Способ получения производных дифосфоновой кислоты Советский патент 1993 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к способу получения новых производных дифосфоновой кислоты.

Предметом изобретения соответственно этому являются дифосфонаты общей формулы:

fcР(о)(ОН)г

(CHOS0-CHrC% eiР(0)(ОН)г

в которой RI и RZ - водород или метил,

Ra - водород или алкил Ci-Cs,

R« и Rj - водород или метил.

Re-водород.

m - число 0 или 1. или

RI и R2 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо,

RI и RS вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они связаны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо,

Ri и RS вместе с атомом углерода и атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое кольцо.

09 Ю СА 00 СЛ

СА

RI и Re вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют пипериди- новое кольцо,

R5 и Re вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спиро-цик- лопентановое кольцо, или их оптические изомеры.

Соединения согласно изобретению получают тем, что карбоновую кислоту общей формулы:

Rl 5 5

R tt-C-C(CfyVQ CH2-COOH

г вцк6

в которой R-I-RS и m имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие фосфористой кислотой и тригалогенидом фосфора, и затем обмыляют до свободной дифосфоно- вой кислоты,

Используемые в способе карбоновые кислоты общей формулы III вводят во взаимодействие с 1-2, предпочтительно 1,5 моль фосфористой кислоты и 1-2, предпочтительно 1-5 моль тригалогенида фосфора при тем- пературах 80-130°С предпочтительно 100-1 Ш°С. Реакцию также можно проводить з присутствии разбавителей, как галоидуг- леводороды, в особенности хлорбензол, тетрахлорэтан, или также сульфолан, соответственно, диоксан. Последующий гидролиз осуществляют путем кипячения с водой, целесообразнее, однако, с полуконцентрированной соляной или бромоводородной

1-ИСЛОТОЙ,

В качестве тригалогенидое фосфора принимают во внимание в указанном способе, например, трихлорид фосфора или триб- ромид фосфора, в качестве оксигалогенида фосфора - прежде всего оксихлорид фосфора

Образующиеся в случае способа при известных условиях тетраалкиловые сложные эфиры можно омылять до сложных диэфи- ров или свободных тетракислот (четырехосновных кислот). Омыление до сложных диэфиров, как правило, осуществляется тем, что сложные тетраалкиловые эфиры обрабатывают галогенидом щелочного металла, предпочтительно иодидом натрия, в пригодном растворителе, как, например, ацетон при комнатной температуре.

При этом образуется симметричная ди- натриевая соль сложього диэфира, которая при известных условиях благодаря кислому ионообменнику МОЖРТ превращаться в

сложный диэфир/дикислоту. Омыление до свободных дифосфоновых кислот происходит, как правило, путем кипячения с полуконцентрированной соляной или бромоводородной

кислотой. Однако, также можно осуществлять отщепление с помощью триметилсилигалоге- нида. предпочтительно бромида или иодида. Свободные дифосфоиовые кислоты, наоборот, путем кипячения со сложными алкильными эфирами ортомуравьиной кислоты снова можно переводить в сложные тетраалкиловые эфиры. Свободные дифосфоновые кислоты общей формулы I можно выделять в виде свободных кислот или в форме их моно- или

ди-щелочных солей. Щелочные соли, как правило, могут очищаться путем переосаждения из смеси воды с метанолом или воды с ацетоном.

В качестве фармакологически совместимых солей прежде всего применяются соли щелочных металлов и аммония, которые получают обычным образом, например, путем титрования соединений с неорганическими или органическими основаниями,

Как, например, гидрокарбонат натрия или калия, раствор едкого натра, раствор едкого кали, водный аммиак, или аминами, как, например, триметил- или триэтиламин.

Предлагаемые по изобретению новые

вещества формулы I и их соли могут вводиться в жидкой или твердой форме энтерально или парентерально. При этом принимают во внимание все обычные формы введения, например, таблетки, капсулы, драже, сиропы.

растворы, суспензии и т.д. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекций добавки, как стабилизаторы, агенты растворения и буферы Такого рода добавки представляют собой, например, тартратные и цитратные буферы, этанол, комплексообра- зователи (как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли), высокомопекулярные полимеры (как жидкий полиэти- леноксид)для регулирования вязкости.

Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильными и предпочтительно залиты в ампулы Твердые носители представляют собой, например, крахмалы, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, более высокомолекулярные жирные кислоты (как

стеариновая кислота), желатину агар-агар, фосфат кальции, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли); пригодные для орального применения композиции в желательном случае могут содержать подслащивающие и вкусовые вещества.

Дозировка может зависеть от различных факторов, как способ введения, внешний вид, возраст и/ил и индивидуальное состоя- 5 ние. Суточно вводимые дозы составляют примерно 0,1-100 мг/человек. предпочтительно 1-20 мг/человек и могут вводиться разделенно один раз или в несколько раз.

Нижеследующие примеры показывают 10 выполнение способа, синтеза предлагаемых в изобретении соединений. Соединения, как правило, получаются в виде высокоплавящихся твердых продуктов (мо- но- или динатриевая соль), структура кото- 15 рых подтверждена Н-, Р- и при известных условиях 13с ямр-спектроскопией. Чистота веществ определена с помощью С, Н. N, Р, S, Na-анализа, а также путем тонкослойного электрофореза (целлюлоза, оксалэтный бу- 20 фер с рН 4,0). Для характеристики отдел ьных соединений указываются МЧе1-значения ( относительная мобильность) в расчете на

ПИрОфОСфЭТ ().

Пример 1. R.S-5-амино-З-окса-гексан- 25 1-окси-1,1-дифосфоновая кислота

0,67 г (5 ммоль) R.S-5-амино-З-окса-гек- сановой кислоты расплавляют вместе с 0,82 г 10 ммоль) фосфористой кислоты при 100°С. Удаляют масляную баню, прикапывают 1 мл 30 (11 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают следующие 24 ч при 100°С наружной температуры. После охлаждения смешиаают с 10 мл воды, кипятят 45 мин с обратным холодильником, отсасывают, фильтрат концентрируют 35 наполовину, раствор подщелачивают с помощью Юн раствора гидроксида натрия до рН - 5, смешивают с 20 мл метанола и раствор охлаждают на ледяной бане. Выпавший осадок отсасывают, промывают 40 метанолом и высушивают. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и очищают через ионообменную колонку (35 г амберлита - IR 120 Н+-форма). Получают 0,49 г 34% желательного соединения, ко- 45 торое содержит 0,5 моль воды. Т.пл. 240- 260°С; Mrei: 0,4Д.

Используемая в качестве исходного маериала R.S-5-амино-З-оксагексановая кисота получается следующим образом: 50. R.S-5-метил-морфолин-З-он (т.пл. 62-64°С) кипятят с гидроксидом бария и свободную кисоту (т.пл. 190-193°С) получают из бариевой оли с помощью серной кислоты при рН - 5.

Аналогичным образом получают путем 55 взаимодействия фосфористой кислоты и рихлорида фосфора с

а) Р,5-5-М,М-диметиламино-3-окса-гекса- овой кислотой (т пл 108-110°С/ получена утем восстановительного метилирований

R.S-5-амино-З-окса-гексановой кислоты с помощью муравьиной кислоты (формальдегида) Р,5-5-М,М-диметилзмино-3-окса-гексан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту в виде свободной кислоты с 1 моль воды и с выходом 36%. т.пл. примерно 270°С M4ei: 0.40.

Пример 2. Аналогично тому, как описано в примере 1. получают путем применения

а) 5-амино-З-окса-пентановой кислоты (т. пл. 188-190°С) 5-амино-З-окса-пентэн-1 -ок- си-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 31 %: т.пл. 255-260°С: Mfev 0,30;

б)- 6-(М-ацетил-амино)-3-окса-гексано- вой кислоты (масло) 6-амино-З-окса-гексан- 1-окси-1.1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 23%; т.пл. 125-130°С. Mrei: 0,30;

в)5-Ы-метиламино-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 242-245°С) 5-М-метиламино- 3-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 28%. Т.пл 155-160°С. Mrei:0.35;

г)гидрохлорида 6-М,М-диметиламино-3- окса-гексановой кислоты (масло) 6-М,М-ди- метиламино-3-окса-гексан-1-оксм-1.1-дйфо- сфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 22%, т.пл. 115-120°С. Mrei:0,30;

д)R-5-амино-З-окса-гексановой кислоты

(т.пл. 182-185°С, - - 30.5°, с - 1.5 в воде) R-5-амино-З-окса-гексан-1 -окси - 1,1-дифос- фоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 30%.

.Т.пл. 118-120°С tiff- 22,6°. с 0,8 в воде. Mrei: 0,30;

е)S-5-амино-З-окса-гексановой кислоты

(т.пл. 180-182°С, - 28,5°С, с - 1.4 в воде) 5-5-амино-3-окса-гексан-1-окси-1,1- дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 34%, т.пл. 115-120°С. atfP: + 21,2°. с 0,8 в воде, Mrpi: 0,30:

ж)5-амино-6-метил-3-окса-гептановой кислоты (масло) 5-амино-б-метил-З-окса- гептан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 22%, т.пл. 135- 140°С. Mrei: 0.35;

з)5-5-амино-6-метил-3-окса-гептановой

кислоты (т.пл. 140 145°С 23,9°, с - 1 в воде) 5-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1 - окси-1,1 -дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 27%. т.пя. 245-250°С а$: + +9,3°, с - 1,0 в воде), Mrei: 0.30;

и) R-амино-б-метил-З-окса-гептановой

кислоты(т.пл. 143-1470С,а &0:-24.3°,с-1,1 в воде) Р-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 26%, т.пл. 245-250°С; а$: 18,9°, с 1.0 в воде. M«i: 0,30:

к) 5-5-амино-7-метил:3-окса-октановой

кислоты(т.пл. 148-150°С) (а$: + 17.7°.с- 1,2. в воде) 5-5-амино-7-метил-3-окса-октан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 31%, т.пл, 250-255°С. aft0: + 14,8°, с 6 в воде. Mrev. 0,30;

л) 5-амино-5-метил-3-окса-гексановой кислоты (т.пл. 243-145°С) 5-амино-5-метил- З-окса-гексан-1-о кси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 27%, т.пл. 155-160°С. Mrei: 0,40;

м) 5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 213-215°С) 5-амино-4-метил- 3-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту-с 1 моль воды и выходом 33%, т.пл. 145-150°С. Мге1:0,30;

н) 5-(4-морфолинил)-3-окса-пентановой кислоты - гидрохлорида (масло) 1-окси-5-(4- морфолинил)-3-окса-пентан-1,1-дифосфон овую кислоту с 1 моль воды и выходом 28%, т.пл. 135-140°С. Mrei: 0,35;

о) 3-(М-ацетил-3-пиперидинил)-3-окса- пропионовой кислоты (масло) 1-окси-(3-пи- перидинил}-3-окса-пропан-1,1-дифосфоно- вую кислоту с 1 моль воды и с выходом 15%; Т.пл. 185-190°С. Mrei:0,30.

п) 3-(2-аминоциклогексил)-3-окса-про- пионовой кислоты (т.пл. 218-220°С) 3-(2- аминоциклогексил)-3-окса-пропан-1-окси-1,1- дифосфоновую кислоту г, 1 моль воды и выходом 19%, т.пл. 215-220°С. Mrei: 0,25;

р) 5-амино-4,4-нентилен-3-окса-пентэ- новои кислоты (т.пл. 203 205°С) 5-амино- 4,4-пентилен-3-окса-пентан-1-окси-1,1-ди- фосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 29%, т.гтл. 235-240°С. Mrei: 0,30;

с) 3-4-(2-пирролидинил)-3-окса-масляной кислоты (т.пл. 152-155°С, + 20,3°. с 1,3 в воде) 5-1-окси-4-(2-пирролидинил)- 3-окса-бутан-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 26%, т.пл. 120-125°С,

+ 18,0, с 0.9 в воде. Mrei: 0,30;

т) Р -5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 210-212°С, ajb°: - 97,0°, с 1 в воде) К-5-амино-4-метил-3-оксапентан- 1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту (с 1 моль

воды и выходом 23%, т.пл, 140-145°С. - 22,5°. с 1 в воде, Mrei: 0,30;

у) 5-5-амино-4-метил-3-окси-пентановой кислоты (т.пл. 212-214°С. + 97.8°, с - 1 в воде) 5-5-амино-4-метил-3-оксапен- тан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 15%. т.пл. 145-150°С.

+ 22,9°. с 1 в воде, Mrei: 0,30;

ф) 4-(2-пиперидинил)-3-окса-масляной кислоты (т.пл. 158-160°С) 1-окси-4-(2-пипе- ридинил)-3-окса-бутан-1.1-дифосфоновую

кислоту с 1 моль воды и выходом 24%. т.пл. 175-180°С. Mrei:0.30.

Используемую в примере 2 а) 5-амино- 3-оксапентановую кислоту готовят следующим образом.

Этаноламин в присутствии гидрида натрия вводят во взаимодействие с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты с получением морфолин-3-она (т.пл. 100-102°С) и из него

путем нагревания с гидроксидом бария и последующей обработки серной кислотой получают желательную кислоту.

Таким же образом получают и вводят во взаимодействие указанные в табл.1 промежуточные продукты.

В случае примеров 2 б) и 2 о) исходные аминоспирты ацетилируют лишь на азоте, затем в присутствии гидрида натрия вводят

во взаимодействие с этиловым эфиром бро- муксусной кислоты с получением соответствующего этилового эфира алкоксиуксусной кислоты и после этого омыляют с помощью раствора гидроксида натрия. Все промежуточные продукты получаются в виде масел. В случае примеров 2 г) и 2 н) трет.-ами- носпирты в присутствии гидрида натрия вводят во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты (2 н), соответственно, натриевой солью хлоруксусной кислоты (2 г), в последнем случае омыляют с помощью смеси этанола с серной кислотой до соответствующего этилового эфира и в обоих случаях затем омыляют с помощью 2н

соляной кислоты.

Все промежуточные продукты получаются также и здесь в виде масел.

Пример 3. 5-Амино-З-окса-пентан- 1,1-дифосфоновая кислота

К 144 мг (6 ммоль) гидрида натрия в 5 мл

абсолютного толуола прикапывают 1,73 г (6 ммоль) тетраэтилового эфира метандифос- фоновой кислоты. По окончании выделения водорода дополнительно перемешивают

еще 30 мин и после этого прикапывают 1,7 г (6 ммоль) М-(2-бромметокси-этил)-фтали- мида (т.пл. 83-85°С). Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, смешивают смесь с водой, в водной фазе устанавливают

рН 5 с помощью 2н соляной кислоты, отделяют органическую фазу, высушивают и концентрируют. Остаток очищают через 250 г силикагеля (элюирующее средство: мети- ленхлорид-метанол по объему 4/1) и получают 0,35 г 12% тетраэтилового эфира 5-фталимидо-3-окса-пентан-1,1-дифосфоно- вой кислоты в виде маслянистого вещества. Затем сложный эфир кипятят с обратным холодильником вместе с 10 мл 6н соляной кислоты в течение 12 ч. после охлаждения

отсасывают выпавшую в осадок фталевую кислоту, фильтрат обрабатывают углем, отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают водой, в растворе устанавливают рН 5 с помощью 2н раствора гидро- ксида натрия и при охлаждении льдом смешивают с большим избытком метанола. Осадок отсасывают и высушивают. Получают 0.125 г - 7,2% желательного соединения в форме мононатриевой соли с 1 моль воды, т.пл. выше 300°С. Мге1: 0,30.

Для важнейших соединений изобретения в.табл.2 представлены данные по анализу и спектрам и протокол фармакологических испытаний, в котором приведено сравнение с известным соединением по уровню техники, которое также структурно близко к заявленным соединениям.

H-NMP-данные

Прим.1 (2д) 2е: 0.98/1.00 (d; 3H); 3.10- 3.30 (т; 2Н); 3.43-3.50 (т; 1Н): 3.70-4.00 (т; 2Н).

Прим. 2л: 1.35 (S; 6H); 0.58 (S; 2H); 3.96- 4.06 (t;2H).

Прим.2м: 1.22/1.24(d;3H);2.90-3,00(т; 1Н); 3.10-3.20 (т; 1Н); 3.80-3.95 (т; 2Н); 4.09-4.20 (т; 1Н).

Прим. 2п: 1.00-1.30 (т: ЗН); 1.55-1.90 (т; ЗН); 2.08-2.20 (т; 1Н); 2.50-2,62 (т; 1Н); 3.00-3.10 (т; 1Н); 3.70-3.85 (двойной d; 1H); 4.00-4.15 (двойной d; 1Н); 4.65-4.75 (т: 1Н).

(S синглет; d дуплет; t триплет; m мультиплет)

данные

(в расчете на НзР04 oppm)

Прим.1 (2д)2е: 19.44 (t)

Прим. 2л: 19.30

Прим. 2м: 19.40 и 19.56

Прим. 2п: 20.00

t Триплет

Данные по токсичности: IDso выше 800 мг/кг веса (на мышах)

Действие соединений по изобретению на гиперкалькемию крыс.

Самцов крыс Wistar весом примерно по 160 г в день 1 тиропаратиоидектомизируют. В день 5 успех операции контролируют тем, что спустя ночь поста определяют кальце- мию (Calcaemie). С этого дня все животные получают одно и то же количество корма. Кроме того, они получают 3 следующие друг за другом подкожные инъекции, причем одна - 23 мкг синтетического ретиноида (дня индуцирования гиперкальцемии), другая - содержит испытуемый дифосфонат. Допол- нительно все животные в самый первый и последний дни обработки получают 2 мкг

тироксина. Спустя 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифосфоната и спустя ночь поста отбирают ретроорбитально и при анестезии эфиром кровь. В плазме определяют концентрации кальция путем атомной абсорбции.

В табл.3 предствлены некоторые из указанных примеров по сравнению для 4-ами- но-1-оксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты.

Формула изобретения Способ получения производных дифос- фоновой кислоты общей формулы

№

,/

с-с-№) Кг Ц,

Р(о)(он)г

Р(о)(он)г

где RI и R2 - водород или метил;

Яз - водород или С1-С5-алкил;

R4 и RS - водород или метил;

Re - водород;

m О или1,

или RI и R2 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо, RI и Rs вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, RI и RS вместе атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо;

R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогек- сильное кольцо,

R5 и Re вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают спиро- циклопентановое кольцо, или их оптических изомеров, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей формулы

Rl

№

Нжс-с-№гп-о-сн2-соон

ЙцТЦ

где RI-RG и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и тригалогёнидом фосфора с последующим омылением образующегося продукта до дифосфоновой кислоты.

Таблица 1

Использование: в качестве препаратов для лечения нарушений обмена веществ. Продукты: производные дифосфоновой кислоты ф-лы RiR2N-CR3R4-CRsRe-(CH2)mОСН2С (OHXPfOXOHfcb. где RI и R2 - водород или метил. RS - водород или Ci-Cs-ал- кил, R4 и RS - водород или метил. Re - водород, m - число 0 или 1, или RI и Rz вместе с атомом азота образуют морфоли- новое кольцо. RI и Ra вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют пирролидиноаое или пиперидино- вое кольцо, RI и RS вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогексильное кольцо. RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают спирс- циклопентановое кольцо, или их оптических изомеров. Реагент 1: RiR2N-CR3R«-CR5Re- (CHa)m-O-CH2-COOH, где Ri-Re и m имеют указанные значения. Реагент 2: НзРОэ. Рее-, гейт 3: РС1з. Условия реакции: образующийся продукт, подвергают гидролизу. 3 табл. W и

Таблица 2

Таблица 3

А 4-амино-1-оксибутан-1,1-дифосфоновая кислота (патент США 4407761)

Редактор Н. Козлова

Техред М.Моргентал

Заказ 2192ТиражПодписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Продолжение табл. 3

Корректор И. Шмакова