СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОЛЛАГЕНОВЫХ ПЛАСТИНОК Российский патент 1998 года по МПК A61L15/32 A61K38/39 

Изобретение относится к области медицины, а именно способам изготовления пластических материалов для реконструктивной хирургии.

Известен коллагеновые губки, получаемые сублимационной сушкой растворенного коллагена [1,2]. Они широко используются в качестве раневых покрытий, местных гемостатических средств, тампонов. Губки имеют толщину 6-12 мм, что затрудняет, а часто делает и невозможным применение их в офтальмологии для закладывания за веко, в стоматологии в качестве десневой повязки и др.

Известны также прозрачные коллагеновые пленки толщиной 0,05-0,15 мм, получаемые воздушной сушкой раствора коллагена. Пленки используют для имплантации, в качестве раневых покрытий и т.д. Недостатком их является достаточно большая жесткость, что не позволяет их использовать в качестве глазной лекарственной пленки из-за возможной травматизации при закладывании ее за веко [3].

Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения материала из коллагена [4], при котором раствор коллагена разливают на полимерную сетку и ведут сублимацию до влажности 12 - 60%, а затем его уплотняют и подвергают повторной сублимационной сушке. Недостатком этого способа является сложность и трудность регулируемой по влажности сублимационной сушки, а также необходимость повторной сублимации остаточного растворителя.

С целью устранения этих недостатков в настоящем изобретении предлагается способ получения коллагеновых пластинок на основе сухих коллагеновых губок, приготовленных из растворов методом сублимационной сушки, отличающийся тем, что сухие губки выдерживают в атмосфере насыщенной водяным паром, в течение 4 - 24 ч, а затем уплотняют их до толщины 0,5 - 2,5 мм и снова подсушивают на воздухе до влажности 10 - 18%.

Выдерживание губок в парах воды резко снижает упругие и повышает пластические свойства. При небольших усилиях губка толщиной 5 - 12 мм уплотняется до толщины 0,5 - 2,5 мм или другой в зависимости от усилий прессования. После воздушной подсушки для удаления избытка влаги пластины коллагена снова приобретают упругость и эластичность.

Для получения большего уплотнения и, следовательно, большей жесткости готовых пластинок сухие губки можно увлажнять до влажности 65% тонким распылением /через пульверизатор/ воды по поверхности губки с последующим ее уплотнением и подсушкой.

Для сохранения полученной структуры уплотненные пластинки можно структурировать в парах формальдегида. Пористая структура пластинок фиксируется за счет межмолекулярных поперечных связей. Возможно одновременное структурирование с подсушкой сразу после уплотнения материала. Структурированные пластинки коллагена быстро и легко впитывают воду, нерастворимы в воде, устойчивы к действию биожидкостей, ферментов, клеток; время резорбции их в организме зависит от природы альдегида, температуры и длительности структурирования.

Для повышения пластичности коллагена после увлажнения в состав губок можно вводить гигроскопические вещества, такие как глицерин, мочевина и др.

Заявленный способ позволяет одновременное уплотнение двух и более увлажненных губок с различным составом. При этом происходит взаимопроникновение структурных элементов и прочное скрепление материала, представляющего собой многослойную конструкцию и позволяет получать препараты многофункционального назначения.

Включение в состав исходных губок лекарственных препаратов придает получаемым пластинкам специфические свойства: антибактериальные, противовоспалительные, ранозаживляющие и др., что расширяет диапазон их использования в хирургии. Так, при включении в состав губки 65 - 70% минеральных компонентов костной ткани - гидроксиаппатита, получают пластинки с выраженными остеогенными свойствами, удобными для стоматологии.

Пластинки коллагеновые, получаемые предлагаемым способом, могут использоваться в качестве глазных лекарственных пленок, накладок для анастомозов, лечения слизистых, парадантоза, местного гемостатического средства, материала для имплантации.

Конкретные промеры выполнения способа.

Пример 1. 1 л коллагена 1% разливают в кюветы с толщиной слоя 10 мм.

2. Кюветы с раствором помещают в камеру аппарата сублимационной сушки и замораживают до -30^oC, после чего подвергают сублимации: вакуум 0,1 мм рт. ст., температура конденсатора от -60 до -70^oC. На стадии досушки температура продукта +40^oC. Общая продолжительность сушки 24 ч.

3. Пластины сухой губки с влажностью 8 - 16% помещают в камеру с относительной влажностью 100% при температуре 25^oC на 18 ч.

4. Пластины увлажненной губки пропускают через вальцы с зазором 5 мм, затем зазором 2 мм.

5. Увлажненные пластины подсушивают на воздухе до вл. 10%.

6. Разрезание пластин на образцы размером 30х50 мм или других размеров, упаковка, маркировка, стерилизация.

Пример 2. К 1 л 1%-ного раствора коллагена, модифицированного по аминогруппам, добавляют 0,05 г метилурацила и 2 г гентамицина, предварительно растворенных в 50 мл воды. После тщательного перемешивания смесь разливают в кюветы с толщиной слоя 10 мм.

2. Далее по пп. 2-6 примера 1.

Пример 3. 1.По пп. 1 и 2, как в примере 1.

2. На поверхность сухой губки распыляется вода с размером частиц не более 0,1 мм из расчета 1 г жидкости на 1 г губки.

3. Далее по пп. 4-6 примера 1.

Пример 4. 1. По пп. 1 - 4, как в примере 1.

2. Пластины дополнительно пропускают через уплотнительные вальцы с зазором 1,5 мм.

3. Уплотненные пластины помещают в камеру с парами формальдегида /или глутарового альдегида/, температура 20-25^oC, продолжительность 8 ч.

4. Проветривание на воздухе до полного удаления свободного альдегида 24 ч.

5. Разрезание на образцы, упаковка, маркировка.

Пример 5. 1. К 1 л раствора коллагена добавляют 100 мл тромбоцитарной массы, тщательно перемешивают, разливают по кюветам с толщиной слоя 10 мм.

2. Далее по пп. 2-6, как в примере 1.

Пример 6. 1. К 1 л модифицированного по аминогруппам 1% раствора коллагена добавляют 200 мг цитохрома C, перемешивают, разливают по кюветам с толщиной слоя 10 мм.

2. Далее, как в примере 1 по пп. 2-6.

Пример 7. 1. К 1л 1%-ного раствора коллагена добавляют 0,1 г предварительно растворенного сангвиритрина. После перемешивания раствор заливают в кюветы, толщина слоя 8 мм /Раствор 1/.

2. К 1л раствора коллагена добавляют 1л гентамицина сульфата, предварительно растворенного в воде. После перемешивания раствор выливают в кюветы, толщина слоя 9 мм /Раствор 2/.

3. Кюветы с раствором 1 и 2 помещают на полки аппарата сублимационной сушки и замораживают до -30^oC, после чего подвергают сублимационной сушке: вакуум 0,1 мм рт.ст., температура конденсатора -70^oC, досушка при температуре продукта +40^oC. Общая продолжительность сушки 24 ч.

4. Сухие губки из раствора 1 и 2 помещают в камеру с относительной влажностью воздуха 100% при комнатной температуре на 6-12 час.

5. Увлажненная губка 1 укладывается на увлажненную губку 2 и постепенно пропускают через уплотняющие валки сперва с зазором 8 мм, затем 4 мм и 2 мм.

6. Уплотненные губки структурируют в парах глутарового альдегида в течение 8 ч.

7. Проветривание 24 ч.

8. Разрезание на образцы размером 20х200 мм, упаковка в полимерные пакеты, маркировка, стерилизация.

Пример 8. Пластинки "Гапкол". 1. К 1 л 1,2%-ного коллагена добавляют при постепенном перемешивании 25 г порошка гидроксиаппатита или его препарата. Тщательно перемешивают до получения однородной вязкой массы, которую равномерно распределяют по площади кювета с толщиной слоя 10 мм.

2. Далее, как в примере 1 по пп. 2-6.

3. Готовый материал (пластинки "Гапкол") разрезают на полоски размером 25х6 мм, герметично упаковывают в полимерные пакеты, маркируют и стерилизуют гамма-облучением дозой 20-25 кГр.

Пример 9. 1. К 1л 1%-ного коллагена добавляют 0,3 г протеолетического фермента (трипсин, дигестаза и др.) и 0,1 г сангвиритрина, перемешивают и разливают по кюветам с толщиной слоя 10 мм.

2. Далее по пп. 2 - 6 примера 1.

Пример 10. 1. К 1 л 1%-ного раствора коллагена в гомогенизаторе РТ 1 при перемешивании вводят 0,30 г (3%)эмоксипина, 0,20 г (2%) пармидина и 0,10 г (1%) сангвиритрина. Однородную массу разливают в кюветы с толщиной слоя 7-9 мм. 2.

Далее по пп. 2 - 6 примера 1.

Пример 11. 1. К 1 л 1%-ного раствора коллагена в гомогенизаторе РТ 1 при перемешивании постепенно добавляют 7 г (70%) костного порошка и до 3 г (до 30%) порошка линкомицина. Однородную массу разливают в кюветы с толщиной слоя 7-9 мм.

2. Далее по пп. 2 - 6 примера 1.

Пример 12. 1. К 1 л 1%-ного раствора коллагена в гомогенизаторе РТ 1 при постоянном перемешивании вводят 200 мг (2%) хондроитинсульфата, предварительно растворенного в 100 мл воды, и до 200 мг (до 2%) порошка хиноксидина. Тщательно перемешивают массу и разливают по кюветам с толщиной слоя 7 - 9 мм.

2.Далее, как в пп. 2 - 6 примера 1.

Литература
1. Авторское свид. СССР, N 561564, A 61 K 37/00, 1965
2. Патент РФ, N 2034572, A 61 L 15/32, 15/44, 03.11.93/10.05.95
3. Хилькин А.М., Шехтер А.Б. и др. Коллаген и его применение в медицине. - М.: Медицина, 1976.

4. Авторское свид. СССР, N 1207474, A 61 K 37/00, 29.04.82.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам изготовления пластических материалов для реконструктивной хирургии. Коллагеновые губки, полученные из раствора коллагена сублимационной сушкой, увлажняют или выдерживают в атмосфере, насыщенной водяными парами 4 - 24 ч с последующим уплотнением губок до толщины 0,5 - 2,5 мм. Подсушивают до влажности 10 - 18%. Структурируют в парах формальдегида. В состав исходных коллагеновых губок могут быть включены лекарственные вещества: антибиотики, антисептики, антиоксиданты, стимуляторы регенерации, гемостатики. Возможно одновременно уплотнять несколько губок. Способ позволяет упростить процесс получения продукта. 8 з.п. ф-лы.

\ \ \1 1. Способ получения коллагенового материала, полученного сублимационной сушкой коллагенсодержащего вещества, отличающийся тем, что в качестве коллагенсодержащего вещества используют коллагеновые губки, полученные из раствора коллагена методом сублимационной сушки, их выдерживают в атмосфере, насыщенной водяным паром, в течение 4 - 24 ч, затем уплотняют до толщины 0,5 - 2,5 мм с получением пластинок и снова подсушивают до влажности 10 - 18%. \ \\2 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что уплотненные пластинки дополнительно структурируют в парах формальдегида. \\\2 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в состав пластинок вводят антибиотики, антисептики, антиоксиданты, стимуляторы регенерации, гемостатики. \\\2 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в состав пластинок вводят до 30% от коллагена гентамицина сульфата или линкомицина. \\\2 5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в состав пластинок вводят до 2% от коллагена сангвиритрина или хиноксидина. \ \\2 6. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что в состав пластинок вводят до 5% от коллагена стимуляторов регенерации или антиоксидантов. \ \ \2 7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в состав пластинок вводят 65 - 70% от коллагена гидроксиаппатита или костного порошка. \ \\2 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в состав пластинок, полученных из раствора модифицированного коллагена, вводят 2% цитохрома. \\\2 9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что выполняют одновременное уплотнение двух или нескольких предварительно увлажненных губок.