогенно-гестагенный баланс был намного сдвинут в пользу эстрогенного компонента, а в определенной фазе даже был осуществлен полный отказ от гестагенной субстанции. Этот режим позволяет далее отказаться от чрезмерной дозировки эстрогена (более 4 мг эстрадиол-эквивалента в день). Сокращения интервала без приема до 2-4. дней повышает стабильность цикла в качестве контрацептивной защиты. Продление эстрогенной фазы в конце гестагеновой фазы на 2 -4 дня не оказывает никакого влияния на регулярное наступление разряжающего кровотечения, однако оказывает дополнительное сдерживающее влияние на уже начинающийся рост фоликул последующего цикла. Последнее было доказано в ходе соответствующих исследований на основе комбинации эстрадиола и диэногеста. При этом величина овариальных фоликул, замеряемая сонографически, никогда не превышала 10 мм.

Изобретенный комбинированный препарат препятствует в начале цикла активности энзимов эстрадиола-17сс-дегидрогеназа и сульфотрансферазы, стимулированной гестагеном, так что превращение естественных эстрогенов - таких, как эстрадиол 17сс - в менее эффективный эстрон вероятно в меньшей степени. Таким образом можно обеспечить достаточное эстрогенное воздействие на эндометрий и при натуральных эстрогенах.

Изобретенный комбинированный препарат имеет высокую контрацептивную надежность. Благодаря применению естественных эстрогенов в значительной степени исключена кумуляция ксенобиотиков в организме как следствие применения контрацептивов. У естественных эстрогенов канцерогенная тенденция неизвестна.

Польза изобретения была в широкой степени продемонстрирована на некоторых примерах. При этом было особенно доказано улучшение прохождения циклических кровотечений у женщин.

Пример применения 1. Был применен следующий режим:
дни 1-3 - 3 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 4-7 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.

Исследование проводилось на 101 испытуемой в возрасте от 18 до 25 лет. Срок приема препарата составил соответственно 6 циклов. Средний уровень промежуточных кровотечений упал (прорывные кровотечения и споттинг) с 20,2 процента в первом цикле приема до 10,7 процентов в 6-ом цикле приема. Во время приема препарата не наступило ни одной нежелательной беременности. Из 101 испытуемой 57 были проведены на 8-ом, 22-ом и 24-ом дне цикла радиоиммунологические измерения концентрации сыворотки прогестерона. Только у одной единственной пациентки в 4-ом цикле приема замерены пограничные данные в 4,0 ng/ml прогестерона. Все другие данные замеров находились явно ниже 2 ng/ml. Это свидетельствовало о проведенном торможении овуляции при применении изобретенной формулы приготовления.

Пример применения 2.

дни 1-3 - 3 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д;
дни 4-7 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-2 - 1 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д;,
дни 26- 28 - плацебо.

Во втором примере применения в отличие от первого эстрадиолвалерат был заменен микронизированным эстрадиолом 17 сс. На меньшем, чем в первом случае числе испытуемых были достигнуты аналогичные результаты.

Пример применения 3.

дни 1-3 - 2,50 мг коньюгированного конского эстрогена (СЕЕ)/д;
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1,25 мг СЕЕ/д + 2 мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-28 - плацебо.

В соответствующее клиническое исследование были вовлечены 87 женщин в возрасте от 35 до 47 лет. Продолжительность приема составила 6 циклов. Доля промежуточных кровотечений (прорывные кровотечение и споттинг) составила 15,7 процентов в первом цикле приема, она упала во время последующих приемов соответственно каждый раз на 7 процентов. Дополнительно у 17 женщин перед началом приема препарата и в последний день приема 6-го цикла исследования был проведен оральный тест на толерантность к глюкозе. При этом никаких отклонений в концентрации инсулина от нормы (2-25 mU/l) не наблюдалось. Соотношение между инсулином и глюкозой у всех испытуемых во всех этапах измерения было в норме. Характерно повышение пепсида "С". HbA 1с не претерпел никаких значительных изменений между контрольным и 6-ым циклом. Показатели глюкозы на тощий желудок были у 4 испытуемых значительно повышены по сравнению с контрольным циклом. В ходе орального теста на толерантность к глюкозе только 3 испытуемых показали ограниченную толерантность к глюкозе.

Две из этих испытуемых обладали избыточным весом. Результаты свидетельствуют об отличной толерантности обмена веществ изобретенного контрацептива на основе естественных эстрогенов.

Пример применения 4.

дни 1-3 - 2,50 мг коньюгированного конского эстрогена СЕЕ/д;
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 150 мг микронизированного прогестерона/д;
дни 8-23 - 1,25 мг/ СЕЕ/д + 300 мг микронизированного прогестрона/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-2 - плацебо.

Вместо диэногеста в примере 4 был применен в качестве гестагенового компонента микронизированный прогестерон.

Пример применения 5.

дни 1-3 - 3 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 4-7 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 2мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.

В пятом примере по сравнению с предстоящими примерами на ступенях 2 и 3 имелись 20 ежедневных доз по 1 мг природного эстрогена, дополненного 0,010 мг синтетического эстрогена. В ходе соответствующего клинического исследования 60 женщин в возрасте от 18 до 40 лет принимали этот многоступенчатый препарат 6 циклов подряд. Целевыми параметрами были контрацептивная надежность (Pearl- Index), поведение во время цикла и совместимость. Результаты свидетельствуют о полной супрессии созревания фоликул (определение уровня прогестерона в крови, сонография) и отличном контроле цикла (число промежуточных кровотечений снизилось с 12,1% в первом цикле до менее 6% в последнем цикле приема препарата).

Таким образом, результат этого исследования свидетельствует прежде всего о чрезвычайно хорошей цикличной стабильности препарата.

Изобретение относится к медицинским препаратам, в частности к препаратам для контрацепции. Комбинированный препарат для контрацепции состоит из многих ступеней: первая ступень из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество состоит исключительно из природных экстрогенов; вторая ступень - из 22-16 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит комбинацию из по крайней мере одного природного экстрогена и по крайней мере одного синтетического или природного гестагена; третья ступень - из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит исключительно природные экстрогены; четвертая ступень - из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза содержит в фармацевтическом отношении чистое плацебо. Препарат значительно улучшает протекание циклических кровотечений, а побочные явления при применении сводятся к минимуму или полностью исключается. 3 з.п. ф-лы.

1. Контрацептивный комбинированный препарат для многоступенчатого введения, содержащий эстрогены и гестагены, отличающийся тем, что он содержит в качестве эстрогенов природные эстрогены, а в качестве гестагенов - по крайней мере один синтетический и один природный гестаген при следующем содержании компонентов: первая ступень - 2 - 4 ежедневные дозы эстрогенов; вторая ступень - 22 - 16 ежедневные дозы комбинации эстрогенов и гестагенов; третья ступень - 2 - 4 ежедневные дозы эстрогенов; четвертая ступень - 2 - 4 ежедневные дозы плацебо. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 2 группы ежедневные доз комбинации эстрогенов и гестагенов, причем первая группа состоит из 5 - 3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17 - 13 ежедневных доз и доля синтетических и природных гестагенов во второй группе превышает долю в первой группе. 3. Препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество, которое после приема эстрадиола образует соединение эстрадиола в организме, является конъюгированным конским эстрогеном или фитоэстрагеном. 4. Препарат по п. 1, или 2, или 3, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество является природным прогестероном, медроксипрогестиронацетатом или другим синтетическим гестагеном.