ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61K31/61 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается противовоспалительных средств.

Известно противовоспалительное средство (прототип), ацетилсалициловая кислота, широко применяемая в медицинской практике [1].

Однако ацетилсалициловая кислота может вызвать ряд токсических эффектов, в частности диспепсические расстройства, желудочные кровотечения, изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

Целью предлагаемого изобретения является повышение специфического противовоспалительного действия и снижение токсических эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Поставленная цель достигается использованием лекарственной композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту и янтарно-кислый аммоний при следующем соотношении компонентов, % от массы:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарно-кислый аммоний - 20-30
Отличие предлагаемого изобретения от известных решений заключается в том, что лекарственная композиция содержит ацетилсалициловую кислоту и янтарно-кислый аммоний при следующем соотношении компонентов, % от массы:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарно-кислый аммоний - 20-30
Данная совокупность отличительных признаков явным образом не следует для специалиста из уровня техники. Таким образом техническое решение соответствует критериям изобретения "новизна", "изобретательский уровень" и "промышленно применимо". Данное техническое решение можно использовать в клинической практике в качестве противовоспалительного средства.

Янтарно-кислый аммоний - это диаммониевая соль янтарной кислоты, являющейся естественным участником обмена веществ человека, животных, растений. Янтарная кислота - один из важнейших субстратов митохондриального окисления, обеспечивающий образование энергии в организме [2]. Выпускается янтарно-кислый аммоний в виде белых, растворимых в воде кристаллов с молекулярным весом 152 УЕ и температурой плавления 163-164^oC (МРТУ 6-09-6032-69).

Нами впервые обнаружено, что предлагаемая композиция обладает более высоким противовоспалительным действием, меньшей общей токсичностью и ульцерогенностью по сравнению с соответствующими дозами ацетилсалициловой кислоты. Это позволяет получить неизвестный ранее положительный эффект.

Заявляемые свойства предлагаемой композиции были доказаны в опытах на животных.

Усиление янтарно-кислым аммонием (ЯА) противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). Опыты проведены на беспородных белых мышах - самцах массой 22-24 г. АСК и ЯА вводили животным через зонд в желудок однократно в форме взвеси на 1% крахмальной слизи или водного раствора. Через час после введения АСК и ЯА мышам инъецировали 0,05 мл 1% раствора каррагенина в изотоническом растворе натрия хлорида под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч, на пике воспаления, животных забивали путем дислокации шейного отела позвоночника. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем по формуле:

Результаты эксперимента свидетельствуют, что оптимальная эффективная доза АСК составляет 300 мг/кг; в этой дозе АСК подавляет развитие отека на 49,5% (табл. 1). Повышение дозы до 400-500 мг существенно не влияет на активность препарата.

Для выявления потенцирующего эффекта и выбора оптимальной дозы ЯА последний вводили в дозах 50-150 мг/кг в сочетании с 200 или 300 мг/кг АСК. Как видно из табл. 2, ЯА, не обладая существенным антиэксудативным действием, повышает противовоспалительный эффект АСК, лучшие результаты получены от дозы 100 мг/кг ЯА.

2. Антитоксическое действие ЯА в отношении АСК. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-26 г. Влияние ЯА на острую токсичность АСК оценивали по величине ЛД₅₀ композиции, содержащей АСК + ЯА в соотношении 4: 1 в сравнении с ЛД₅₀ АСК. Препараты вводили однократно внутрижелудочно в форме взвеси на 1% крахмальной слизи в дозах 350-3000 мг/кг группам по 6 мышей. Наблюдения вели в течение 14 дней. Результаты эксперимента обработаны по методу Личфильда-Вилкоксона. ЛД₅₀ композиции рассчитана на АСК (табл. 3).

Судя по полученным данным, ЯА в 1,4 раза снижает острую токсичность АСК в условиях внутрижелудочного введения композиции, содержащей АСК+ЯА в соотношении 4:1.

3. Торможение ЯА ульцерогенного действия АСК. Опыты проведены на беспородных крысах-самцах с исходной массой 210-240 г. Животным вводили АСК в дозе 150 мг/кг в форме взвеси на 1% крахмальной слизи через зонд в желудок дважды с интервалом 4 ч. В лечебном варианте через час после последнего введения АСК крысы получали ЯА в дозе 100 мг/кг, контрольной группе вводили воду. ЯА вводили в течение 3-х суток. Через 24 ч после последнего введения крыс забивали. Для оценки профилактического эффекта ЯА последний вводили крысам ежедневно в течение 7 дней в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали воду по аналогичной схеме. На 7-е сутки эксперимента через час после последнего введения ЯА крысам вводили АСК в дозе 150 мг/кг, через 4 ч АСК вводили повторно в той же дозе; забой животных проводили через 18 ч после последнего введения АСК.

Анализ полученных данных показал, что введение крысам в течение 7 дней ЯА способствовало снижению как числа животных с язвами, так и среднего числа язв на 1 животное в группе (табл. 4), противоязвенная активность препарата составила 34,2 единиц. Слизистая желудка в опытной группе была менее гиперемирована, чем в контроле. Кроме того, ЯА достоверно препятствовал снижению количества лейкоцитов в периферической крови по отношению к контролю.

Лечебное воздействие ЯА проявилось в снижении числа животных с язвами со 100% в контроле до 45% в опытной группе (табл. 5). Кроме того, под влиянием ЯА наблюдали весьма существенное снижение числа точечных деструкций на слизистой желудка крыс, что и привело, в конечном итоге, к получению высокого защитного эффекта. Так у крыс, получавших ЯА, противоязвенная активность этого средства достигла 33,3.

Таким образом, антиульцерогенные свойства ЯА в отношении АСК четко выражены как при профилактическом назначении препарата (в течение 7 суток до введения АСК), так и непосредственно на модели язвенной болезни, вызванной АСК.

Проведенные эксперименты (табл. 2) свидетельствуют, что ЯА усиливает противовоспалительное действие АСК, при этом наиболее эффективной дозой ЯА является 100 мг/кг. Ранее нами было показано, что эта доза является оптимальной для проявления эффекта препарата и на других моделях патологических состояний.

Для обоснования состава предлагаемой противовоспалительной композиции АСК-ЯА исследована ее антиэксудативная активность при различных соотношениях компонентов. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Смесь АСК и ЯК вводили животным внутрижелудочно однократно в форме взвеси на 1% крахмальной слизи. Через час мышам инъецировали 0,05 мл 1% раствора каррагенина под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч на пике воспаления животных забивали. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем (см. стр. 2-3). Результаты приведены в таблице 6.

Как видно, более выраженным противовоспалительным действием обладают композиции, содержащие АСК и ЯА в соотношении от 30: 70 до 20: 80. Снижение содержания АСК до 50% сопровождается уменьшением активности композиции, повышение доли АСК в композиции более 80% не приводит к дальнейшему увеличению активности и обусловливает необходимость использования субтоксических доз АСК.

Как показали результаты исследования, предлагаемое лекарственное средство обладает более высоким противовоспалительным действием и меньшей токсичностью по сравнению с прототипом.

Список литературы:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. I, - 1993, с.205, 1993.

2. Уайт А. , Хендлер Ф., Смит Э. и др.- Основы биохимии/ Пер. с английского - М.: Мир, 1981, т. 1-3, 1870 с.

Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительных средств. Средство содержит ацетилсалициловую кислоту и янтарно-кислый аммоний. Средство обладает более высоким действием и меньшей токсичностью. 6 табл.

1. Противовоспалительное средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что оно содержит дополнительно янтарно-кислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарно-кислый аммоний - 20-30