СОСТАВ НА ОСНОВЕ ГЕКСАДЕЦИЛФОСФОХОЛИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K31/685 A61K31/09 

Соединения алкилфосфорной кислоты являются известными веществами, обладающими противоопухолевой активностью. В источнике OS 33 43 530.8 описывается противоопухолевое действие и составы на основе этих соединений. В качестве растворителей для этих активных веществ используют воду или физиологически совместимые органические растворители такие, как, например, глицериналкиловые эфиры.

Было обнаружено, что,например, при наружном применении является благоприятным использовать активное вещество вместе с, по меньшей мере, одним алкилглицерином, имеющим 2 - 12 атомов углерода в алкильном остатке, который может быть связан в форме эфирной группы с одной из первичных или вторичных OH-групп глицерина. Подобные алкилглицерины увеличивают или соответственно улучшают воздействие соединений алкилфосфорной кислоты. Преимущественно при этом применяли сами по себе алкилглицерины с 3 - 9 C-атомами или их смеси. Поэтому особенно благоприятное воздействие имеет лекарственное средство, которое содержит
а) одно или несколько соединений алкилфосфорной кислоты общей формулы I

где
R имеет значения алкилгруппы с 12 - 20 атомами углерода, которая при необходимости может содержать двойную или тройную связь,
о) алкилглицерин общей формулы II

в которой один из остатков R₁ и R₂ означает алкилгруппу с 2-12 C-атомами, а с другой остаток обозначает H-атом, а также при необходимости другие обычные добавки и растворители.

Преимущественно речь может идти о смеси из воды и смеси алкилглицеринов: нонилглицерина или соответственно октилглицерина, гексилглицерина или соответственно пентилглицерина и пропилглицерина или соответственно этилглицерина. Препарат для наружного применения содержит, например, 1 - 100 мг соединения алкилфосфорной кислоты на 1 мл алкилглицерина, или соответственно соответствующей смеси алкилглицерина с водой. Подобную смесь называют в дальнейшем - каскадом.

Предпочтительны, например, смеси алкилглицерина с водой, которые содержат, к примеру, нонилглицерин, гексилглицерин, пропилглицерин. Подобные водные смеси содержат преимущественно 3 из указанных глицериновых эфиров, а именно низший (пропил), средний (гексил) и высший (нонил), причем весовое количество низшего эфира является примерно таким же, как сумма весовых количеств обоих других глицериновых эфиров. Количество воды примерно равно количеству низшего глицеринового эфира и составляет, например, половину общего количества имеющихся глицериновых эфиров.

Примеры таких смесей глицериновых эфиров с водой приведены ниже (вес.ч. ).

Смесь 1.

Вода - 2
Глицеринпропиловый эфир - 2
Глицерингексиловый эфир - 1
Глицериннониловый эфир - 1
Смесь 2.

Вода - 2
Глицеринэтиловый эфир - 2
Глицеринпентиловый эфир - 1
Глицериноктиловый эфир - 1
Наряду с водой можно применять еще все растворители, используемые в обычных лекарственных средствах, предназначенных для наружного применения.

Наиболее удачная смесь носителей для соединения алкилфосфорной кислоты гексадецилфосфохолина состоит из смеси, состоящей из примерно 4 вес. ч. воды, 4 вес. ч. пропилглицерина, 2 вес. ч. гексилглицерина и 2 вес. ч. нонилглицерина.

Консервация подобных растворов не является необходимой, так как на пробах искусственно зараженных микробами, были обнаружены оптимальные антисептические свойства растворов.

Раствор гексадецилфосфохолина (6%-ный) состоит, например, как указано ниже, из следующих компонентов, г:
Гексадецилфосфохолин - 0,600
Глицерин-1 н-пропиловый эфир - 3,145
Глицерин-1 н-гексиловый эфир - 1,570
Глицерин-1 н-нониловый эфир - 1,570
Вода - 3,145 - 10,030г - 10 мл
К сожалению, во время хранения выявилось, что в результате окислительных процессов в растворе образуются перекиси, которые позже путем дальнейшего разложения приводят к образованию кислот и в связи с этим к снижению величины pH. В спецификации величина pH была указана в диапазоне 4-6.

pH и перекисное число 6%-ного раствора гексадецилфосфохолина в каскаде (обработка не была произведена) приведено в табл. 1.

Для снижения образования перекисей приводили обработку растворов гексадецилфосфохолина в каскаде с помощью газообразного азота и после заполнения в десятимиллиметровые флаконы создавали над ними слой азота.

Кроме того, была сделана попытка предотвратить образование перекисей путем добавления антиоксидантов.

pH и перекисное число 6%-ного раствора гексадецилфосфохолина в каскаде (после обработки с помощью газообразного азота) приведено в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2 величина pH здесь также уменьшается, а содержание перекиси увеличивается.

Как показывают данные табл.2, добавление антиоксидантов не привело к улучшению.

Величина pH растворов гексадецилфосфохолина в каскаде с добавлением антиоксидантов - 0,1%-ного бисульфита натрия - приведена в табл.3.

С помощью опытов доказано, что обычный состав не является стабильным при хранении.

Также и применение обычных средств для предотвращения образования перекисей как, например, обработка с помощью газообразного азота для того, чтобы удалить кислород из раствора, и добавление антиоксидантов не привело к образованию растворов, стабильных при хранении.

Было установлено, что если к антиоксиданту - бисульфиту натрия дополнительно добавить цитратный буфер, величину pH можно поддерживать внутри пределов, устанавливаемых спецификацией. Это подтверждается приводимыми ниже данными.

Величина pH растворов мильтефозина в каскаде с добавлением 0,1%-ного бисульфита натрия и цитратного буфера (0,1 молярного в водной фазе) приведена в табл. 4.

Так как бисульфит натрия в качестве антиоксиданта не оказал положительного воздействия, то был приготовлен раствор мильтефозина в каскаде, который содержал только цитратный буфер для уменьшения образования перекисей. Неожиданно было найдено, что путем добавления буфера было предотвращено образование перекисей и тем самым снижение величины pH. Это доказывают приводимые ниже данные.

Раствор гексадецилфосфохолина в каскаде с добавлением цитратного буфера представлен в табл. 5.

В 10 мл 6%-ного забуференного раствора гексадецилфосфохолина в каскаде содержатся следующие компоненты, г:
Гексадецилфосфохолин D,L-глицерин-1-H- - 0,6000
Пропиловый эфир - 3,1600
D,L-глицерин-1-H-гексиловый эфир - 1,5800
D,L-глицерин-1-H-нониловый эфир - 1,5800
Безводная лимонная кислота - 0,0484
Гидроксид натрия - 0,0227
Очищенная вода - 3,0889 - 10,0800 г = 10 мл
Другими подходящими буферными смесями являются следующие смеси: из кислого фосфата натрия (вторичного) с лимонной кислотой, янтарной кислоты с гидроксидом натрия, кислого фосфата калия (первичного) с кислым фосфатом натрия (вторичным), кислого малеата натрия с гидроксидом натрия, трис-малеата с гидроксидом натрия, калийгидрофосфата с гидроксидом натрия.

Наиболее предпочтительна смесь, состоящая из лимонной кислоты и гидроксида натрия с величиной pH 5,3.

Пример 1. Забуференный 6%-ный (вес/объем) раствор гексадецилфосфохолина для наружного применения.

Раствор гексадецилфосфохолина получают путем растворения гексадецилфосфохолина и забуференном, обозначенном как каскад растворителе 6,27 кг D, L-глицерин-1-H-этилового эфира, 3,135 кг D,L-глицерин-1-H-пентилового эфира и 3,135 кг
D, L-глицерин-1-H-октилового эфира смешивают и растворяют в этой смеси 1,19 кг гексадецилфосфохолина.

Полученные цитратного буфера с величиной pH 5,3 0,0965 кг безводной лимонной кислоты растворяют в 5,8 кг очищенной воды и 0,047 кг гидроксида натрия в 0,3 кг очищенной воды. Раствор гидроксида натрия добавляют к раствору лимонной кислоты до установления величины pH 5,3. Затем заполняют водой до 6,27 кг. 6,27 кг цитратного буфера смешивают с 13,73 кг раствора гексадецилфосфохолина в эфирной смеси. Путем обработки газообразным азотом получают однородный раствор. Раствор фильтруют через мембранный фильтр, величина пор 0,2 мк, наполняют в десятимиллиметровые коричневые флаконы (каждый флакон по 10 мл), предназначенные для закапывания, и закрывают пипеткой и защитным колпачком.

Изобретение отностися к области медицины и касается онкологии. Получают композицию для противоопухолевой терапии путем растворения алкилфосфохолинов общей формулы (I) в смеси алкил глицеринового эфира общей формулы (II) с водой и добавления буферного раствора цитрата до рН 4,0-6,0. Полученная композиция стабильная без добавления консервантов и антиоксидантов. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., .

1. Состав для противоопухолевой терапии в форме раствора, содержащий алкилфосфохолин и алкилглицериновый эфир, отличающийся тем, что он дополнительно содержит воду и цитратный буфер, в качестве алкилфосфохолина - одно или несколько соединений общей формулы I

где R - алкил C₁₂ - C₁₆,
в качестве алкилглицеринового эфира - соединение общей формулы II

где один из R₁ и R₂ - алкил C₂ - C₁₂, а другой - водород,
при соотношении 1 - 100 мг соединения формулы I на 1 мл соединения формулы II или его смеси с водой. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что цитратный буфер имеет pH около 5,3. 3. Состав по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что применяемый для местной терапии опухолей состав в виде раствора содержит около 6 мас.% алкилфосфохолинов формулы I. 4. Способ получения состава для противоопухолевой терапии путем растворения алкилфосфохолинов, отличающийся тем, что в качестве алкилфосфохолинов используют соединение общей формулы I, которое растворяют в смеси алкилглицеринового эфира общей формулы II с водой и добавляют буферный раствор, содержащий лимонную кислоту, гидрооксид натрия и воду, до pH 4 - 6. 5. Лекарственное средство для противоопухолевой терапии, содержащее алкилфосфохолины в качестве активного начала, алкилглицериновый эфир, отличающийся тем, что в качестве активного начала оно содержит один или несколько алкилфосфохолинов общей формулы I, в качестве алкилглицеринового эфира - одно или несколько соединений общей формулы II и дополнительно воду и цитратный буфер при соотношении 1 - 100 мг соединения формулы I на 1 мл соединения формулы II или его смеси с водой.