Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении злокачественных новообразований.
Целью изобретения является повы- шение активности средства.
Средство представляет собой новое химическое соединение - 2-диметилами но-6-диэтиленимидофосфамидо-7-метил- пурин, названное фопурин, которое применяют при лечении острого лейкоза, хронического миелолейкоза, кожных ретикулезов и ретинобластомы.
2-диметиламино-6-диэтиленимидо- фосфамидо-7-метилпурин получают путем взаимодействия 6-амино-2-диметил амино-7-метилпурина с хлорокисью фосфора или с пятихлористым фосфором и муравьиной кислотой при нагревании с последующей обработкой образующегося дихлорангидрида-2-диметил- ами 1о-7-метилпуринш1-6-амид офосфор но кислоты этиленимином, причем предпочтительно процесс проводят в среде инертного органического растворителя например хлороформа, и обработку этиленимином проводят в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната калия, вьщеление целевого продукта осуществляют известными приемами.
Примеры. А. 200 г теобромина кипятят с 9-10 ч
вор кипятят снова с 464 г PCL 10- 12ч. Вьщелившийся при охлаждении осадок отделяют и сразу обрабатывают при размешивании 1 кг измельченно го льда и 2000 мл 25%-го водного раствора аммиака в присутствии 60 мл бутанола при 50-60 С в течение 10- ; 12 ч. Осадок отфильтровьшают, промывают водой и получают 218,0 г/146,,5 высушенного (72%) 2-хлор-6-амино- -7-метилпурина с т. разл. 260 . Из маточного раствора отгоняют хлор- окись фосфора (которую используют в следующей загрузке без допольштельной очистки), а из остатка получают еще дополнительно (5%) 2-хлор-6-ами- но-7-метилпурина. Полученньш влажный 2-хлор-6-амино-7-метилпурин 218 г размешивают при 65-75 С с 1500 мл 33%-ного водного раствора диметиламина 5-6 ч, раствор диметил- амина ( 600 мл) отгоняют, осадок охлаждают, фильтруют и кристаллизуют из 1100 мл 80%-го спирта, Полу
1000 мл POCt в течение охлаждают и полученный раст
732
чают 96,5 г 2-диметиламино-6-амино-7-метилпурина, т.пл. 280-284.
Вычислено, %: С 50,0, Н 6,25; N 43,75
5
0
5
0
5
0
5
С 49,65; Н 6,01,
9 1й б
Найдено, %: N 43,78.
Б. Взвесь 104,0 г PCt в 1000 мл отмытого от спирта сухого хлороформа размешивают при кипении с 96,5 г 2-диметиламино-6-амино-7-метилпурина в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат кипятят с 19,3 мл муравьиной кислоты 0,5 ч, после чего упаривают в вакууме (30-40°) досуха, К остатку в 2 л хлороформа при 0°С и энерничном размешивании добавляют смесь, содержащую 57,9 мл этиленими- на и раствора 104 г К,СО в 520 мл воды, при температуре не вьше 20 С, размешивают 30 мин, хлороформ отгоняют ( 40) и получают 2-диметилами- но-7-метил-6-диэтш1енимидофосфамидо- пурина, которьй кристаллизуют из толуола (1:65) или из дихлорэтана (1:6). Выход дважды перекристаллизованного 2-диметш1амино-7-метил-6- -диэтиленимидофосфамидопурина - 31-32%. Белый порошок, без запаха, растворим в воде при 20°С (1:20), в кипящем спирте (1:5) и бензоле (1:65) мол. вес. 322.
Вычислено, %: С 44,72; Н 5,90; N 34,78, Р 9,62.. C,,HgNgOP.
Найдено, %: С 44,69; Н 5,78, N 34,69; Р 9,57.
При изучении противоопухолевой активности средства в эксперименте установлено, что оно обладает способностью значительно подавлять рост многих перевиваемых опухолей крыс и мышей. Наиболее чувствительным штаммом опухоли к действию средства оказалась крысиная саркома Иенсена... Значительное торможение роста опухоли (на 95%) отмечено при применении препарата в разовой дозе 60 мг/кг.
Антилейкемическая активность средства отмечена на черных мьш1ах 50 линии С- Black с перевиваемым лей55
57
козом La. Во всех опытах продолжительность жизни животных, получавших препарат фопурин внутрибрюшинно, в 2-3 раза превьш1ала продолжительность .жизни контрольных (нелеченных) мышей ,
У мьш1ей с лейкозом La под воздействием фопурина общее количество
3 12201734
лейкоцитов в конце опыта почти не|нии большой разовой дозы (200 мг/кг)
отличается от исходного, тогда какс последующим развитием лейкоцитоза,
к концу жизни у контрольных животныхПрепарат является активным при
развивается значительный лейкоцитоз.лечении острого лейкоза, хроническоПри изучении токсичности установ-5 fo миелолейкоза, кожных ретикулезов
лево, что фоцурин менее токсичен,(грибовидный микоз, первичный ретичем другие противоопухолевые средст-кулез кожи, ангиоретикулез Капоши)
ва, например тиофосфамид и дипин.и ретинобластомы, фопурин вводят
Кумулятивные свойства фопурина менеевнутривенно или внутримышечно взрос
вьфажены, индекс кумуляции фопуринаЮ лым в дозе 40-120 мг в сутки ежев 4 раза меньше, чем у тиофосфамида,дневно или через день, детям до
и в 7 раз меньше, чем у дипина. Фо-5 мг/кг (но не более 40 мг на инъекпурин вызывает умеренную лейкопениюцию), курсовая доза - 1-3 г (от 10
у здоровых мышей, даже при примене-до 60 инъекций).
2-диметш1амино-6-диэтиленимидо- фосфамидо-7-метилпурин в качестве средства при лечении острого лейкоза, хронического миеполейкоза, кожных ретикулезов и ретинобластомы. ю 1C « О9
