ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФОНЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1998 года по МПК C07F9/38 C07F9/40 C07F9/553 C07F9/572 C07F9/58 C07F9/6506 A61K31/66 A61K31/675 

Изобретение относится к новым производным фосфоно-янтарной кислоты, способу их получения, а также к лекарственным средствам, которые содержат эти вещества.

В "Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/, описан синтез 3-диметилового эфира диметиламино-2-диметилфосфоно-янтарной кислоты, однако, рармакологическое действие этого соединения неизвестно.

В настоящее время найдено, что аналогичные производные фосфоно-янтарной кислоты обладают отличным воздействием на кальциевый обмен и, таким образом, пригодны для лечения в широком масштабе нарушений кальциевого обмена. Прежде всего их можно очень хорошо использовать там, где нарушено образование и рассасывание костной ткани, т.е. они пригодны для лечения заболеваний костной/скелетной/ системы, как, например, остеопороз, болезнь Paget, болезнь Бехтерева, и другие.

На основании этих свойств они, однако, также находят применение в терапии мочекаменной болезни и для предотвращения гетеротопных оссификаций. За счет своего влияния на кальциевый обмен они, далее, образуют основу для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и дегенеративного артроза.

Предметом настоящего изобретения является соединения общей формулы I

в которой
R - в случае необходимости замещенная аминогруппа общей формулы -NR₁R₂, причем R₁ и R₂, независимо друг от друга, каждый - водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; или R - насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое в случае необходимости может быть одно- или двукратно замещено низшим алкилом или галогеном;
alk - валентная связь, метиленовая группа, насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная алкиленовая цепь с 2-6 C-атомами; и
R³, R⁴, R⁵ каждый независимо друг от друга - водород, низший алкил или бензил;
а также их фармакологически приемлемые соли;
причем в случае, когда R³=R⁴=R⁵=CH₃ и alk - валентная связь, R не может быть диметиламиногруппой.

Низший алкил во всех случаях должен представлять собой линейную или разветвленную C₁-C₆ - алкильную группу, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил, в особенности метил, этил, пропил, изобутил и пентил.

Низший алкенил обозначает ненасыщенные остатки с 3-6 C-атомами, как, например, аллил, бут-2-енил, гекса-2,4-диенил, прежде всего аллил.

Низший алкинил должен представлять собой ненасыщенные остатки с 3-6 C-атомами, как, например, пропаргил, бут-3-инил, гекс-5-инил, в особенности, однако, пропаргил.

В случае, если остаток R - насыщенное гетероциклическое кольцо, то речь идет о 3-8-членных кольцах, которые могут содержать еще один или два гетероатома, как азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, азепиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, в особенности пирролидиновое, азепиновое и морфолиновое кольцо.

В случае, если R - ненасыщенное гетероциклическое кольцо, то речь идет, как правило, об имидазолиновом кольце.

В случае, если R - гетероароматическое кольцо, то речь идет о пяти - или шестичленных кольцах, как пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое, имидазольное, в особенности пиридиновое и имидазольное кольцо.

Гетероциклические кольца в случае необходимости могут быть замещены одно- или двукратно C₁-C₆ - алкильными группами, предпочтительно метильной, этильной или изопропильной группой, а также хлором или бромом.

Alk, в случае насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной алкиленовой цепи, представляет собой остатки, как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метилпропилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,3-диметил-пропилен, 2,2-диметил-пропилен, 2-метил-бутилен, гексилен, 2,3-диметил-бутилен, 2-метил-пентилен, 2-бутенилен, 2-бутинилен, в особенности метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2-метил-пропилен, пентилен, гексилен и 2-бутенилен.

Соединения общей формулы /I/ содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, поэтому также оптически активные соединения общей формулы /I/ являются предметом настоящей заявки.

Соединения общей формулы /I/ получают само по себе известными способами, предпочтительно тем, что:
а/. производные карбоновой кислоты общей формулы /II/

в которой
R, alk и R⁴ имеют вышеуказанные значения, а Y - удаляемая группа, как, например, Гал или -O -SO₂ -Z, причем Гал должен обозначать хлорид, бромид или иодид и Z должен обозначать метил, фенил, п-метилфенил или п-нитрофенил, вводят во взаимодействие со сложным эфиром фосфоноуксусной кислоты общей формулы /III/

в которой
R³ и R⁵ имеют вышеуказанное значение, причем в случае, когда R обозначает первичную или вторичную амино-группу, она должна находиться в защищенной форме, например, в виде ациламино- или фталоилимидогруппы; и, в случае необходимости, образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
б/ соединения общей формулы /IV/

в которой
R, alk, R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с диалкилфосфитом общей формулы: H-P/O/OR⁵/₂/V/, в которой R⁵ имеет вышеуказанные значения, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/; или
в/ соединение общей формулы /VI/ или /VII/

в которой
R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, само по себе известным образом вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /VIII/ R-alk-M /VIII/, в которой R имеет вышеуказанные значения, а M - водород или щелочной или щелочноземельный металл, и в случае необходимости образовавшиеся сложные эфиры частично или полностью омыляют до соответствующих кислот общей формулы /I/ и в желательном случае переводят в фармакологически приемлемые соли.

Соединения общей формулы /II/ получают тем, что, в случае, когда Y=Гал, соединение общей формулы /IX/: R-alk-CH₂-CO₂R⁴ /IX/, в которой R, alk и R⁴ имеют вышеуказанные значения, галогенируют согласно известным из литературы способом; или в случае, когда Y в формуле /II/ обозначает O-SO₂-Z - группу, гидроксильную группу соединения общей формулы /X/

в которой
R, alk и R⁴ имеют вышеуказанные значения, переводят в соответствующий сложный эфир сульфокислоты
Соединения общей формулы /III/ частично имеются в продаже /Aldrich - Chemie GmbH u.Go.KG/ и в специальных случаях получаются известными способами путем взаимодействия производного галогенуксусной кислоты общей формулы /XI/
Гал-CH₂-CO₂R³ (ХI)
в которой
Гал и R³ имеют вышеуказанные значения,
с трифосфитом общей формулы /XII/ P/OR⁵/₃ (ХII)
в которой R⁵ имеет вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы /IV/ получают тем, что
1. Cоединение общей формулы /XIII/ R-H
в которой R имеет вышеуказанные значения, алкилируют с помощью соединения общей формулы /XIV/

в которой
Гал, alk, R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения; или
2. Соединение общей формулы /XV/.

в которой
R, alk, R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, дегидратируют известными способами.

Соединения общей формулы /V/ имеются в продаже /Aldrich Co/.

Соединения общей формулы /VI/ получают тем, что соединение общей формулы /V/ вводят во взаимодействие со сложным эфиром ацетилендикарбоновой кислоты общей формулы /XVI/
R⁴O₂C-C-C-CO₂R³ (ХVI)
в которо
R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы /VII/ получают само по себе известным образом, тем, что соединение общей формулы /XVII/

в которой
R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XII/.

Соединения общей формулы /VIII/ в случае, когда M не обозначает водород, металлируют согласно описанным в литературе способам.

Соединения общей формулы /IX/ получают известными способами путем алкилирования соединения общей формулы /XIII/ с помощью соединения общей формулы Гал-alk-CH₂ -CO₂R⁴ /XVIII/, в которой Гал, "alk' и R⁴ имеют вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы /X/ можно получать известными из литературы способами путем окисления соответствующих соединений общей формулы /IX/.

Соединения общей формулы /XIV/ можно получать само по себе известным образом, тем, что соединение общей формулы /XIX/

в которой
R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы /XX/: Гал - аlк - Гал /XX/, в которой Гал и alk имеют вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы /XV/ получают само по себе известным образом путем взаимодействия соединения общей формулы /IX/ с соединением общей формулы /XXI/

в которой
R³ имеет вышеуказанные значения.

Соединения общей формулы /XVII/ получают известными способами путем аллильного бромирования соединения общей формулы /XXII/

в которой
R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения.

Галогенирование соединения общей формулы /IX/ осуществляют путем введения его во взаимодействие с молекулярным галогеном /как хлор, бром, иод/ предпочтительно с бромом, без растворителя или в инертном растворителе, как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, предпочтительно четыреххлористый углерод, и при добавке красного фосфора, трихлорида фосфора или трибромида фосфора и при температуре от комнатной до 100^oC, предпочтительно при 90^oC /K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34. 2078/1986/; H. J. Ziegler, Synthesis 1969, 39/. Далее соединения общей формулы /IX/ можно галогенировать тем, что их, в апротонном растворителе, как тетрагидрофуран, и при пониженной температуре, предпочтительно при -78^oC, металлируют с помощью амида лития, диизопропиламидлития, и затем металлированные соединения общей формулы /IX/ вводят во взаимодействие с бромом, иодом, четыреххлористым или четырехбромистым углеродом /M. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, 847/1989/; R.T Arnold J. Org. Chem. 43, 3687/1978 соответственно, с N-хлор- или N-бром-сукцинимидом /W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037/1985/.

Переведение гидроксильной группы соединения общей формулы /X/ в соответствующий сложный эфир сульфокислоты осуществляют обычными способами, как, например, путем конденсации с хлорангидридом сульфокислоты, как хлорангидрид метан-, бензол-, п-толуол- или п-нитробензол-сульфокислоты, предпочтительно хлорангидрид метан- или п-толуол-сульфокислоты, в инертном растворителе, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, предпочтительно метиленхлорид, при применении вспомогательного основания, как триметил- или триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин, и при температуре от 0^oC до комнатной температуры.

О получении соединений общей формулы /XIX/ см. R. Eyjolfsson, Acta, Chem, Scand, 3075/1970/.

Взаимодействие соединения формулы /II/ с соединением общей формулы /III/ осуществляют, как правило, в апротонном растворителе, как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно диметилформамид, или тетрагидрофуран, при применении сильного основания, как гидрид калия, гидрид натрия, диизопропиоамид лития или гексанэтилдисилиламид лития, предпочтительно гидрид натрия или диизопропиламид лития, и при температурах - 78 ^oC 90^oC, предпочтительно, однако, при -10^oC ^oC комнатная температура.

Взаимодействие соединения общей формулы /IV/ с соединением общей формулы /V/ протекает при условиях присоединения по Михаэлю, в растворителе, как метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без других добавок, или при применении основания, как метилат или этилат натрия или калия, гидрид натрия, гидрид калия или диизопропиламид лития, предпочтительно метилат натрия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, и при температурах от -78^oC до 90^oC, предпочтительно, однако, от -10^oC до комнатной температуры.

Реакцию между соединением общей формулы /VI/, соответственно, /VII/, и соединением общей формулы /VIII/ проводят, как правило, в условиях присоединения по Михаэлю в растворителе, как метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без других добавок или при применении основания, как гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, этилмагнийбромид, и в случае необходимости соли меди, как хлорид или бромид меди, для образования соответствующего купрата соединения общей формулы /VIII/ /см. G. H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215 /1977//, и при температурах от -78 до 90^oC, предпочтительно от -78 до комнатной температуры.

Реакцию между соединением общей формулы /XI/ и соединением общей формулы /XII/ осуществляют, как правило, без растворителя, при температурах от комнатной до 150^oC, предпочтительно при 130^oC, при времени реакции от 30 мин до 30 ч, предпочтительно в течение 18 ч.

Алкилирование соединения общей формулы /XIII/ с помощью соединения общей формулы /XIV/ или соединения общей формулы /XVIII/, как правило, осуществляют в растворителе, как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид, без вспомогательных оснований или при добавке основания, как карбонат калия, метилат натрия, гидрид натрия или калия, диизопропиламид лития, бутиллитий или фениллитий, предпочтительно гидрид натрия, карбонат калия, бутиллитий или фениллитий, и при температуре от -78^oC до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, предпочтительно при -78 ^oC 50^oC. Дегидратация соединения общей формулы /XV/ обычно протекает в растворителе, как бензол, толуол, ксилол, хлороформ или метиленхлорид, предпочтительно толуол или метиленхлорид, при добавке дегидратирующего средства, как серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфокислота, предпочтительно п-толуолсульфокислота, и при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, предпочтительно при 100^oC. О взаимодействии соединения /V/ с соединением /XVI/ см. R. Burgada, Phosphorusand Sulfur 13, 85/1982/.

Реакцию соединения /XII/ с соединением /XVII/ как правило, осуществляют растворителем при температурах 50-180^oC, предпочтительно при 150^oC.

Взаимодействие соединения формулы /XIX/ с соединением формулы /XX/ осуществляют, как правило, в инертном растворителе, как тетрагидрофуран, при применении основания, как диизопропиламид лития, и при температуре -78^oC /M. P.Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 381 /1981//.

Конденсацию сложного эфира карбоновой кислоты общей формулы /IX/ c альдегидом формулы /XXI/ обычно проводят в растворителе, как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметилформамид, предпочтительно метанол или тетрагидрофуран, в присутствии основного конденсирующего средства, как метилат или этилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, предпочтительно метилат натрия, трет.-бутилат калия или диизопропиламид лития, и при температурах от -78 до 60^oC, предпочтительно от -78^oC до комнатной температуры.

Об аллильном бромировании 2-метилфумаровой или 2-метилмалеиновой кислоты и их производных см. J. Org. Chem. 34, 1228 /1969/. Окисление соединения общей формулы /IX/ до соединения общей формулы /X/ осуществляют, как правило, в растворителе, как тетрагидрофуран, путем добавки основания, как диизопропиламид лития или N-изопропил-N-циклогексиламид лития, при применении окислителя, как производное оксазиридана, пероксидмолибдена или кислород воздуха, и при температурах от -78^oC до комнатной температуры, предпочтительно при 50^oC /C. Tamm. Tetrahedron Lett. 26, 203 /1985/; F.A.Davis J. Org. Chem. 51, 2402/1986/; C. Winotai Synth. Commun. 18, 2141 /1988/.

Свободную группу фосфоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ путем нагревания с триалкиловыми эфирами орто-муравьиной кислоты можно переводить в соответствующие сложные диалкиловые эфиры. Гидролиз сложноэфирной группы фосфоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ до соответствующей свободной группы фосфоновой кислоты осуществляют, как правило, без растворителя или в инертном растворителе, как метиленхлорид, благодаря триметилсилилгалогениду, как триметилсилилбромид или -иодид, и при температуре от -50^oC до комнатной, предпочтительно при 0^oC.

Этерификацию свободных групп карбоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ осуществляют согласно известным из литературы способам путем нагревания соединения общей формулы /I/, в которой R³ и/или R⁴ - водород, с содержащимся (в качестве спиртового остатка) в приготовляемом сложном эфире карбоновой кислоты спиртом при добавке кислотного катализатора, как соляная кислота, серная кислота или п-толуолсульфокислота, предпочтительно серная кислота. Омыление группы сложного эфира карбоновой кислоты в соединениях общей формулы /I/ осуществляют обычными способами, тем, что сложный эфир карбоновой кислоты общей формулы /I/ в воде, или в смесях воды с тетрагидрофураном, диоксаном, метанолом или этанолом, предпочтительно в смеси воды с тетрагидрофураном, обрабатывают гидроксидом, как гидроксид натрия, калия или лития, предпочтительно гидроксид натрия или лития, и при температурах от комнатной до 80^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Защитную группу первичной или вторичной амино-группы в соединениях общей формулы /I/ можно удалять тем, что согласно обычным способам соединение общей формулы /I/, в которой R обозначает ациламино- или фталоилимидогруппу, обрабатывают водными неорганическими кислотами, соответственно, основаниями, как соляная кислота или серная кислота, соответственно, гидроксид натрия или калия, или их вводят во взаимодействие с гидразином или гидроксиламином.

Группы сложных эфиров фосфоновой и карбоновой кислот в соединениях общей формулы /I/, далее, можно омылять путем кипячения с соляной или бромоводородной кислотой. Если в соединениях общей формулы /I/ имеются сложноэфирные бензильные группы, то их путем гидрогенолиза можно переводить в соответствующие свободные группы фосфоновых, соответственно, карбоновых кислот.

В качестве фармакологически приемлемых солей применяют, прежде всего, моно-, соответственно, дищелочные или аммониевые соли, которые получают обычным образом, например, путем титрования соединений с помощью неорганических или органических оснований, как, например гидрокарбонат натрия или калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак или амины, как, например, триметил- или триэтил-амин.

Соли очищают, как правило, путем переосаждения из смеси воды с ацетоном.

Предлагаемые согласно изобретению новые вещества формулы /I/ и их соли могут применяться в жидкой или твердой форме кишечно или парентерально. При этом принимают во внимание все обычные формы введения, например, как таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д. В качестве среды для инъекции принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекции добавки, как стабилизаторы, агенты растворения и буферы.

Такого рода добавками являются, например, тартратный и цитратный буферы, этанол, комплексообразователи как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли/, высокомолекулярные полимеры /как жидкий полиэтиленоксид/ для регулирования вязкости. Жидкие носители для растворов для инъекции должны быть стерильными и предпочтительно их разливают в ампулы. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты /как стеариновая кислота/, желатина, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры /как полиэтиленгликоли/ пригодные для орального введения композиции в желательном случае могут содержать подслащивающие и вкусовые вещества.

Дозировка может зависеть от различных факторов, как способ введения, род, возраст и/или индивидуальное состояние. Суточные водимые дозы составляют примерно 10-1000 мг/человека, предпочтительно 100-500 мг/человека, и могут вводиться за один раз или разделенными в несколько раз.

В смысле настоящего изобретения, кроме указанных в примерах соединений и получаемых путем комбинации всех, указанных в пунктах формулы изобретения, значений заместителей соединений, предпочтительны следующие производные янтарной кислоты, а также их натриевые и калиевые соли, метиловые, этиловые или бензиловые сложные эфиры:
a/. 3-амино-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 220^oC /разложение/;
b/. 3-диметиламино-2-фосфоно-янтарная кислота;
c/. 2-/N-метил-N-пропиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
d/. 3-/1-пирролидино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
e/. 3-/имидазол-1-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
f/. 3-аминометил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 103^oC /разложение/;
g/. 3-диметиламинометил-2-фосфоно-янтарная кислота, т. пл. 112^oC /разложение/;
h/. 3-/N-метил-N-пентиламино/-метил-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 110^oC;
i/. 3-/2-диметиламино-этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
j/. 3-{2-/N-метил-N-пропиламино/этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
k/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-1-ил/-этил}-янтарная кислота;
l/. 3-/2-/имидазол-1-ил/этил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
m/. 3-/3-аминопропил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 121^oC /разложение/;
n/. 2-фосфоно-3-{3-/пирролидин-1-ил/пропил}-янтарная кислота;
o/. 3-/4-аминобутил/-2-фосфоно-янтарная кислота; т. пл. 135^oC /разложение/;
p/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-1-ил/бутил}-янтарная кислота;
g/. 3-/5-аминопентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
r/. 2-фосфоно-3-{5-/пирролидин-1-ил/-пентил}-янтарная кислота;
s/. 3-{5-/имидазол-1-ил/-пентил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
t/. 3-/6-аминогексил/-2-фософно-янтарная кислота;
u/. 2-фосфоно-3-{6-/пирролидин-1-ил/гексил}-янтарная кислота;
v/. 3-{6-/имидазол-1-ил/-гексил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
w/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил/-янтарная кислота;
x/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил/-янтарная кислота;
y/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил/-янтарная кислота;
z/. 3-/имидазол-2-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
aa/. 3-/имидазол-4-ил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ab/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил/-янтарная кислота;
ac/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил/-янтарная кислота;
ad/. 2-фосфоно-3-/пирид-2-ил-метил/-янтарная кислота;
ae/. 2-фосфоно-3-/пирид-3-ил-метил/-янтарная кислота;
af/. 2-фосфоно-3-/пирид-4-ил-метил/-янтарная кислота;
ag/. 3-/имидазол-2-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ah/. 3-/имидазол-4-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
ai/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-2-ил-метил/-янтарная кислота;
aj/. 2-фосфоно-3-/пирролидин-3-ил-метил/-янтарная кислота;
ak/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/этил}-янтарная кислота;
al/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
am/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-4-ил/этил}-янтарная кислота;
an/. 3-{2-/имидазол-2-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ao/. 3-{2-/имидазол-4-ил/-этил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ap/. 2-фосфоно-3-{/2-/пирролидин-2-ил/-этил}-янтарная кислота;
ag/. 2-фосфоно-3-{2-/пирролидин-3-ил/этил}-янтарная кислота;
ar/. 3-{3-/имидазол-4-ил/пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
as/. 2-фосфоно-3-{4-/пирролидин-2-ил/бутил}-янтарная кислота;
at/. 3-/N-аллил-N-метиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
au/. 3-/N-метил-N-пропаргиламино/-2-фосфоно-янтарная кислота;
av/. 3-{4-/N-алкил-N-метиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
aw/. 3-{4-/N-метил-N-пропаргиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ax/. 3-{4-/N-этил-N-изобутиламино/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
ay/. 3-азепин-1-ил-метил/2-фосфоно-янтарная кислота;
az/. 2-фосфоно-3-{1-/пирролидин-1-ил/этил}-янтарная кислота;
ba/. 2-фосфоно-3-{2-/пирид-2-ил/пропил}-янтарная кислота;
bb/. 2-фосфоно-3-{1-метил-1-/пирид-3-ил/этил}-янтарная кислота;
bc/. 3-{3-/имидазол-1-ил/2-2-метил-Пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bd/. 3-/3-амино-бутил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
be/. 3-{1,1-диметил-3-/N-метил-N-пентиламино/-пропил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bf/. 3-{ 3-/имидазол-4-ил/-2,3-диметил-пропил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bg/. 3-/2,2-диметил-3-диметиламино-пропил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bh/. 3-{2-метил-4-/пирролидин-2-ил/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-{ 2,3-диметил-4-/пирролидин-2-ил/бутил} -2-фосфоно-янтарная кислота;
bi/. 3-/5-амино-2-метил-пентил/-2-фосфоно-янтарная кислота;
bk/. 2-фосфоно-3-{4-/пирид-2-ил/-бут-2-енил}-янтарная кислота;
bl/. 2-фосфоно-3-{4-пирид-4-ил/-бут-2-инил}-янтарная кислота.

Нижеследующие примеры показывают некоторые варианты способа, которые можно применять для синтеза предлагаемых согласно изобретению соединений. Однако, они не должны представлять ограничения предмета изобретения. Структура соединений гарантирована ¹H-, ³¹P- и в случае необходимости ¹³C-NMR-спектроскопией. Чистота веществ определяется с помощью C-, H-, N-, P-, в случае необходимости Na-анализа, а также с помощью тонкослойной хроматографии, соответственно, тонкослойного электрофореза /целлюлоза, оксалатный буфер с pH= 4,0/.

Пример 1. Этиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-5-фталоилимидо-валериановой кислоты.

К 240 мг /10 ммоль/ гидрида натрия в 10 мл абсолютного толуола при охлаждении прикапывают 2,24 г /10 ммоль/ триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. По окончании выделения водорода, прикапывают раствор 3,26 г /10 ммоль/ метилового эфира 2-бром-4-фталоилимидо-масляной кислоты /Hoppe Seyler Z. Physiol. Chem. 1967, 1600/ в 70 мл абсолютного толуола и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Раствор нейтрализуют с помощью примерно 1 мл эфирного раствора хлороводорода, концентрируют на ротационном испарителе, и остающееся масло очищают на 200 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему/. Получают 2,8 г = 60% бесцветного масла, структура которого подтверждена NMR-спектроскопией.

Пример 2. 3-/2-Амино-этил/-2-фосфоно-янтарная кислота.

1,5 г /3,2 ммоль/ Описанного в примере 1 сложного тетраэфира в 40 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор концентрируют примерно до объема 10 мл, образовавшийся осадок отсасывают, фильтрат полностью концентрируют, остаток перемешивают с 3 мл воды, отсасывают и фильтрат концентрируют. Получают коричневатое масло, которое растворяют в 2 мл воды и помещают на 25 г ионообменника /Амберлит IR 120; H⁺ - форма/. Колонку элюируют водой и фракции с целевым веществом концентрируют. Получают 0,34 г = 40% белого аморфного порошка с т.пл. 127-130^oC при разложении.

Пример 3. Этиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-этоксикарбонил-7-/имидазол-1-ил/-гептанкарбоновой кислоты.

К 48 мг /2 ммоль/ гидрида натрия в 2 мл абсолютного толуола прикапывают 552 мг /4 ммоль/ диэтилфосфита и спустя следующие 5 минут прикапывают раствор 588 мг /2 ммоль/ диэтилового эфира 4-/имидазол-1-ил/-бутил-фумаровой кислоты в 4 мл абсолютного толуола. Спустя 20 ч нейтрализуют с помощью эфирного раствора хлороводорода, растворитель удаляют и маслянистый остаток очищают при использовании 200 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему/. Получают 380 мг = 44% желтоватого масла.

Используемый в качестве исходного материала диэтиловый эфир 4-/имидазол-1-ил/бутил-фумаровой кислоты получают следующим образом:
К 72 мг /3 ммоль/ гидрида натрия в 3 мл абсолютного диметилформамида добавляют 204 мг /3 ммоль/ имидазола. Спустя 15 минут к прозрачному желтоватому раствору добавляют 921 мг /3 ммоль/ диэтилового эфира /4-бром-бутил/-фумаровой кислоты {Tetrahedron Letters 22, 381/1981/} Оставляют перемешиваться в течение ночи, нейтрализуют эфирным раствором хлороводорода, концентрируют и остающееся масло очищают на 150 г силикагеля [элюирующее средство: ацетон/толуол 1:1 по объему]. Получают 750 мг = 41% целевого вещества в виде масла.

Пример 4. 3-{4-/Имидазол-1-ил/бутил}-2-фосфоно-янтарная кислота.

432 мг /1 ммоль/ описанного в примере 3 сложного тетраэфира в 15 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор затем концентрируют, остаток растворяют в 2 мл воды и помещают на 20 г ионообменника /Амберлит IR 120; H⁺-форма/. Колонку элюируют водой и фракции с целевым веществом концентрируют. Получают 165 мг = 52% белого аморфного порошка с т.пл. 161-164^oC при разложении.

Пример 5. Метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-4-пирролидин-1-ил/-масляной кислоты.

К 1,1 г /3,74 ммоль/ метилового эфира 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты в 10 мл абсолютного толуола добавляют 265 мг /3.74 ммоль/ свежеперегнанного пирролидина. Раствор оставляют стоять в течение 24-х ч при комнатной температуре, концентрируют и остаток очищают на 100 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 1:4 по объему/. Получают 490 мг = 38% целевого вещества в виде масла.

ЯМР-спектр подтверждает структуру.

Используемый в качестве исходного материала метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты получают следующим образом:
К 7,19 г /30 ммоль/ диметилового эфира 2-бромметил-фумаровой кислоты {J. Org. Chem. 34, 1228 /1996/} медленно прикапывают 5,2 мл /30 ммоль/ триэтилфосфита. При этом внутренняя температура повышается до 90^oC. После этого нагревают в течение 1 ч при 150^oC, охлаждают и масло очищают на колонке с силикагелем {элюирующее средство: ацетон/толуол 1:4 по объему}. Получают 4,9 г = 54% целевого вещества в виде масла. Структура подтверждается ЯМР - и масс-спектроскопией.

Пример 6. 2-фосфоно-3-/пирролидин-1-илметил/-янтарная кислота.

3,65 г /10 ммоль/ Описанного в примере 5 сложного тетраэфира вместе с 50 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор затем концентрируют, остаток растворяют в 20 мл воды и очищают при использовании ионообменника /Амберлит IR 120; H⁺ - форма/ Фракции с целевым веществом концентрируют и высушивают. Получают 2,14 г = 74% белого порошка с 0,5 моль кристаллизационной воды; т.пл. 122-124^oC при разложении.

Пример 7. Метиловый эфир 2-диэтилфосфоно-4-/имидазол-1-ил/-3-метокси-карбонил-масляной кислоты.

К 75 мг /3 ммоль/ гидрида натрия в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают 205 мг /3 ммоль/ имидазола в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании выделения водорода добавляют 1,18 г /4 ммоль/ метилового эфира 2-диэтилфосфоно-3-метоксикарбонил-бут-3-ен-кислоты /см. пример 5/ в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и оставляют перемешиваться в течение 72-х ч. Смесь концентрируют, добавляют 20 мл воды, с помощью 2н соляной кислоты устанавливают pH=6 и экстрагируют многократно метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают и концентрируют. Остаток очищают на 100 г силикагеля /элюирующее средство: ацетон/толуол 3:1 по объему/. Получают 610 мг = 61% целевого вещества в виде масла, ЯМР-спектр подтверждает структуру.

Пример 8. 3-/Имидазол-1-ил-метил/-2-фосфоно-янтарная кислота.

1,08 г /3 ммоль/ Описанного в примере 7 сложного тетраэфира вместе с 30 мл 6н соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют, остаток обрабатывают небольшим количеством воды, с помощью 2н раствора гидроксида- натрия раствор доводят до pH=5, смешивают его с трехкратным объемом метанола и оставляют стоять в холодильнике. Выделившийся осадок отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Получают 487 мг = 47% белого порошка в виде динатриевой соли с 2-мя молями кристаллизационной воды. Т.пл. 135-137^oC при разложении.

Фармакологический сравнительный опыт.

Пример 9. Анализ остеокластов.

Материал и метод:
Осуществление опыта проводят по методу P. Collin, H. Gun и Fleiseh/Endocrinol. 131, 1181-87, 1992/ при применении свежевыделенных остеокластов.

Особенности.

Препарат остеокластов, суспендированный в среде 199 [Gibeo AG, Basel, Швейцария] при pH=7,36, за 5 мин до и в течение 25 мин во время прилипания на вальдентине, а также в течение 24-х ч продолжительности анализа [в МЕМ Earle's] обрабатывают веществом в концентрации 10^-8 М.

Расчет действия /% подавления ресорбции/ в этом анализе осуществляют по следующей формуле:
.

(См. таблицу)
Протокол сравнительных испытаний.

Сравнительные испытания осуществляют при условиях, описанных в примере 9 настоящей заявки.

В качестве сравнительных веществ испытывают 3-метил-2-фосфоно-янтарную кислоту /A/ и 3-этил-2-фосфоно-янтарную кислоту /B/.

Результаты
Соединение - Подавление резорбции
A - 43%
B - 45%
В случае соединений A и B речь идет о выбранных примерах. Достигнутые результаты являются наилучшими, которые достигаются со сравнительными веществами. Сравнение с результатами, которые достигаются с заявленными в заявке соединениями /см. пример 9/, показывают значительное улучшение соответствующих фармакологических свойств в случае заявленных в заявке соединений.

Пример 10 на композицию.

Смешивают 1 кг. активного вещества, 4 кг лактозы, 1,2 кг. картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния, и обычным путем прессуют таблетки так, что получают 50000 таблеток с содержанием активного вещества 10 мг.

Использование: в медицине для лечения нарушений кальциевого обмена. Продукты: производные фосфонянтарной кислоты формулы R-alk-CH(CO₂R⁴-CH(CO₂R³)P(O)(OR⁵)₂, где R - аминогруппа NR₁R₂, R₁ и R₂ - H, C₁ - C₆-алкил; азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, которое выбирают из группы, включающей фталоилимид, имидазол, пирролидин, alk - ковалентная связь, метилен или алкилен, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, R³, R⁴ и R⁵ -H, C₁ - C₆-алкил и их фармакологически приемлемые соли, причем в случае, когда R³, R⁴ и R⁵ - метил и alk-ковалентная связь, R не может обозначать диметиламиногруппу. Реагент I: производное карбоновой кислоты формулы R-alk-CH(y)-CO₂R⁴, где R, alk и R⁴ имеют вышеуказанные значения, y - удаляемая группа. Реагент 2: соединение формулы H₂C(CO₂R³)P(O)(OR⁵)₂, где R³ и R⁵ имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Производные фосфонянтарной кислоты общей формулы

где R - аминогруппа NR₁R₂, где R₁ и R₂ - водород или C₁ - C₆-алкил; азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, которое выбирают из группы, включающей фталоилимид, имидазол, пирролидин;
alk - ковалентная связь, метилен или алкилен, содержащий 2 - 6 атомов углерода;
R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга - водород, C₁ - C₆-алкил,
и их фармакологически приемлемые соли, причем в случае, когда R³, R⁴ и R⁵ -метил, alk - ковалентная связь, R не может обозначать диметиламиногруппу. 2. Композиция, ингибирующая ресорбцию костной ткани, содержащая активное вещество и обычные вспомогательные вещества и носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы по п.1, в количестве 10-1000 мг. 3. Соединения по п.1, ингибирующие ресорбцию костной ткани.