КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ УПАКОВКА ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/565 A61K9/00 A61K9/70 A61J1/03 

Описание патента на изобретение RU2122854C1

Изобретение относится к комбинированным фармацевтическим препаратам для контрацепции при оральном, внутривагинальном и чрескожном введении.

Оральные контрацептивные препараты впервые появились в продаже в начале 60-х годов. Благодаря беспрерывным исследовательским работам удается постепенно уменьшить необходимые дозы гормонов.

В настоящее время существуют оральные контрацептивные средства с низкой дозировкой, которые состоят в основном из эстрогенного компонента и гестагенного компонента. При этом введение гормонов осуществляют в самых различных комбинациях и дозах в форме постадийных /Stufen/ или фазовых препаратов в течение 21-го, соответственно, 28 дней.

Для гестагенного компонента в качестве биологически активных веществ применяют очень различные по своей химической структуре стероиды.

В качестве эстрогенного компонента предпочтительно используют уже известный свыше 40 лет этинилэстрадиол или его сложный 3-метиловый эфир, местранол. Местранол представляет собой пролекарство и метаболизируется в организме до этинилэстрадиола.

Правда, этинилэстрадиол обладает рядом недостатков и побочных действий. Этинилэстрадиол плохо и индивидуально совершенно по-разному резорбируется в желудочно-кишечном тракте. Это приводит только к неудовлетворительной биопереносимости. Кроме того, этинилэстрадиол действует как замедлитель "самоубийства" [Suizidaler Hemmer] на цитохром P450-систему. Благодаря этому приходят к подавлению собственных путей разрушения и метаболизации. Так как гестагены и также многие другие биологически активные вещества вступают в обмен веществ большей частью через одинаковые пути разрушения и метаболизации, это, далее, после повторного введения приводит к накоплению биологически активных веществ в организме /W. Carol G. Klinger, W. Michels, J. Boer, Ch. Pocha; Untersuchungen zur Pharmakokinetik Kontrazeptiver Steroide unter den Bedingungen der Langzeitaufnahmen; Zent.-Bl. Gynakol., 113, с. 1298 - 1303; 1991/.

Тем не менее, до сих пор не смогли найти никаких альтернативных биологически активных веществ этинилэстрадиолу, соответственно, местранолу, для области оральных контрацептивных средств.

Так, например, в патенте ФРГ 32 29 612 описывается, что суточная доза 0,020 - 0,040 этинилэстрадиола наряду с 0,3 мг - 0,8 мг норэтиндрона в качестве гестагена необходима для надежной контрацепции.

Значительно более приемлемые, аутогенные [биогенные] эстрогены, как 17β -эстрадиол или эстрон, например, нужно вводить в микронизированной или конъюгированной форме, например, в виде эстрадиолвалерата или эстроносульфата, орально или также трансдермально. Правда, лишь в очень высоких дозировках, более чем 4 мг/день, достигается необходимый уровень в крови, который гарантирует достаточную пролиферацию эндометрия и таким образом хорошую стабильность цикла во время приема /R.A. Lobo и D.L. Cassident: Pharmacokinetics of oral 17β -Estradiol, J. Reprod. Med. 37, с. 77 - 84/1992/ По этой причине аутогенные эстрогены до сих пор не применяются в большей мере для контрацепции.

При применении эстрадиола, биогенного эстрогена, необходимы, согласно патенту ФРГ 41 04 385, дозировки 4 мг/день наряду с 2 мг/день норэтистеронацетата в качестве гестагена для достижения надежной контрацепции.

В нескольких патентах США /4 530 839; 4 544 554; 4 628 051 и 4 921 843/ описываются различные многофазные оральные контрацептивные препараты, согласно которым в течение всего цикла вводят постоянное количество этинилэстрадиола и, например, с 9-го дня цикла, постоянное количество, соответственно, возрастающие количества гестагена для улучшения стабильности цикла.

Задачей нестоящего изобретения является создание новой комбинации биологически активных веществ для постадийного приема, при которой общие количества вводимых гормонов отчетливо снижены.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства в форме суточных дозировочных единиц, которые служат для орального, внутривагинального и трансдермального введения новой комбинации биологически активных веществ.

Задачей настоящего изобретения, далее, является создание фармацевтической упаковки, которая делает доступным предлагаемое согласно изобретению лекарственное средство в требующемся количестве и последовательности приема суточных дозировочных единиц отдельных стадий.

Задача согласно изобретению решается благодаря тому, что вводят этинилэстрадиол, или отделяющие этот эстроген в организме соединения, одновременно вместе с аутогенными биогенными эстрогенами или соединениями, отщепляющими эти эстрогены в организме.

Предлагаемый согласно изобретению комбинированный препарат для контрацепции состоит из одной ступени, которая содержит комбинацию из трех компонентов, а именно, биогенного эстрогена, синтетического эстрогена и гестагена, а также в случае необходимости одной или нескольких других ступеней, которые состоят из фармацевтически приемлемого плацебо или биогенного или синтетического гестагена или биогенного или синтетического эстрогена или из комбинации из трех компонентов, а именно, биогенного эстрогена, синтетического эстрогена и гестагена, или комбинации из синтетических эстрогенов и гестагена.

Биогенный эстроген, согласно изобретению, имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающей эстрадиол, эстрон, эвстран, эстриол и другие биогенные эстрогены, или по меньшей мере одно соединение, которое после приема быстро отщепляют одну из вышеуказанных составных частей эстрогена.

Синтетический эстроген, согласно изобретению имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол и другие синтетические эстрогены, или по меньшей мере одно соединение, которое после приема быстро отщепляет одну из вышеуказанных составных частей эстрогена.

Гестаген, согласно изобретению имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающей левоноргестрел, дезодестрел, прогестерон, норэтистеронацетат, хлормадинонацетат, гестоден, ципротеронацетат и другие природные и/или синтетические гестагены, или по меньшей мере одно соединение, которое после приема быстро отщепляет одну из вышеуказанных составных частей гестагена.

Неожиданно было найдено, что одновременное введение синтетического и биогенного эстрогенов приводит к синергическому эффекту. Дозировки синтетического и биогенного эстрогенов в частности и в целом меньше, чем необходимые для достижения такого эффекта дозировки соответствующих индивидуальных компонентов. Дополнительно вводимая доза гестагенов при этом находится в области сравниваемых препаратов согласно уровню техники.

Контрацептивно эффективная, предлагаемая согласно изобретению комбинация содержит:
а) 0,005 - 0,010 мг/день этинилэстрадиола или местранола и
б) 1 мг/день эстрадиола или эстрадиолвалерата или эстронсульфата и
в) 0,125 мг/день левоноргестрела или 0,150 мг/день дезогестрела или 0,6 мг/день норэтистеронацетата или 2 мг/день диеногеста или 2 мг/день хлормадинонацетата.

Введение осуществляют в течение промежутка времени первых 21 дней цикла и имеет место надежное контрацептивное действие. В остальные дни цикла вводят фармацевтически приемлемое плацебо или вообще не вводят никакого фармацевтического препарата.

Благодаря одновременному введению синтетических и аутогенных биогенных эстрогенов можно значительно снижать общее количество биологически активных веществ. Это ведет к уменьшению побочных действий, которые в противном случае вызываются из-за высоких дозировок синтетических или аутогенных эстрогенов.

Другой состав и суточная последовательность приема предлагаемой согласно изобретению комбинации биологически активных веществ предусматривает, для первых 21 дней цикла, введение таких же биологически активных веществ в такой же дозировке, только с 22-го дня по 28-й день цикла вводят аутогенные эстрогены, как, например, 2 мг/день эстрадиолвалерата или 1,5 мг/день эстронсульфата.

Следующей ступенчатой последовательностью приема предлагаемой согласно изобретению комбинации биологически активных веществ является введение 0,01 мг/день этинилэстрадиола, соответственно, эквивалентного количества местранола, в комбинации с 1,0 мг/день эстрадиолвалерата или эстронсульфата, с 1-го по 6-й день цикла. С 7-го по 21-й день вводят 0,005 мг/день этинилэстрадиола вместе с 1 мг/день норэтистеронацетата, соответственно, 3 мг/день диеногеста или хлормадинонацетата, или эквивалентным количеством другого гестагена. В остальные дни цикла вводят фармацевтически приемлемое плацебо или вообще не принимают никакого фармацевтического препарата.

Дальнейшим применением предлагаемой согласно изобретению комбинации биологически активных веществ в форме многоступенчатого комбинированного препарата является введение 0,005 мг/день этинилэстрадиола или эквивалентного количества местранола вместе с 1,5 мг/день аутогенных эстрогенов - эстрадиолвалерата или эстронсульфата - вместе с 0,05 мг/день левоноргестрола или 0,8 мг/день диеногеста или эквивалентным количеством другого гестрагена, с 1-го вплоть до 6-го дня цикла. С 7-го вплоть до 12-го дня цикла вводится комбинация из 0,0075 мг/день этинилэстрадиола и 2 мг/день эстрадиолвалерата или эстронсульфата и 0,75 мг/день левоноргестрола или 12 мг/день диеногеста или хлормадинонацетата или эквивалентного количества другого гестагена. С 13-го вплоть до 21-го дня цикла принимают 0,005 мг/день этинилэстрадиола и 1,5 мг/день эстрадиолвалерата и 0,125 мг/день левоноргестрола или 2 мг/день диеногеста или эквивалентное количество другого гестагена. В остальные дни цикла вводят фармацевтически не вызывающий сомнений плацебо или вообще не принимают никакого фармацевтического препарата.

Предлагаемые согласно изобретению комбинации биологически активных веществ вводят в виде орально применяемых галеновых форм композиций. В качестве оральных форм композиций принимают во внимание, например, таблетки, драже, пилюли или капсулы с лекарством. Формы композиций получают само по себе известным образом при применении обычных вспомогательных средств и носителей, которые, например, описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack. Pub. Co., Нью-Йорк, США".

Один вариант применения предлагаемой согласно изобретению комбинации биологически активных веществ представляет собой введение в форме вагинальных свечей и вагинальных капсул. Для этой цели вагинальные свечи и вагинальные капсулы готовят обычными способами при применении обычных вспомогательных веществ.

Предлагаемые согласно изобретению комбинации биологически активных веществ, далее, можно вводить в форме [трансдермальных] терапевтических систем /TTS/. Для этого предлагаемые согласно изобретению комбинации биологически активных веществ само по себе известным образом вносят в TTS. TTS может основываться, например, на эффектах ионтофореза или диффузии или в случае необходимости на комбинации этих эффектов.

TTS наносят на пригодное место на теле. Биологически активные вещества затем вводят трансдермально, причем скорость введения регулируется размером поверхности TTS и приложенным в случае необходимости напряжением.

Для предпочтительного орального введения предлагаемые согласно изобретению комбинированные препараты для контрацепции целесообразно объединять в форме фармацевтической упаковки, которая вмещает суточную дозу представленной формулировки в беспрерывной последовательности.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, являются также фармацевтические упаковки, которые отличаются тем, что они содержат дозировочные единицы в согласованной, установленной последовательности, причем последовательность соответствует ступеням суточного приема.

Фармацевтическая упаковка может изготовляться, например, в форме глубоковытянутой упаковки. В ней упаковываются, например, 6 драже первой ступени [комбинация гестагенов и биогенных и синтетических эстрогенов], 6 драже второй ступени [комбинация, как в первой стадии], 9 драже третьей ступени [комбинация, как в первой ступени] и 7 плацебо, которые можно вынимать, смотря по обстоятельствам, ежедневно, следовательно, в течение 28 дней. Упаковка для 21-го дня выполняется без 7 плацебо. Изменения относительно суточной дозировки, выполнения форм введения, форма упаковки и т.д. известны специалисту.

Пример 1
Применяют подавляющее овуляции средство, которое содержит двадцать одну суточную дозировочную единицу, смотря по обстоятельствам, с 0,01 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиолвалерата и 0,125 мг левоноргестреля. В дни цикла 22-28 не принимают никакого препарата. Средство применяют в течение года и при очень хорошей контрацептивной надежности оно не дает практически никаких побочных действий, причем промежуточные кровотечения наступают отчетливо реже, чем при обычной комбинации 0,03 мг этинилэтстрадиола и 0,125 мг левоноргестреля ежедневно. Нет никаких симптомов побочных действий в отношении обмена веществ и кровообращения сердца. В противоположность обычным контрацептивным препаратам с более высокой дозой этинилэстрадиола отсутствует влияние на исключение кофеина как возможное выражение отрицательного нанесения вреда системам, разрушающим лекарственное средство.

Пример 2.

Для тормозящей овуляцию обработки применяют двухступенчатый по очередности приема препарат, который содержит 21 суточную дозировочную единицу, смотря по обстоятельствам, с 0,005 мг этинилэстрадиола, 2 мг микронизированного 17β -эстрадиола и 2 мг диеногеста и 7 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 2 мг микронизированного 17β -эстрадиола. Средство применяют в течение года. При высокой контрацептивной надежности превосходное контролированиие цикла, т.е. по сравнению с обычными контрацептивными препаратами не зарегистрировано никаких промежуточных кровотечений. Продолжительность и интенсивность регулярных кровотечений, связанных с уменьшением действия свариальных гормонов, соответствуют найденным в случае обычных оральных контрацептивных препаратов.

В противоположность обычным контрацептивным средствам с повышенной дозой этинилэстрадиола, отсутствует влияние на обмен веществ и выделение нифедипина как выражение отрицательного затрагивания разрушающих лекарственные средства ферментов.

Пример 3
Для гормональной контрацепции применяют тормозящее овуляцию средство в форме двухступенчатого препарата. Сначала в течение 6 дней вводят комбинацию, ежедневно, 1,5 мг эстросульфата и 0,01 мг местранола и затем, в дни цикла 7-21, ежедневно, принимают 1,0 мг эстронсульфата, 0,01 мг местранола и 1,0 мг норэтистеронацетата. В дни цикла 22-28 не принимают никакого препарата. Средство принимают в течение 8 месяцев. Контрацептивная надежность удовлетворительная, воспринимаемость очень хорошая. Женщины в возрасте 30-38 лет сообщают об эффектах улучшения настроения.

Пример 4
Для оральной контрацепции применяют подавляющее овуляцию средство в форме трехступенчатого препарата, который содержит 6 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 0,005 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиолвалерата и 0,075 мг дезогестрела; следующие 6 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 0,005 мг этинилэстрадиола, 1,5 мг эстрадиолвалерата и 0,100 мг дезогестрела, и, наконец, 9 суточных единиц с 0,005 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиолвалерата и 0,150 мг дезогестрала. В дни цикла 22-28 не принимают никакого препарата.

Медикамент принимают в течение 11 месяцев. Контрацептивная надежность очень хорошая, количество промежуточных кровотечений относительно низкое. Не было ни одной испытуемой, которой прерывали назначение лекарства.

Пример 5
Для тормозящей овуляцию обработки, используют четырехступенчатый контрацептив, который состоит из 6 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 0,01 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиолвалерата и 0,03 мг левоноргестрала; 6 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, 0,01 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиолвалерата и 0,05 мг левоноргестрела; 9 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 0,01 мг этинилэстрадиола, 1,0 мг эстрадиовалерата и 0,100 мг левоноргестрела, и, наконец, 7 суточных единиц, смотря по обстоятельствам, с 2,0 мг эстрадиолвалерата. Длительность обработки составляет 12 месяцев. Контрацептивная надежность соответствует таковой примера 4, однако, контролирование цикла отчетливо лучше.

Пример 6
Для контрацептивного назначения лекарства применяют следующую комбинированную обработку /лечение/: 21 суточная единица, смотря по обстоятельствам, с 0,015 мг местранола и 0,05 мг гестодена. Дополнительно во время между днями 1 и 28 дважды в неделю на наружную кожу верхней половины ягодицы наклеивают каждый раз трансдермальную терапевтическую систему с 4 мг 17β -эстрадиола. Изучение охватывает в целом 500 циклов. Контрацептивная надежность соответствует таковой обычных контрацептивов. Нет ни одного случая предменструальных жалоб [недомогание, ощущение головокружения, приливы, вызывающие повышение температуры, и т.д.].

Пример 7
В случае более молодых женщин с жалобами относительно половой жизни в течение года применяют следующую контрацептивную схему: 21 суточная единица, смотря по обстоятельствам, с 0,005 мг этинилэстрадиола и 1,5 мг диеногеста. Дополнительно в дни 1-28, каждые 2 дня используют быстро растворяющиеся вагинальные капсулы, смотря по обстоятельствам, с 10 мг эстриола. Контрацептивная надежность того же порядка величины, что и обычных контрацептивов. Влагалищный эпителий, по сравнению с исходным состоянием, хорошо кровоснабжается. Повышенное вагинальное смазывание воспринимается пациентками как очень приятная, так что количество жалоб на половую жизнь отчетливо снижается.

Похожие патенты RU2122854C1

название год авторы номер документа
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ НА БАЗЕ ПРИРОДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ 1996
  • Михаель Диттген
  • Забине Фрике
  • Херберт Хоффманн
  • Клаудиа Мооре
  • Михаель Этель
  • Моника Остертаг
RU2113849C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ 1995
  • Урсула Лахнит
  • Бернд Дюстерберг
  • Юрген Шпона
RU2165258C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ 1996
  • Юрген Шпона
  • Бернд Дюстерберг
RU2165259C2
СПОСОБ КОНТРАЦЕПЦИИ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, НЕ ДОСТИГШИХ ПРЕДМЕНОПАУЗЫ 1994
  • Шпона Юрген
  • Дюстерберг Бернд
  • Людике Франк
  • Файхтингер Вильфрид
  • Эльстейн Макс
RU2169567C2
СРЕДСТВО И СПОСОБ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И/ИЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ 1994
  • Эрлих Марика
  • Куль Херберт
RU2169566C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Зигфрид Шварц
  • Вальтер Эльгер
  • Ханс-Иоахим Зиман
  • Гудрун Реддерсен
  • Биргитт Шнайдер
RU2139885C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНА 1995
  • Эльгер Вальтер
  • Шварц Зигфрид
  • Зиман Ханс-Иоахим
  • Реддерсен Гудрун
  • Шнайдер Биргитт
RU2179442C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ, ПОДАВЛЯЮЩЕЕ ОВУЛЯЦИЮ 1992
  • Марика Эрлих[De]
  • Херберт Куль[De]
RU2091069C1
ПРЕРЫВИСТАЯ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ЭСТРОГЕНА 2000
  • Каспер Роберт Ф.
  • Шэнголд Гари А.
  • Аусманас Милица К.
RU2245713C2
ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФАМАТА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ 1996
  • Зигфрид Шварц
  • Вальтер Эльгер
  • Гудрун Реддерсен
  • Биргитт Шнайдер
  • Ина Тиме
  • Маргит Рихтер
RU2159774C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 122 854 C1

Реферат патента 1998 года КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ УПАКОВКА ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинированного фармацевтического препарата для контрацепции. Изобретение заключается в том, что препарат состоит из первой ступени, которая содержит комбинацию из трех компонентов, а именно из биогенного эстрогена, синтетического эстрогена и гестагена, а также в случае необходимости одной или нескольких дальнейших ступеней, которые состоят из фармацевтически приемлемого плацето, или биогенного или синтетического гестагена или эстрогена, или из комбинации трех компонентов, или комбинации из синтетических эстрогенов и гестагена, а также состоит из фармацевтической упаковки для контрацепции. Изобретение обеспечивает создание новой комбинации веществ для постадийного приема, при которой общие количества вводимых гормонов отчетливо снижены. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Формула изобретения RU 2 122 854 C1

1. Комбинированный препарат для концентрации на основе эстрогенного и гестогенного компонента, состоящий из одной или нескольких дальнейших ступеней, отличающийся тем, что по меньшей мере одна из степеней содержит комбинацию из трех компонентов, а именно биогенного эстрогена, синтетического эстрогена и гестагена, и при этом дальнейшие ступени состоят, смотря по обстоятельствам, из фармацевтически приемлемого плацебо или содержат биогенный или синтетический гестаген, или содержат биогенный или синтетический эстроген, или содержат комбинацию из трех компонентов, а именно биогенного эстрогена, синтетического эстрогена и гестагена, или содержат комбинацию из синтетических эстрогенов и гестагена в эффективном количестве. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что биогенный эстроген имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающий эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол или по меньшей мере, одно соединение, которое после приема быстро расщепляет одну из вышеуказанных составных частей эстрогена. 3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что синтетический эстроген имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающий этинилэстрадиол, местранол или по меньшей мере одно соединение, которое после приема быстро расщепляет одну из вышеуказанных составных частей эстрогена. 4. Препарат по пп.1-3, отличающийся тем, что гестаген имеет по меньшей мере одну составную часть из группы, включающий левоноргестрол, дезогестрол, прогестрон, нортистеронацетат, хлормадинонацетат, гестоден, ципротеронацетат, или по меньшей мере соединение, которое после приема быстро расщепляет одну из вышеуказанных составных частей гестагена. 5. Препарат по пп.1-4 для орального применения. 6. Препарат по пп.1-5 для внутривагинального применения. 7. Препарат по пп.1-6 для трансдермального применения. 8. Фармацевтическая упаковка для концентрации состоящая из отдельных дозировочных единиц, отличающаяся тем, что она содержит вплоть до 28 суточных дозировочных единиц комбинированного препарата по меньшей мере по одному из вышеприведенных пп.1-7 формулы изобретения, причем число суточных дозировочных единиц первой ступени составляет 1-28, в случае наличия второй степени число суточных дозировочных единиц для второй ступени составляет 1-14 и в случае наличия других ступеней число суточных дозировочных единиц для этих дальнейших стадий, смотря по обстоятельствам, составляет от 1 до 7.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2122854C1

R.A
Zobo
D.Z
Печь для сжигания твердых и жидких нечистот 1920
  • Евсеев А.П.
SU17A1
J
Reprod
Med, 37, p77-84, (1992) WO90/07921, 1990.

RU 2 122 854 C1

Авторы

Михаэль Оеттель

Михаэль Диттген

Херманн Остервальд

Даты

1998-12-10Публикация

1994-03-11Подача