Настоящее изобретение относится к новым диффузионно-осмотическим фармацевтическим композициям с регулируемым выделением лекарственного агента. Более конкретно объектом настоящего изобретения является однослойная или двухслойная таблетка, которая снабжена поверхностным покрытием из аммонийметакрилатной сополимерной пленки и содержит полимер (полимеры), растворимый в водной среде, из которого активнодействующее вещество выделяется частично за счет молекулярной диффузии через стенку из аммонийметакрилатного сополимера и частично за счет выдавливания через отверстие (отверстия), выполненное в покрытии, совместно с водной дисперсией или раствором полимера (полимеров). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу приготовления вышеуказанных композиций.
Осмотические композиции известны в технике и представляет собой выделяющие лекарства системы, которые получили распространение в фармацевтической технологии в последние десятилетия. Осмотические композиции, приготовленные в соответствии с первыми описаниями к патентам (описания к патентам США 3845770 и 3916899), включают в себя активнодействующее вещество и полупроницаемое покрытие, которое его окружает. Являясь проницаемым для воды, такое покрытие делает возможным проникновение воды из окружающей среды внутрь композиции. Однако это покрытие непроницаемо для активнодействующего вещества, вследствие чего оно препятствует выходу молекул активнодействующего вещества через покрытие наружу и его попаданию в окружающую среду. По этой причине возможность выделения активнодействующего вещества из композиции обеспечивают с помощью одного или нескольких отверстий, предусмотренных в покрытии. В процессе выделения активнодействующего вещества композиция поглощает через покрытие воду из окружающей среды, после чего через отверстие (отверстия), предусмотренные в покрытии, под действием осмотического давления, которое создается в системе, раствор или суспензия активнодействующего вещества выдавливается в окружающую среду. Скорость поглощения воды и, следовательно, скорость выделения активнодействующего вещества определяются способностью воды проникать через стенку или разностью потенциалов между осмотическими давлениями, а более конкретно разницей между химическими потенциалами соответственно раствора, образующегося внутри композиции, и окружающей среды (падением осмотического давления через покрытие или степенью различия химических потенциалов).
Однако композиция этого типа может быть использована только для водорастворимых активнодействующих веществ или веществ, которые слегка растворимы в воде, когда их применяют в смеси с водорастворимыми, так называемыми осмотическими добавками (вспомогательными агентами). Дополнительный недостаток таких композиций состоит в том, что после достижения концентрации насыщения осмотическое давление внутри композиции падает, вследствие чего нулевой порядок, то есть постоянная по времени скорость выделения активнодействующего вещества, существенное преимущество такой композиции меняется.
С целью устранить вышеуказанные недостатки в соответствии с описанием к американскому патенту 4111202 была предложена композиция, которая включает в себя два слоя вместо одного, обладающих осмотическими свойствами внутри полупроницаемого покрытия. Один слой содержит активнодействующее вещество, возможно в смеси с осмотической добавкой, тогда как другой слой, отделенный от первого слоя эластичной мембраной, содержит только осмотическую добавку. Отверстие выполнено только во внешнем полупроницаемом покрытии, заключающем в себя оба слоя, со стороны слоя, содержащего активнодействующее вещество. В процессе выделения активнодействующего вещества вода диффундирует через полупроницаемое покрытие в оба слоя; под действием создающегося осмотического давления через отверстие, выполненное в стенке, начинается выдавливание раствора (или суспензии), который образуется в слое, содержащем активнодействующее вещество. Этот слой под действием осмотического давления добавки, растворяющейся внутри слоя, который содержит только эту осмотическую добавку и отделяется от первого слоя эластичной мембраной, расширяется в направлении этой эластичной мембраны. В результате расширения этот слой толкает раствор или суспензию активнодействующего вещества вперед и полностью ее выдавливает из камерного отсека, в котором предусмотрено отверстие.
Хотя такие композиции полностью удовлетворяют поставленным при их создании целям, то есть обеспечивают выделение водорастворимых активнодействующих веществ с постоянной скоростью, они оказываются неприемлемыми для практического применения, а именно: создание эластичной мембраны, отделяющей слой осмотической добавки от слоя активнодействующего вещества и склеивающей соответственно слой, содержащий осмотическую добавку со слоем, содержащим активнодействующее вещество, обуславливает высокую дороговизну производства этих композиций.
В соответствии с описанием к патенту США 4327725 предлагается возможность преодоления вышеописанных технологических затруднений с помощью высокомолекулярных поперечносшитых веществ, так называемых гидрофильных полимеров, которые набухают при поглощении воды, применяемых вместо низкомолекулярных осмотических добавок в осмотическом слое, которые не содержат активнодействующего вещества. А именно, в этом случае полимерное вещество под действием поглощаемой воды набухает с резковыраженной поверхностью раздела, выталкивая водный раствор или суспензию из слоя, содержащего активнодействующее вещество, и выдавливая его через отверстие, которое предусмотрено в покрытии. Таким образом, согласно этому техническому решению можно исключить эластичную мембрану между слоем, содержащими активнодействующее вещество, и слоем, не содержащим активнодействующего вещества, и появилась возможность для промышленного производства двухслойной таблетки с использованием слой-таблетирующего оборудования, которое известно и применяется в течение вот уже нескольких десятилетий в технологии таблетирования. Далее, на двухслойные таблетки можно наносить полупроницаемое покрытие, обычно с помощью растворов эфиров целлюлозы в хлористом метилене/метаноле согласно процедуре, известной из ранее опубликованных описаний к патентам, а затем в покрытии выполняют отверстие, соответствующего размера, в слое, содержащем активнодействующее вещество.
Однако на практике это техническое решение также оказалось неприемлемым, поскольку в случаях нанесения полупроницаемых покрытий используемые гидрогели не в состоянии ресорбировать через покрытие с соответствующей скоростью достаточное количество жидкости для того, чтобы вызвать набухание в такой степени, которая требуется для полного выдавливания водного раствора или суспензии активнодействующего вещества, находящегося в другом слое, через предусмотренное в покрытии отверстие. С целью разрешить вышеуказанную проблему была создана осмотическая композиция, у которой слой, не содержащий активнодействующего вещества, помимо набухающего полимера включает в себя также низкомолекулярное осмотическое вещество. Таким образом усиливается осмотическое давление этого слоя и ускоряется истечение воды внутрь. Такая осмотическая фармацевтическая композиция предлагается в описании к патенту Германии 3417113 и в описании к патенту США 4612008.
Композиция в соответствии с вышеуказанными описаниями к патентам представляет собой двухслойную таблетку с пленочным покрытием, один слой которой содержит активнодействующее вещество, низкомолекулярное осмотическое вещество, высокомолекулярное осмотическое вещество и гидрофильный полимер, а другой слой включает в себя осмотический гидрофильный полимер и низкомолекулярное осмотическое вещество. С целью обеспечить выделение активнодействующего вещества в покрытии со стороны слоя, содержащего активнодействующее вещество, предусматривают отверстие.
Хотя вышеуказанную композицию можно с успехом использовать для приготовления осмотических композиций пролонгированного действия, она страдает несколькими нежелательными свойствами, устранение которых можно было бы расценивать как существенный прогресс в приготовлении дозированного препарата пролонгированного действия.
Одно из таких нежелательных свойств этих фармацевтических композиций заключается в том, что помимо гидрофильного полимера для повышения скорости пенетрации воды через полупроницаемое покрытие в слое "плацебо" необходимо также использовать низкомолекулярные осмотические вещества. Это приводит, следовательно, к увеличению массы такого слоя и в конечном результате к возрастанию массы таблетки и к увеличению физических размеров таблетки, что может быть сопряжено с затруднениями при глотании этой таблетки.
Другой общий недостаток всех осмотических композиций, известных в данной области техники, состоит в том, что полупроницаемый слой наносят из раствора материала покрытия в органическом растворителе, а именно в хлористом метилене/метаноле. Это обусловлено тем, что хотя изобретатели перечисляют множество полимеров, которые могли бы быть пригодными для нанесения полупроницаемого покрытия, на практике применяют лишь различные сложные эфиры целлюлозы, для растворения которых в соответствии с известным опытом в данной области техники использование хлорированных растворителей оказывается неизбежным.
Таким образом, для приготовления осмотических композиций, известных в технике, применяют хлорированные растворители, которые оказываются весьма вредными как для здоровья, так и для окружающей среды. Несмотря на то, что их вредное воздействие можно устранить осуществлением соответствующих мероприятий (ламинарный поток на рабочих местах, рекуперация растворителей), это сопряжено со значительным увеличением производственных расходов.
Еще один недостаток двухслойных осмотических композиций связан с тем, что необходимо высверливать отверстие в слое, содержащем активнодействующее вещество. В случае перфорирования так называемого слоя "плацебо" активнодействующее вещество, разумеется, не выделяется, в то время как при перфорировании обоих слоев таблетки происходит также выдавливание в водную среду слоя плацебо, вследствие чего таблетка по существу ведет себя как "простая" осмотическая система, которая не способна обеспечивать полное выдавливание слоя, содержащего активнодействующее вещество. По этой причине необходимо также принять технический прием, который известен в технике приготовления двухслойных таблеток и с помощью которого перед выполнением отверстия таблетку разделяют на две части (половинки), благодаря чему обеспечивается возможность перфорирования только покрытия, находящегося на части таблетки, заключающей в себе активнодействующее вещество. Таким образом, создание композиции, в которой вследствие перфорирования обеих частей таблетки благодаря специфическому свойству "осмотического" выдавливающего слоя из этой таблетки выдавливается только слой, содержащий активнодействующее вещество, рассматривалось бы как существенный прогресс в приготовлении композиции. Перфорирование обеих частей таблетки оказывается легко выполнимым с помощью соответствующим образом направленного светового потока в перфорирующих системах, в которых применяют лазерные лучи.
Следовательно, любой специалист в технике приготовления постоянно выделяющих лекарственный агент композиций отказ от использования осмотических добавок, кроме осмотического полимера, в осмотических выделяющих лекарственный агент системах или отказ от применения органических растворителей такого типа, как хлорированные растворители, в процессе нанесения покрытий, а также получение возможности путем перфорирования обеих частей двухслойной таблетки достигать выдавливания только из слоя, содержащего активнодействующее вещество, мог бы расценить как очень важный прогрессивный шаг.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается диффузионно-осмотическая фармацевтическая композиция с регулируемым выделением лекарства, включающая в себя однослойную сердцевинную таблетку, содержащую полимерное пленочное покрытие, терапевтическое активнодействующее вещество и гидрофильный полимер, а если желательно, двухслойную сердцевинную таблетку, у которой предусмотрены активнодействующее вещество и гидрофильный полимер в ее первом слое и гидрофильный полимер в ее втором слое, по меньшей мере одно отверстие на части пленочного покрытия, находящейся в контакте с сердцевиной или сердцевинным слоем, содержащим активнодействующее вещество, и, если желательно, снабженное одним или несколькими отверстиями в его части, находящейся в контакте со вторым слоем, содержащим гидрофильный полимер, который в качестве материала покрытия включает в себя аммонийметакрилатный сополимер и в качестве гидрофильного полимера - оксипропилметилцеллюлозу.
Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что превосходные результаты могут быть получены сочетанием диффузионного эффекта с осмотическим эффектом.
В процессе исследований, проводимых авторами настоящего изобретения с целью разрешить вышеуказанные проблемы, совершенно неожиданно было установлено, что все три задачи можно решить приготовлением одновременно диффузионной и осмотической композиции, выделяющей лекарство, вместо композиции с выделением лекарства только за счет осмотического эффекта. Таким образом, аммонийметакрилатные сополимеры, которые до сих пор применяли в качестве материалов покрытий для диффузионно-регулируемых фармацевтических композиций в соответствии с известным уровнем техники, используют для нанесения покрытий на таблетки, тогда как в качестве гидрофильного набухающего материала используют оксипропилметилцеллюлозу. Таким путем, с одной стороны, за счет диффузии обеспечивается выделение активнодействующего вещества, а с другой стороны, в покрытии предусмотрено отверстие (отверстия), благодаря которым находящийся внутри композиции раствор или суспензия активнодействующего вещества также выделяется из композиции за счет выдавливания через отверстие (отверстия) под давлением, которое создается вследствие набухания оксипропилметилцеллюлозы.
Аммонийметакрилатные сополимеры, используемые в материале покрытия композиций нового типа, с диффузионно-осмотическим выделением лекарства, находят применение в фармацевтической промышленности с середины пятидесятых годов. Такие сополимеры, которые совершенно нерастворимы в воде, но обладают различной степенью проницаемости и обеспечивают, следовательно, диффундирование молекул активнодействующего вещества, используют главным образом в приготовлении композиций пролонгированного действия.
Такие сополимеры перечислены ниже.
(Аммонийметакрилатный сополимер RL (Eudragit RL)
(Аммонийметакрилатный сополимер, тип A - USP/NF)
(Аминоалкилметакрилатный сополимер RL-JSP I)
(Этилакрилат)-(метилметакрилат)-[(триметиламмоний)-этилметакрилатный] сополимер (1:2:0,2 мол.ч) с молекулярной массой 150000.
Технически доступные продукты (Rohm PHarma, Weiter-stadt):
Eudragit RS 100: твердый полимер
Eudragit RL 12,5:12,5%-ный раствор в растворителе
Eudragit RL 30 D: 30%-ная водная дисперсия
Аммонийметакрилатный сополимер RS (Eudragit RS)
(Аммонийметакрилатный сополимер, тип B - USP/NF)
(Аминоалкилметакрилатный сополимер RS-JSP I)
(Этилакрилат) - (метилметакрилат) [(триметиламмоний)-этилметакрилатный] сополимер (1:2:0,1) с молекулярной массой 150000.
Технически доступные продукты:
Eudragit RS: твердый полимер
Eudragit RS 12,5-12,5%-ный раствор в растворителе
Eudragit RS 30 D: 30%-ная водная дисперсия
Пленки, получаемые с использованием аммонийметакрилатных сополимеров RL/RS, не растворяются в воде и пищеварительных соках, но набухают и обладают проницаемостью для растворенных веществ. Это означает, что когда их применяют в соответствии с известной техникой, выделение активнодействующего вещества происходит за счет диффузии через эти пленки. Символами RL обозначены пленки, которые являются легко проницаемыми, тогда как символами RS обозначены трудно проницаемые пленки. При величинах pH от 2 до 8 четвертичные аммониевые группы сополимеров полностью диссоциируют, вследствие чего проницаемость пленок не зависит от величины pH, ее можно регулировать варьированием соотношения при смешивании этих двух полимеров. Промышленные области применения сополимеров Eudragit RL/RS:
- нанесение покрытий на скелетные таблетки для регулирования начального профиля выделения;
- нанесение покрытий на пилюли, гранулы (гранулированные продукты), кристаллы;
- изготовление гранул или пилюль.
Фирма Rohm Pharma CmbH, Weiterstadt, Prospect (Ingo RL/RSD-1).
Таким образом, полезность аммонийметакрилатных сополимеров до сих пор была известна только при приготовлении дозированных препаративных форм с диффузионно регулируемым пролонгированным действием; на современном уровне техники их полезность при приготовлении композиций с диффузионно-осмотическим выделением лекарственного агента никогда не была описана и не предполагалась.
Другим обязательным компонентом новой выделяющей лекарственный агент системы, предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением, является оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ). Благодаря использованию ОПМЦ в составе таблеток, покрытых аммонийметакрилатной сополимерной пленкой, в дополнение к активнодействующему веществу и в "осмотическом" выдавливающем слое поглощение воды через покрытие и давлением набухания или, соответственно, осмотическое давление, создающееся внутри таблеток, оказывается в состоянии обеспечить выделение активнодействующего вещества с соответствующей скоростью за счет как диффузии через пленку, так и выдавливания через отверстие, выполненное в покрытии. Насколько это известно в данной области техники, аммонийметакрилатные сополимерные пленки проницаемы для активнодействующего вещества и других низкомолекулярных добавок (например, для хлоридов натрия и калия, маннита и тому подобного), то есть для так называемых осмотических веществ, а также для воды. Использование этих веществ совместно с активнодействующим веществом в таблетках не позволяет обеспечить внутри таблетки создание осмотического давления, которое необходимо для выделения активнодействующего вещества, поскольку такие низкомолекулярные осмотические добавки быстро диффундируют через покрытие наружу.
Одновременно с этим аммонийметакрилатные сополимерные пленки, являясь проницаемыми для малых молекул, непроницаемы для высокомолекулярных ОПМЦ. Таким образом, давление набухания или, соответственно, осмотическое давление снижается только за счет выделения через отверстие, выполненное в покрытии; с другой стороны, благодаря высокой прочности геля ОПМЦ-полимеров использование таких полимеров индивидуально или только в концентрации выше 30 мас.% в "осомтической", выдавливающей части таблетки позволяет избежать выдавливания материала выдавливающего слоя таблетки несмотря на перфорирование обеих частей таблетки.
ОПМЦ-полимеры, используемые при приготовлении фармацевтических композиций, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, применяют для приготовления фармацевтических композиций уже с шестидесятых годов. В соответствии с известным уровнем техники такие гидрофильные полимеры применяют для повышения вязкости водных растворов или суспензий, для приготовления гидрофильных скелетных таблеток и матриц, а также в качестве связующих материалов в составе традиционных таблеток и для таблеток с пленочными покрытиями.
Имеющиеся в продаже ОПМЦ-полимеры отличаются друг от друга соотношением между оксипропильными группами (ОПр-группами) и метильными группами (Me) или вязкостью их водных растворов, то есть по существу - молекулярными массами полимеров. Качественные требования к ОПМЦ различных сортов, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций, более подробно изложены в рецептах United States Phaomacopea. Связь между товарными знаками (торговыми наименованиями), фармацевтическими наименованиями и характеристическими параметрами ОПМЦ различных сортов представлена в табл. 1 (см. в конце описания). В настоящее время фирмой "American DOW Chemical Co". сорта ОПМЦ выведены из обращения под торговым наименованием Methocel, а также японской фирмой Japanese Shin-Etsu Chemical Co, под торговым наименованием Metolose.
Скорость гидратации полимера прямо пропорциональна, а прочность геля полимера обратно пропорциональна соотношению между сведенными оксипропильными группами и гидроксильными группами полисахаридной цепи молекулы целлюлозы. Совершенно очевидно, что прочность геля прямо пропорциональна также молекулярной массе полимера и величине вязкости, измеренной в 2%-ном водном растворе. Вязкость технически доступных ОПМЦ-полимеров с самой низкой молекулярной массой составляет соответственно 5 сП (под названием Methocel E5) и 3 сП (под названием Metolose 60SH-3), тогда как ОПМЦ-полимеры с самыми высокими молекулярными массами представляют собой Methocel K100M (с вязкостью 100000 сП и Metolose 60SH 4000, 65SH 4000 и 90SH 4000 (с вязкостью 4000 сП каждый).
В композициях пролонгированного действия, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, любые ОПМЦ-полимеры можно использовать в однослойных таблетках или в слое, содержащем активнодействующее вещество двухслойных таблеток, в то время как высокомолекулярные ОПМЦ-полимеры, вязкость 2%-ных водных растворов которых превышает 1000 сП можно использовать лишь в "осмотическом" выдавливающем слое двухслойных таблеток.
Скорость выделения лекарственного агента из фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением определяют двумя факторами: диффундированием активнодействующего вещества через таблеточное покрытие и его выдавливанием в форме раствора или суспензии, которое происходит через отверстие, выполненное в покрытии, благодаря эффекту перепада осмотического давления. После переходного неустойчивого состояния, когда вода диффундирует через покрытие внутрь таблетки и растворяет активнодействующее вещество, вызывая последующее набухание и растворение ОПМЦ, выделение лекарственного агента из таблеток становится постоянным. В этом постоянном состоянии скорость выделения лекарственного агента можно описать с помощью нижеследующей корреляции.
В случае однослойной таблетки
Выделение лекарства за счет диффузии:
dmD/dt = A•C•KD/h,
где dmD/dt обозначает скорость выделения лекарственного агента за счет диффузии (MT-1); A - площадь поверхности таблетки (L2); Ct - концентрация насыщения для активнодействующего вещества (M/L3); KD обозначает константу скорости диффузии активнодействующего вещества (ML-2T-1); h - толщина слоя (L); M, L, T - величины ля массы, длины и продолжительности осмотического выделения лекарственного агента:
dmo/dt = dV/dt•C = A•C•= Δπ•kv/h
где dmo/dt обозначает скорость осмотического выделения лекарства (MT-1); dv/dt обозначает скорость диффундирования воды в таблетку (MT-1); C - концентрация активнодействующего вещества, присутствующего в таблетке, в жидкости (M/L-3); Δπ означает падение давления на пути через покрытие таблетки (ML-1T-2); kv - коэффициент скорости диффузии воды (ML-2T-1).
Общую скорость выделения лекарственного агента из композиции определяют как сумму выделения лекарственного агента за счет диффузии плюс выделение лекарственного агента за счет осмоса:
или, после того как Ct=C, когда активнодействующее вещество растворяется в воде, диффундирующей через пленочное покрытие,
где dm/dt - общая скорость выделения лекарственного агента из таблетки (MT-1).
В случае двухслойной таблетки
Выделение лекарственного агента за счет диффузии:
dmD = AA • C1kD/h,
где AA обозначает площадь поверхности части таблетки, включающей в себя активнодействующее вещество (L2).
Осмотическое выделение лекарственного агента:
где dVA/dt обозначает скорость диффундирования воды в часть таблетки, которая содержит активнодействующее вещество (MT-1); DVp/dt обозначает скорость диффундирования воды в плацебо-часть таблетки (MT-1); Ap - поверхность поверхности плацебо-части таблетки (L2) πA обозначает осмотическое падение давления через покрытие части таблетки, содержащей активнодействующее вещество (ML-1T-2); πp - падение осмотического давления через покрытие плацебо-части (ML-1T-2).
Общую скорость выделения лекарственного агента из двухслойной таблетки определяют как сумму выделения лекарственного агента за счет диффузии плюс выделение лекарственного агента за счет осмоса:
Таким образом, выделение лекарственного агента из таблеток в соответствии с настоящим изобретением происходит: за счет молекулярной диффузии через неповрежденное покрытие в зависимости от способности активнодействующего вещества диффундировать через полиакрилатную пленку, с одной стороны, и за счет движущей силы осмотического и развиваемого набухающим полимером давления внутри таблетки через отверстие, выполненное в покрытии таблетки, с другой стороны. Соотношение этих двух путей выделения лекарственного агента определяется способностью активнодействующего вещества диффундировать через аммоний-полиакрилатную полимерную пленку. В том случае, когда, например, активнодействующие вещества хорошо растворимы в воде (в частности, сальбутамол, метопролол, бриканил или тому подобное), концентрация раствора, образующегося внутри таблетки, обеспечивает заметное выделение лекарственного агента за счет диффузии. Скорость выделения таких активнодействующих веществ определяется в общем процессами диффузии и набухания полимера. В противоположность этому в случае, когда активнодействующие вещества слаборастворимы в воде (в частности, нифедипин), выделение лекарственного агента за счет диффузии оказывается слабым вследствие низкой величины концентрации активнодействующего вещества, создаваемой внутри таблетки. Таким образом, степень выделения лекарственного агента из композиции представляют (определяют) главным образом как движущую силу давления, создаваемого в результате набухания полимера.
Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением готовят следующим образом.
а) Однослойная композиция
Для приготовления композиции, которая включает в себя однослойную сердцевину таблетки, активнодействующее вещество гомогенизуют при смешении с 5-30 мас. % ОПМЦ-полимера, взятого в сухом виде, в пересчете на массу сердцевины таблетки без покрытия и, если желательно, самое большее с 90 мас.% наполнителя для таблетирования (материал наполнителя для таблетирования) (в частности, целлюлозы, лактозы, маннита, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция и тому подобного) с последующим, если желательно, гранулированием согласно процедуре, известной в практике приготовления таблеток. Операцию гранулирования можно проводить с помощью "сухого процесса" или "мокрого процесса". В случае сухого процесса гомогенат смешивают с не более 5 мас.% связующего материала для таблетирования (например, поливинилпирролидона, ОПМЦ, поливинилбутираля или оксипропилцеллюлозы и тому подобного), а затем брикетируют или таблетируют, измельчают и просеивают с выделением фракции частиц желаемого размера (обычно от 0,1 до 1,0 мм). В процессе мокрого гранулирования гомогенат смешивают с раствором связующего материала (в частности, с поливинилпирролидоном, оксипропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, желатиной, поливиниловым спиртом и тому подобным) в воде или C1-C3спирте или же раствором связующего материала опрыскивают псевдокипящую порошкообразную смесь в оборудовании для гранулирования с псевдокипящим слоем. После этого образовавшийся гранулят сушат и просеивают с выделением фракции с желаемым размером частиц (обычно менее 1.0 мм). Затем, после добавления смазывающих агентов (например, стеарата магния, стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, гидрогенизованного касторового масла, талька и тому подобного) исходный гомогенат или гранулят, приготовленный из него, прессуют, формуя таблетки двояковыпуклой конфигурации (сердцевины таблеток), содержащие желаемое количество активнодействующего вещества. На эти таблетки наносят покрытие из аммонийметакрилатной сополимерной пленки в количестве от 3 до 25 мг/кв. см в пересчете на площадь поверхности сердцевины таблетки с помощью процедуры, которая известна в практике нанесения пленочного покрытия. Такое покрытие можно наносить с использованием раствора аммонийметакрилатных сополимеров в этаноле, пропаноле ацетоне или их смеси, или же, что предпочтительнее, в водной дисперсии латекса полимеров. Покрытие с равным успехом можно наносить в традиционном котле с перфорированными стенками, в устройстве с псевдокипящим слоем или в аппарате для нанесения покрытий на сферические изделия. Наконец в покрытии таблетки с целью обеспечить осмотическое выделение лекарственного агента выполняют одно или несколько отверстий размерами от 0,01 до 1 кв.мм. Такие отверстия можно выполнять с помощью механического сверлильного устройства или перфорирующего оборудования, в котором применяют лазерный луч.
Качество и количество ОПМЦ, используемый для приготовления таблеток, качество аммонийметакрилатного сополимера, используемого для нанесения покрытия на таблетки, количество материала покрытия, а также диаметр отверстия, которое необходимо выполнить, могут быть определены любым специалистом в данной области техники, исходя из знаний о требованиях, относящихся к растворению используемого активнодействующего вещества, и из результатов нескольких проведенных экспериментов с использованием информации, представленной в описании настоящего изобретения.
Поперечный разрез композиции после ее изготовления приведен на фиг. 1, тогда как установившееся состояние выделения лекарственного агента после проглатывания проиллюстрировано на фиг. 2. Как видно из фиг. 2, аммонийметакрилатное пленочное покрытие, набухающее под влиянием воды, принимает практически сферическую симметричную форму, поскольку в таблетке создается давление набухания содержащегося в ней ОПМЦ-полимера.
Представленные на чертежах позиции имеют нижеследующие обозначения:
10 - диффузионно-осмотическая фармацевтическая композиция
11 - аммонийметакрилатное полимерное покрытие
12 - таблетка, включающая в себя активнодействующее вещество и ОПМЦ
13 - отверстие, выполненное в покрытии.
б) Двухслойная таблетка
Гомогенат или, если желательно, гранулят для изготовления слоя, содержащего активнодействующее вещество в двухслойных таблетках, готовят согласно вышеизложенному для приготовления однослойных таблеток. Для изготовления другого слоя таблетки, не содержащего активнодействующего вещества, гомогенат готовят с использованием 2%-ного раствора ОПМЦ, вязкость которого превышает 1000 сП индивидуально или совместно с 0-70 мас.% наполнителя для таблетирования (например, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннита, вторичного кислого фосфата кальция и тому подобного), после чего этот гомогенат, если желательно, гранулируют с использованием процедуры, известной в практике таблетирования, проведением любого из процессов, описанных выше, после этого двухслойные таблетки, включающие в себя требуемое количество активнодействующего вещества в одном слое и требуемое количество ОПМЦ в другом, готовят из порошкообразных смесей двух типов или, если желательно, из приготовленных из них гранулятов, причем необходимые смазочные материалы подмешивают отдельно, совмещением второгоо сердцевинного слоя таблетки с первым слоем. Эти операции проводят согласно процедуре, известной в практике таблетирования. Для нанесения пленочного покрытия предпочтительной формой таблеток является двояковыпуклая. Затем таблетки покрывают аммонийметакрилатной сополимерной пленкой с расходом материала от 3 до 25 мг/кв.см в пересчете на площадь поверхности двухслойных сердцевин таблеток. Такое покрытие можно наносить с использованием раствора аммонийметакрилатного сополимера в этаноле, пропаноле, ацетоне или и смеси, или же, что предпочтительнее, с помощью водной дисперсии латекса сополимера (некоторые инструкции, относящиеся к процессу нанесения покрытия, опубликованы в буклетах фирмы Rohm Pharma Company, производителя продуктов сортов Eudragit). Наконец в покрытии таблетки выполняют отверстия размерами от 0,1 до 1,0 кв.мм с целью обеспечить осмотическое выделение лекарственного агента.
Для нормального функционирования композиции достаточно высверлить одно единственное отверстие в покрытии, которое закрывает часть таблетки, включающей в себя активнодействующее вещество, хотя на функционирование композиции не оказывает влияния одновременное высверливание отверстия также в покрытии, которое закрывает другой слой таблетки, не содержащий активнодействующего вещества. При желании несколько отверстий могут быть выполнены в части таблетки, содержащей активнодействующее вещество, или в обеих частях таблетки. Отверстие (отверстия) может быть в равной мере выполнено с помощью как механического сверлильного устройства, так и перфорирующего оборудования, работающего с использованием лазерного луча.
Качество и количество типов ОПМЦ, которые следует применять в двух слоях таблеток, а также качество аммонийметакрилатного сополимера, предназначенного для использования в пленочном покрытии, толщина покрытия и, кроме того, размеры отверстия (отверстий) способен определить любой специалист в данной области техники путем проведения всего нескольких экспериментов, основываясь на информации, приведенной в описании настоящего изобретения.
При желании таблетки, изготовленные таким образом, которые пригодны сами по себе для терапевтического применения, могут быть снабжены дополнительным водорастворимым покрытием и надписями, упрощающими их идентификацию.
В случае, когда желательно выполнить отверстие только в той части таблетки, которая содержит активнодействующее вещество, обе части таблетки следует изготовить различимыми путем окраски одного или обоих гранулятов или с помощью прессовочного устройства с различными конфигурациями форм. Более того, в случае использования различных окрасок полиакрилатное покрытие, регулирующее выделение лекарственного агента, должно быть прозрачным, что позволяет сделать индивидуальные слои (отдельные слои) легко различимыми при сверлении. А когда отверстие (отверстия) выполняют с обеих сторон таблеток, полиакрилатное покрытие также можно окрашивать, и в этом случае операцию окрашивания таблеток после перфорирования можно исключить.
Структура двухслойных таблеток проиллюстрирована на фиг. с 3 по 6.
На этих чертежах новые позиции имеют следующее значение:
14 - часть таблетки, содержащая активнодействующее вещество и ОПМЦ.
15 - часть таблетки, не содержащая активнодействующего вещества.
16 - отверстие в покрытии на части таблетки, содержащей активнодействующее вещество.
17 - отверстие в покрытии на части таблетки, не содержащей активнодействующего вещества.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть использована для изготовления таблеток пролонгированного действия с очень широким диапазоном активнодействующих веществ. Ее применение ограничивается только возможной несовместимостью соответственно между активнодействующим веществом и ОПМЦ или аммонийметакрилатными сополимерами или в случае, когда одинарная требуемая доза превышает 1500 мг, поскольку физические размеры композиции, приготовленной таким путем, проглотить почти невозможно.
Способ в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно применять для приготовления композиций пролонгированного действия, содержащих активнодействующие вещества, используемые для лечения хронических заболеваний.
К активнодействующим веществам такого типа относятся:
β-адренергические ингибиторы, используемые при болезнях сердца и кровообращения, например, такие, как пропанолол, то есть химически:
1-[(1-метилэтил)амино] -3-(1-нафталенилокси)-2-пропанол; метопролол, то есть 1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)-амино]-2-пропанол; окспренолол, то есть 1-[(метилэтил)амино]-3-[2-(2-пропенилокси)-фенокси-2-пропанол; пиндолол, то есть 1-(1H-индол-4-илокси)-3-[(метилэтил)амино]-2-пропанол; кальций-антагонисты, например, такие, как нифедипин, то есть диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; дилтиазем, то есть (2S-цис)-3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)1,5-бензотиазепин- 4(5H)-он; верапамил, то есть α-{ 3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил] метиламино] пропил} -3,4-диметокси-α-1-(метилэтил)-бензолацетонитрил; никардипин, то есть метил-2-[метил-(фенилметил)-амино] этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; нитрендипин, то есть этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; фелодипин, то есть этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты; галлопамил, то есть α-{3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил] метиламинопропил] -3,4,5-триметокси-α-(1-метилэтил)-бензолацетонитрил; так называемые органические нитратные активнодействующие вещества, например, такие, как изосорбиддинитрат, то есть 1,4:3,6-диангидро-D-глуцитолдинитрат; изосорбид-5-мононитрат, то есть 1,4:3,5-диангидро-D-глуцитол-5-нитрат; нитроглицерин, то есть 1,2,3-пропантриолтринитрат; так называемые ингибиторы АКФ (ангиотензинконвертазный фермент), например, капторил, то есть (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин; эналаприл, то есть (S)-1-{N-[(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]аланил}-L-пролин; так называемые центральные α-агонистоактивные вещества, например, празозин, то есть 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)-пиперазин; теразозин, то есть 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил] пиперазин; так называемые агенты, снижающие концентрацию липидов, например, гемфиброзил, то есть 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановая кислота; ловастатин, то есть 1,2,3,7,8,8a-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-тетрагидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил) этил] -1-нафталениловый эфир 1S-[1- α-(R*), 3α,7β,8β (2S*, 3S*), 8 αβ-]-2-метилбутановой кислоты; так называемые антикоагулянтные агенты, например, тиклопидин, то есть 5-[(2-хлорфенил)метил] -4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c] пиридин; так называемые сосудорасширяющие средства, например, пентоксифиллин, то есть 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион; так называемые противоязвенные средства, например, циметидин, то есть N-циано-N''-метил-N''-{2-[[(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-метил] тио]этил]-гуанидин; ранитидин, то есть N-2-{ [[5-[(диметиламино)метил] -2-фуранил] метил]тио]этил}-N''-метил-2-нитро-1,1- этендиамин; так называемые нестероидные противовоспалительные агенты, например, дихлофенак, то есть 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-бензолуксусная кислота; напроксен, то есть (S(-6-метокси-α-метил-2-нафталинуксусная кислота; сулиндак, то есть (Z)-5-фтор-2-метил-1-{[4-метилсульфонил)фенил]метилен} -1H-инден-3-уксусная кислота; так называемые антигистамины, например, диметинден, то есть N,N-диметил-3-[1-(2-пиридинил)этил]-1H-инден-2-этанамин; астемизол, то есть 1-[(4-фторфенил)метил]-N-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-пиперидинил} -1H-бензимидазол-2-амин; терфенадин, то есть α-[4-(1,1-диметилэтил)фенил] -4-(оксидифенилметил)-1-пиперидинбутанол; цетиризин, то есть { 2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил] -этоксиуксусная кислота; так называемые противоастматические агенты, например, албутерол, то есть α1-{ [(1,1-диметилэтил)амино] метил] -4-окси-1,3-бензолдиметанол; тербуталин, то есть 5-{2-[1,1-диметилэтил)амино]-1-оксиэтил}-1,3-бензолдиол; теофиллин, то есть 3,7-дигидро-1,3-диметил-1H-пурин-2,6-дион; различные анальгетики, например, морфин, то есть (5α,6α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфинан-3,6-диол; кодеин, то есть (5α,6α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-ол; средства воздействия на центральную нервную систему, например, амитриптилин, то есть 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогентен-5-илиден-N,N-диметил-1-пропанамин, и буспирон, то есть 8-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -8-азаспиро[4.5] декан-7,9-дионкарбамазепин, то есть 5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид и т.п.
Время выделения лекарственного агента композициями в соответствии с настоящим изобретением можно при желании регулировать в интервале от нескольких часов до нескольких дней путем изменения параметров, влияющих на скорость выделения (качество и количество ОПМЦ; качество и толщина аммонийметакрилатной сополимерной пленки; размеры и число отверстий). Однако с практической точки зрения время выделения желательно регулировать таким образом, чтобы оно составляло от 4 до 24 ч.
Существо настоящего изобретения более подробно проиллюстрировано с помощью нижеследующих неограничивающих примеров.
Пример 1
Приготовили круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, которые включали в себя в качестве активнодействующего вещества по 8 мг сальбутамолового основания, то есть химически: α-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-4-окси-1,3-бензолдиметанола; 160 мг моногидрата лактозы в качестве наполнительного материала; 6 мг поливинилпирролидона (Povidon K-90 GAF) в качестве связующего материала; 20 мг оксипропилметилцеллюлозы (Methocel K15M, Colorcon) в виде 2%-ного водного раствора с вязкостью 15000 сП в качестве гидрофильного полимера; 2 мг стеарата магния и 4 г талька как смазывающих добавок. Эти таблетки покрыли в традиционном котле для драже аммонийметакрилатной сополимерной пленкой, которая состояла из нижеследующих компонентов (термин "АМ-сополимер" обозначает аммонийметакрилатный сополимер).
Покрытие на таблетки наносили до получения покрытия 7 мг/кв.см, что означает наличие 14,3 мг по массе покрытия на каждой таблетке. На части снабженных покрытием таблеток выполнили по отверстию диаметром 0,5 мм, после чего скорость выделения активнодействующего вещества определяли с использованием как таблеток с неперфорированным покрытием, так и перфорированных таблеток с помощью установки для исследования растворения, снабженной лопастной мешалкой, при скорости перемешивания 100 об./мин, в 900 мл 01н. соляной кислоты.
Из результатов экспериментов можно было бы сделать нижеследующие выводы.
В случае нанесения легко проницаемого покрытия из аммонийметакрилатного сополимера RL вода диффундирует через это покрытие внутрь таблетки и растворяет сальбутамол. Выделение сильбутамола происходит частично за счет диффузии через покрытие (см. данные о растворении таблеток без отверстий в покрытии) и частично под действием осмотического давления, которое создается в таблетке, вызывающего выдавливание через отверстие.
Проницаемость покрытия можно регулировать путем смещения аммонийметакрилатного сополимера RL с аммонийметакрилатным сополимером RS, однако пленка, нанесенная таким путем, оказывается не полупроницаемой, поскольку она становится проницаемой не только для воды, но и для активнодействующего вещества. За счет диффузии в течение 6 ч выделяется 66%-ное количество сальбутамола, тогда как дополнительное, примерно 30%-ное количество активнодействующего вещества выдавливается через отверстие, выполненное в покрытии, под действием осмотического давления.
Данные о растворении графически представлены на фиг.7.
Пример 2
Пример для сравнения
Таблетки в соответствии с примером 1, весившие по 200 мг каждая и содержащие в качестве активнодействующего вещества по 8 мг сальбутамольного основания, приготовили без использования гидрофильного полимера, то есть 20 мг ОПМЦ в составе композиции, но с его заменой дополнительными 20 мг моногидрата лактозы. Аналогично на эти таблетки нанесли покрытие с удельным расходом 7 мг/см2, обозначенное как II, в соответствии с примером 1. Затем, после высверливания отверстия диаметром 0,5 мм в части таблеток измерили скорость выделения лекарственного агента таблеток без отверстия и с отверстиями.
В соответствии с этими исследованиями в течение 6 ч 6% активнодействующего вещества выделилось из таблеток без отверстий, тогда как из таблеток с отверстиями выделилось 8% активнодействующего вещества в отличие от величин соответственно 67 и 96%, которые были получены в результате измерений с использованием покрытия II примера 1. Таким образом, этот пример доказывает, что без использования ОПМЦ в качестве гидрофильного полимера, набухающего под действием воды, выделения лекарственного агента как за счет диффузии, так и за счет осмотического давления не происходит.
Пример 3
Приготовили круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм, которые включали в себя в качестве активнодействующего вещества по 30 мг нифедипина (с точки зрения химии диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты); 211 мг моногидрата лактозы в качестве наполнительного материала; 30 мг ОПМЦ типа 2208 в виде 2%-ного водного раствора с вязкостью 15000 сП в качестве гидрофильного полимера; 1 мг коллодной двуокиси кремния, 2 мг стеарата магния и 6 мг талька в качестве смазывающих добавок.
На таблетки наносили по 22,3-граммовому пленочному покрытию, что соответственно 7 мг/см2 материала покрытия, а затем в покрытиях высверлили по отверстию диаметром 0,5 мм.
Выделение лекарственного агента из таблеток определяли в соответствии с нормативами фармакопеи США с использованием 01н. соляной кислоты в качестве среды при температуре 37oC в смесителе с лопастной мешалкой типа 2, при скорости вращения 100 об./мин. В зависимости от продолжительности растворения из таблеток выделилось нижеследующее количество активнодействующего вещества:
Часы - Количество, %
1 - менее 1
3 - 5,4
5 - 25
8 - 39,5
10 - 48,3
24 - 80
Данные растворения графически проиллюстрированы на фиг. 8.
Пример 4
Приготовили двухслойные круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, которые включали в себя в качестве активнодействующего вещества по 30 мг нифедипина; 142 мг моногидрата лактозы в качестве наполнительного материала; 8 мг оксипропилцеллюлозы в качестве связующего материала; 20 мг ОПМЦ типа 2208 в виде 2%-ного водного раствора с вязкостью 4000 сП в качестве гидрофильного полимера; 1 мг коллоидной двуокиси кремния, 2 мг стеарата магния и 5 мг талька в качестве смазывающих добавок; тогда как другой слой таблетки содержал 42 мг ОПМЦ, который был идентичным вышеуказанному материалу, то есть в виде 2%-ного раствора продукта типа 2208 с вязкостью 4000 сП. Покрытие на таблетки наносили с использованием нижеследующе суспензии для покрытий (термин "AM-сополимер" служит для обозначения аммонийметакрилатного сополимера).
Компоненты суспензии для покрытий - Массовые части
AM-сополимер RL 30% - 42
AM-сополимер RS 30% - 84
Триэтилцитрат - 7
Диметилполисилоксановая эмульсия, 35%-ная - 3
Покрытие на таблетки наносили до тех пор, пока масса покрытия не достигал 28 мг/таблетку (9,8 мг/кв.см). После этого со стороны желтой части, содержавшей активнодействующий компонент таблетки, в каждой таблетке просверлили отверстие диаметром 0,5 мм.
Выделение лекарственного агента таблетки измеряли в соответствии с методом, который описан в примере 3. Полученные результаты этих измерений проиллюстрированы на фиг. 8.
Ниже приведены количественные данные.
Часы - Количество, %
1 - менее 1
3 - 12
5 - 22
8 - 36
12 - 54
24 - 92
Пример 5
Двухслойные таблетки в соответствии с примером 4 изготовили таким образом, что у каждой таблетки компоненты слоя, содержащего активнодействующее вещество, были полностью идентичными, а слоя, не содержавшего активнодействующего вещества, включали в себя: 25 мг оксипропилметилцеллюлозы типа 2906 в виде 2%-ного водного раствора с вязкостью 4000 сП в качестве гидрофильного полимера; 25 мг микрокристаллической целлюлозы в качестве нерастворимого в воде наполнительного материала; 1,8 мг полиоксиэтиленгликоля 6000 в качестве связующего материала и 0,2 мг стеарата магния в качестве смазывающей добавки. После этого покрытие на двухслойные таблетки наносили до тех пор, пока масса слоя покрытия на каждой таблетке не составила 4 мг, используя водный раствор оксиметилцеллюлозы типа 2910, причем вязкость этого 2%-ного водного раствора составляла 6 сП, а затем достигли дополнительной массы покрытия 28 мг (9,8 мг/кв. см) с использованием дисперсии для нанесения покрытия из приведенных ниже компонентов (термин "АМ-сополимер" служит для обозначения аммонийметакрилатного сополимера). Количество упомянутого промежуточного покрытия из оксипропилметилцеллюлозы составляло приблизительно 1-5 мг/см2.
Компоненты дисперсии для покрытия - Массовые части
АМ-сополимер RL 30% - 105
АМ-сополимер RS 30% - 105
Триэтилцитрат - 12
Диметилполисилоксановая эмульсия, 35%-ная - 6,7
Вода в количестве, не достающем до - 350
Со стороны каждой таблетки, содержавшей активнодействующее вещество, у одной части таблеток просверлили по отверстию диаметром 0,3 мм, а у другой части таблеток просверлили по два отверстия; по одному с каждой из сторон. Выделение лекарственного агента таблетками определили аналогично изложенному в примере 3. Экспериментальные результаты проиллюстрированы с помощью графиков на фиг. 9.
Пример 6
Процесс изготовления двухслойных таблеток провели изготовлением таблеток с использованием двойного количества активнодейстующего вещества, то есть по 60 мг, с использованием гранулятов, описанных в примере 5. В этом случае диаметр каждой таблетки составлял 10 мм, тогда как ее масса вдвое превосходила массу каждой из таблеток, изготовленных в соответствии с примером 5, то есть 520 мг. Затем на эти двухслойные таблетки наносили покрытие до достижения массы каждого покрытия по 4 мг с использованием водного раствора оксипропилметилцеллюлозы типа 2910, причем вязкость такого 2%-ного водного раствора составляла 6 сП, после чего наносили дополнительное покрытие до массы 29 мг с использованием дисперсии для нанесения покрытия из приведенных ниже компонентов (термин "АМ-сополимер" служит для обозначения аммонийметакрилатнорго сополимера.
Компоненты дисперсии для покрытия - Массовые части
АМ-сополимер RL 30% - 105
АМ-сополимер RS 30% - 105
Триэтилцитрат - 12
Диметилполисилоксановая эмульсия, 35%-ная - 6,7
Вода в количестве, не достающем до - 350
У части таблеток было просверлено по одному отверстию диаметром 0,3 мм со стороны, содержащей активнодействующее вещества, а у другой части таблеток просверлили по два отверстия: по одному с каждой из сторон. Выделение лекарственного агента таблетками определяли аналогично изложенному в примере 3. Получили нижеследующие данные растворения.
Часы - Количество
3 - 1,7
5 - 12,4
8 - 20,7
24 - 94,9э
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА | 2001 |
|
RU2190408C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 2007 |
|
RU2342144C1 |
| 2-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОЭТОКСИ-1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2,2,1]ГЕПТАН, ЕГО ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 1997 |
|
RU2199523C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ НА ОСНОВЕ СУЛЬФОАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ЦИКЛОДЕКСТРИНА | 2000 |
|
RU2233176C9 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2012 |
|
RU2559776C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2013 |
|
RU2545861C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЯЕМАЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | 2002 |
|
RU2207847C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ | 1993 |
|
RU2116074C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2001 |
|
RU2188019C1 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2001 |
|
RU2199314C1 |
Изобретение относится к медицине и фармацевтике. Диффузионно-осмотическая фармацевтическая система с регулируемым выделением лекарства содержит однослойную сердцевину таблетки и полимерное пленочное покрытие. Сердцевина включает терапевтический активный агент и гидрофильный полимер. Или система имеет двухслойную сердцевину таблетки, содержащую активнодействующее вещество, и гидрофильный полимер в первом ее слое и гидрофильный полимер во втором ее слое. Система имеет по меньшей мере одно отверстие в части пленочного покрытия. Оно находится в контакте с сердцевиной или сердцевинным слоем, содержащим активно-действующее вещество. Или система имеет одно или несколько отверстий в ее части, находящейся в контакте со вторым слоем. В качестве покрытия система включает аммонийметакрилатный сополимер. В качестве гидрофильного полимера система содержит оксипропилметилцеллюлозу. Способ изготовления системы предусматривает использование в качестве материала покрытия аммонийметакрилатного сополимера, в качестве гидрофильного полимера - оксипропилметилцеллюлозу. Изобретение позволяет избежать использования хлорсодержащих растворителей. 4 с. и 30 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.
| US 3916899 A, 04.11.75 | |||
| US 4612008 A, 16.09.86 | |||
| US 4327725 A, 04.05.82 | |||
| US 4111202 A, 05.09.78 | |||
| Роторный станок | 1976 |
|
SU662321A1 |
| КОМПОЗИЦИЯ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | 1991 |
|
RU2067859C1 |
