ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/66 A61K9/30 

Изобретение относится к фармацевтическому препарату для орального применения, в особенности таблетке, которая в качестве активнодействующего вещества содержит фармакологически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфорновой кислоты, т.е. клодронат, в особенности динатрийклодронат.

Дихлорметиленбисфосфоновая кислота, в особенности в форме ее соли, в частности динатриевой соли, является известным лекарственным средством, используемым, например, для лечения заболеваний, связанных с метаболизмом кальция и со скелетной системой, в частности, с таким костным метаболизмом, как остеопороз.

Известен фармацевтический препарат, содержащий клодронат, наполнитель и другие добавки, а также способ его приготовления.

Клодронат вводят в организм орально в форме обычных таблеток, изготовленных прессованием, или капсул. Такая таблетка или капсула в желудке пациента разрушается, выделяя активнодействующее вещество, которое в кислой среде желудка подвергается конверсии в свободную кислоту. Поскольку клодроновая кислота абсорбируется плохо, биологическая доступность такого активнодействующего вещества оказывается низкой и, следовательно, требуемый уровень дозирования необходимо повысить.

Это является недостатком, поскольку приходится применять большие таблетки, которые неудобны для пациента и вызывают у него неприятные ощущения. Кроме того, большая доза повышает риск побочных эффектов.

Согласно изобретению установлено, что биологическую доступность можно существенно увеличить, если предотвратить конверсию активнодействующего вещества в кислотную форму, т.е. обеспечить возможность его прохождения в неконвертированной форме через зону желудка к такому участку нижнего пищеварительного тракта, который является оптимальным с точки зрения абсорбции активнодействующего вещества.

Целью изобретения является приготовление препарата в форме выделяющего лекарство продукта, который снабжен приемлемыми для кишечника пленочными покрытием, растворяющимся при pH 5 - 7,2, и способ его получения.

В предпочтительном варианте такая пленка должна растворяться при pH 5,0 - 6,5.

Для достижения цели изобретения существует ряд пленкообразующихся материалов. В соответствии с изобретением важным является то, чтобы используемый материал растворялся при упомянутых величинах pH т.е. при pH 5 - 7,2. Среди таких материалов можно упомянуть, например, фталат ацетата целлюлозы (ФАЦ), в частности продукт "Aquatiric^r", выпускаемый фирмой "ФМК корпорейшн", сукцинат ацетата оксипропилметилцеллюлозы (САОПМЦ), в частности продукт Agcat, выпускаемый фирмой "Шинэцу", фталат оксипропилметилцеллюлозы (ФОПМЦ), продукты HP 50 и HP 55, выпускаемые фирмой "Шинэцу", фталат поливинилацетата (ФПВА), тримеллитат ацетата целлюлозы (ТАЦ), выпускаемый, например, фирмой "Истмэн Файн кемикалс", а также различные производные метакриловой кислоты, в частности продукты "Eudragits", выпускаемые фирмой "Ремфарма".

Пленкообразующие материалы используют растворенными либо в подходящих органических растворителях, например в спиртах, хлорированных углеводородах, ацетоне и тому подобном, либо в воде, возможно, в смеси с органическим растворителем и, возможно, в сочетании с пластификаторами, также известными в данной области техники, в частности с фталевыми эфирами, эфирами лимонной кислоты, триацетином.

Предпочтительным пленкообразующим материалом, используемым согласно изобретению, является фталат оксипропилметилцеллюлозы, например такой, который технически доступен в формах, растворимых при pH 5 или, по другому варианту при pH 5,5.

Предлагаемое фармацевтическое средство может быть приготовлено в виде любого формованного препарата, пригодного для нанесения приемлемого для кишечника покрытия; его типичными примерами служат таблетки, гранулы, пилюли, капсулы и тому подобное.

В соответствии с изобретением совершенно неожиданно было установлено, что степень поглощения клодроната из выделяющего лекарства препарата с приемлемым для кишечника покрытием из пленкообразующего материала, который растворяется при pH 5,0 - 7,2, более чем вдвое выше степени поглощения соответствующего выделяющего лекарство препарата, у которого отсутствует покрытие, и даже в 4 - 5 раз превышает степень поглощения из таблетки, суспендированной в воде, или из саше. Это совершенно очевидно из испытаний на поглощение и их результатов, представленных ниже.

В препарате в соответствии с изобретением клодронат предпочтительнее использовать в виде динатриевой соли либо в безводной форме, либо в гидратной форме (тетрагидрат), причем в этой последней он образует иглоподобные кристаллы размерами менее 100 мкм. Помимо активнодействующего вещества препарат в соответствии с изобретением может включать в себя обычные добавки, в частности носители, разбавители, наполнители, смазывающие материалы, агенты, придающие рассыпчатость, и тому подобное. Они известны в данной области техники. Содержание клодроната в предлагаемом препарате может варьироваться в широком интервале, например 10 - 95 мас.%, причем обычно оно составляет 50 - 90 мас.%. На долю пленки обычно приходятся приблизительно 2 - 10 мас.% общего веса препарата, как правило примерно 3 - 5 мас.%. Точная весомая доля и толщина этой пленки не имеют решающего значения, лишь бы пленка оставалась неповрежденной.

Изобретение относится также к способу приготовления упомянутого перорального препарата, в соответствии с которым фармацевтически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты совмещают с фармакологически приемлемым носителем или другими добавками, после чего приготовленной смеси придают выделяющую лекарство форму и наносят покрытие с получением пленки, которая растворяется при pH 5 - 7,2.

Таким образом, препарат готовят совмещением активнодействующего вещества с известным самим по себе носителем и другими компонентами и добавками. В качестве наполнителя можно использовать, например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, в частности продукт "Emcocal 90 M", маннит и кукурузный крахмал. Кроме того, можно применять такое придающее рассыпчатость вещество, как натрийкроскармелозу (Ac-Di-Sol), связующий материал, в частности поливидол, например продукт Kollidon K 30, и стеариновую кислоту, причем эта последняя добавка может также выполнять функции смазывающего агента, которым служит также стеарат магния. В качестве смазывающего агента можно также использовать тальк и коллоидную двуокись кремния, например продукт "Aerosil 200". При приготовлении такого препарата используют воду и/или этанол, которые обычно служат растворителями для связующего материала в процессе гранулирования. Предлагаемый препарат готовят с помощью известной самой по себе техники таблетирования, гранулирования или формования пилюль.

Затем на изготовление таким образом сердцевины наносят покрытие, для чего можно применять любое оборудование, приемлемое для нанесения пленки, в частности аппарат типа Accela-Cota фирмы "Мейнести", или устройство, работа которого основана на технике воздушного суспендирования, например Aeromatic или Glatt.

С этой целью пленкообразующий материал в зависимости от типа этого последнего растворяют либо в подходящем органическом растворителе, в частности в метаноле, хлористом метилене или ацетоне, либо в воде или водоспиртовой смеси, причем спиртом обычно служит метанол, этанол или изопропанол.

Пример. Для приготовления таблетки в соответствии с изобретением использовали компоненты сердцевины этой таблетки, мг:
Безводный динатрийклодронат - 800,00
Поливидон - 30,00
Натрийкроскармелоза - 29,40
Микрокристаллическая целлюлоза - 38,70
Лактоза - 119,91
Стеариновая кислота - 18,75
Коллоидная безводная двуокись кремния - 20,00
Тальк - 34,00
Стеарат магния - 9,24
На первой стадии процесса изготовления таблетки клодронат гранулируют с использованием поливидона в смеси с водой и этанолом. Этот лекарственный агент подвергают мокрому гранулированию и просеивают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Влажную массу гранул сушат при температуре приблизительно 40^oC до подходящего общего влагосодержания, составляющего приблизительно 19%. Затем сухие гранулы просеивают через сито с размером ячеек 1,25 мм. Далее клодронат-поливидоновые гранулы смешивают с коллоидом двуокисью кремния, натрий-кроскармалозой и микрокристаллической целлюлозой Смесь смачивают раствором стеариновой кислоты в этаноле, просеивают в мокром состоянии и сушат при 30^oC до влагосодержания примерно 18%. После этого массу просеивают в высушенном состоянии через сито с размером ячеек 1,5 мм. При перемешивании добавляют оставшуюся коллоидную двуокись кремния, а также тальк, стеарат магния и лактозу. После этого из смеси в таблетирующей установке формуют таблетки с применением форм размерами 9 x 21 мм, в результате чего получают таблетки среднего веса 1,3 г (± 5%).

Затем отформованные таблетки покрывают раствором для нанесения покрытия, причем готовая таблетка характеризуется следующим составом. мг:
Фталат оксипропилметилцеллюлозы (HP 55) - 52,00
Диэтилфталат - 7,80
Этанол - 516,60
Очищенная вода - 135,70
Диэтилфталат служит пластификатором, а этанол и вода образуют испаряющуюся часть системы. Содержание сухого вещества в растворе ФОПМЦ составляет приблизительно 9%.

Операцию нанесения покрытия проводят в установке типа Accela Cofa в следующих условиях получения покрытия.

24-дюймовая (60,96 см) установка (распылительная пушка Ecco 40 D A; перистальтический насос Wafson - Marlou)
Сердцевина, кг - 9
Температура входящего воздуха, ^oC - 50
Температура выходящего воздуха, ^oC - 35
Температура сердцевины, ^oC - 30
Скорость подачи, об./мин - 30 - 20
Время предварительного нагревания, мин - 10
Скорость вращения барабана, об./мин - 8
Давление воздуха при атомизации, бар - 2,5
В описанном ниже испытании сообщаются результаты экспериментов, в ходе проведения которых биологическая доступность таблетки с применением для кишечника покрытием в соответствии с изобретением (пример) сопоставляли с биологической доступностью клодронатной таблетки без такого покрытия, но во всех других отношениях по своему составу идентичной предыдущей, а также с биологической доступностью клодронатного препарата в форме саше и клодронатного раствора.

Саше характеризуется следующим составом, мг:
Динатрийклодронат - 800,00
Поливидон - 50,00
Аспартам - 50,00
Ароматический Passion - 62,50
Маннит - 87,50
Спирт концентрированный - В нужном количестве
Вода очищенная - В нужном количестве
Метод. Группа состояла из 6 здоровых добровольцев - 3 женщины и 3 мужчины в возрасте 24 - 28 лет. Каждый из добровольцев получил по одной 800-миллиграммовой дозе клодронатного саше и по одной таблетке клодроната массой 800 мг, снабженной приемлемым для кишечника покрытием, а также 200 мл воды. Все шестеро уже принимали участие в предыдущем исследовании, где подвергались испытаниям таблетки без покрытия, а четверо из них получили по клодронатной таблетке весом 800 мг, суспендированной в 200 мл воды. Полученные при этом результаты были использованы в качестве сравнительных контрольных для проведения данного исследования. Интервал между этими исследованиями составил 6 месяцев.

Данное исследование носило сбалансированный, неупорядоченный, перекрестный характер.

В течение каждого периода исследований было взято по 14 10-миллилитровых образцов венозной крови в соответствии с нижеследующим графиком: O (предлекарственный период), спустя 0,25 (15 мин), 0,5 (30 мин), 0,75 (45 мин), 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0 12,0 и 24,0 ч после введения в организм лекарства.

Пробы мочи отбирали по следующему графику: двухчасовые фракции вплоть до 8,0 ч (0,0 - 2,0 ч, 2,0 - 4,0 ч, 4,0 - 6,0 ч и 6,0 - 8,0 ч), за 4 ч вплоть до 12,0 ч (8,0 - 12,0 ч) и за 12 ч вплоть до 24,0 ч (12,0 - 24,0 ч).

Анализ свободного, не участвовавшего в метаболизме клодроната в сыворотке, провели согласно газохроматографическому-масс-спектрометрическому методу. Предел измерения при осуществлении этого метода составил 30 нг/мл, причем в интервале 30 - 300 нг/мл график носил линейный характер.

Процесс определения свободного, не участвовавшего в метаболизме клодроната в моче, провели согласно газохроматографическому методу. Получаемый в интервале 5 - 250 мкг/мл график носил линейный характер. Статистический анализ осуществляли с использованием Сифар-программы.

Результаты. Данные ППКо - 24 ч (площадь под кривой) для четырех клодронатных композиций следующие.

Препаративная форма - ППКо - 24 ч (нг/мл.ч)
Таблетка для кишечника:
Средние результаты - 2478,60
Стандартное отклонение (СО) - 1787,18
Таблетка
Средние результаты - 1195,06
СО - 930,45
Саше
Средние результаты - 679,03
СО - 360,22
Суспендированная таблетка
Средние результаты - 564,78
СО - 505,05
Из результатов совершенно очевидно, что величина ППКо - 24 ч для четырех клодронатных препаративных форм, т.е. для таблетки с покрытием для кишечника, таблетки, саше и растворенной таблетки, значительно отличаются друг от друга. Биологическая доступность таблетки с покрытием для кишечника оказалась приблизительно вдвое выше биологической доступности обычной таблетки, а биологическая доступность растворных препаратов (саше и растворенной таблетки) составляла всего примерно половину биологической доступности обычной таблетки.

Фармацевтический препарат для орального использования содержит в качестве активнодействующего вещества фармацевтически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты, фармацевтически приемлемый носитель или другие добавки. Препарат представляет собой лекарственную форму с пленочным покрытием. Покрытие растворяется в кишечнике при pH 5 - 7,2. Лекарственная форма представляет собой таблетку, капсулу, гранулу или пилюлю. Способ приготовления фармацевтического перорального препарата заключается в совмещении его компонентов, формовании из приготовленной смеси лекарственной формы и нанесении пленочного покрытия. Новый препарат обладает повышенной биологической доступностью. 2 с. и 4 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтический препарат для орального использования, содержащий в качестве активнодействующего вещества фармацевтически приемлемую соль дихлорметилбисфосфоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или другие добавки, отличающийся тем, что препарат представляет собой лекарственную форму, снабженную приемлемым для кишечника покрытием из пленки, которая растворяется при pH 5,0 - 7,2. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что пленка растворяется при pH 5,0 - 6,5. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что пленка состоит из фталата ацетата целлюлозы (ФАЦ), сукцината ацетата оксипропилметилцеллюлозы (САОПМЦ), фталата оксипропилметилцеллюлозы (ФОПМЦ), фталата поливинилацетата (ФПВА), трималлитата ацетата целлюлозы (ТАЦ) или производных метакриловой кислоты, предпочтительно из фталата оксипропилметилцеллюлозы. 4. Препарат по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что он представляет собой таблетку, капсулу, гранулу или пилюлю, предпочтительно таблетку. 5. Препарат по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что дихлорметиленбисфосфоновой кислоты представляет собой динатриевую соль. 6. Способ приготовления фармацевтического препарата для орального использования, заключающийся в том, что активнодействующее вещество - фармацевтически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты совмещают с фармацевтически приемлемым носителем или другими добавками, затем приготовленной смеси придают лекарственную препаративную форму, отличающийся тем, что на лекарственную форму наносят покрытие из пленки, растворяющейся при pH 5,0 - 7,2.