ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K31/615 

Изобретение относится к медицине, конкретно, к фармакологии и касается противовоспалительных средств.

Известно противовоспалительное средство, ацетилсалициловая кислота [1], широко применяемая в медицинской практике. Однако ацетилсалициловая кислота может вызвать ряд токсических эффектов, в частности диспептические расстройства, желудочные кровотечения, изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

Известен также янтарнокислый аммоний, который оптимизирует энергетический обмен у старых животных, повышает работоспособность крыс, увеличивая продолжительность бега в третбане [2]. По нашим данным ,препарат обладает противогипоксическим и антиацидотическим действием. Представлен в ФК МЗ РФ в качестве противоишемического и антиацидотического средства при ишемической болезни мозга; подана заявка на патент "Лекарственное средство для лечения ишемии мозга".

Целью предлагаемого изобретения является повышение специфического противовоспалительного действия и снижение токсических эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Поставленная цель достигается использованием лекарственной композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту и янтарнокислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарнокислый аммоний - 20-30
Отличие предлагаемого изобретения от известных решений заключается в том, что лекарственная композиция содержит ацетилсалициловую кислоту и янтарнокислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарнокислый аммоний - 20-30
Впервые обнаружено, что предлагаемая лекарственная композиция обладает более высоким противовоспалительным действием, меньшей общей токсичностью и ульцерогенностью по сравнению с соответствующими дозами ацетилсалициловой кислоты. Это позволяет получить неизвестный ранее положительный эффект.

Заявляемые свойства предлагаемой композиции были доказаны в опытах на животных.

1. Усилие янтарнокислым аммонием (ЯА) противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. АСК и ЯА вводили животным через зонд в желудок однократно в форме взвеси на 1%-ный крахмальной слизи или водного раствора. Через 1 ч после введения АСК и ЯА мышам инъецировали 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина в изотоническом растворе натрия хлорида под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч на пике воспаления животных забивали путем дислокации шейного отдела позвоночника. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем по формуле
.

Результаты эксперимента свидетельствуют, что оптимальная эффективная доза АСК составляет 300 мг/кг; в этой дозе АСК подавляет развитие отека на 49,5% (табл. 1). Повышение дозы до 400-500 мг существенно не влияет на активность препарата.

Для выявления потенцирующего эффекта и выбора оптимальной дозы ЯА последний вводили в дозах 50-150 мг/кг в сочетании с 200 или 300 мг/кг АСК. Как видно из табл. 2, ЯА, не обладая существенным антиэкссудативным действием, повышает противовоспалительный эффект АСК, лучшие результаты получены от дозы 100 мг/кг ЯА.

2. Антитоксическое действие ЯА в отношении АСК. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-26 г. Влияние ЯА на острую токсичность АСК оценивали по величине ЛД₅₀ композиции, содержащей АСК + ЯА в соотношении 4 : 1 в сравнении с ЛД₅₀ АСК. Препараты вводили однократно внутрижелудочно в форме взвеси на 1%-нoй крахмальной слизи в дозах 350-3000 мг/кг группам по 6 мышей. Наблюдения вели в течение 14 дней. Результаты эксперимента обработаны по методу Личфильда-Вилкоксона. ЛД₅₀ композиции рассчитана на АСК (табл. 3).

Судя по полученным данным, ЯА в 1,4 раза снижает острую токсичность АСК в условиях внутрижелудочного введения композиции, содержащей АСК + ЯА в соотношении 4 : 1.

3. Торможение ЯА ульцерогенного действия АСК. Опыты проведены на беспородных крысах-самках с исходной массой 210-240 г. Животным вводили АСК в дозе 150 мг/кг в форме взвеси на 1% крахмальной слизи через зонд в желудок дважды с интервалом 4 ч. В лечебном варианте через 1 ч после последнего введения АСК крысы получали ЯА в дозе 100 мг/кг, контрольной группе вводили воду. ЯА вводили в течение 3-х суток. Через 24 ч после последнего введения крыс забивали. Для оценки профилактического эффекта ЯА последний вводили крысам ежедневно в течение 7 дней в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали воду по аналогичной схеме. На 7-е сутки эксперимента через час после последнего введения ЯА крысам вводили АСК в дозе 150 мг/кг, через 4 ч АСК вводили повторно в той же дозе; забой животных проводили через 18 ч после последнего введения АСК.

Анализ полученных данных показал, что введение крысам в течение 7 дней ЯА способствовало снижению как числа животных с язвами, так и среднего числа язв на 1 животное в группе (табл. 4), противоязвенная активность препарата составила 34,2 единиц. Слизистая желудка в опытной группе была менее гиперемирована, чем в контроле. Кроме того, ЯА достоверно препятствовал снижению количества лейкоцитов в периферической крови по отношению к контролю.

Лечебное воздействие ЯА проявилось в снижении числа животных с язвами со 100 в контроле до 40% в опытной группе (табл. 5). Кроме того, под влиянием ЯА наблюдали весьма существенное снижение числа точечных деструкций на слизистой желудка крыс, что и привело, в конечном итоге, к получению высокого защитного эффекта. Так, у крыс, получавших ЯА, противоязвенная активность этого средства достигала 33,3.

Таким образом, антиульцерогенные свойства ЯА в отношении АСК четко выражены как при профилактическом назначении препарата (в течение 7 суток до введения АСК), так и непосредственно на модели язвенной болезни, вызванной АСК.

Обоснование состава композиции
Проведенные эксперименты (табл. 2) свидетельствуют, что ЯА усиливает противовоспалительное действие АСК, при этом наиболее эффективной дозой ЯА является 100 мг/кг. Ранее нами было показано, что эта доза является оптимальной и для проявления противоишемического эффекта препарата.

Для обоснования состава предлагаемой противовоспалительной композиции АСК-ЯА исследована ее антиэкссудативная активность при различных соотношениях компонентов. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Смесь АСК и ЯА вводили животным внутрижелудочно однократно в форме взвеси на 1%-ной крахмальной слизи. Через 1 ч мышам инъецировали 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч на пике воспаления животных забивали. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем (см. выше). Результаты приведены в табл. 6.

Как видно, более выраженным противовоспалительным действием обладают композиции, содержащие АСК и ЯА в соотношении от 30 : 70 до 20 : 80. Снижение содержания АСК до 50% сопровождается уменьшением активности композиции, повышение доли АСК в композиции более 80% не приводит к дальнейшему увеличению активности и обусловливает необходимость использования субтоксических доз АСК.

Новое противовоспалительное средство содержит, мас.%: ацетилсалициловую ккислоту 70-80 и янтарнокислый аммоний 20-30. Средство обеспечивает повышение специфического противовоспалительного действия и снижения токсичных эффектов ацетилсалициловой кислоты. 6 табл.

\\\1 Противовоспалительное средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит янтарнокислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%: \\\3 Ацетилсалициловая кислота \\\7 70 - 80 \\\3 Янтарнокислый аммоний \\\7 20 - 30