ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ДИАЛИЗА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/72 A61M1/28 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для перитонеального диализа, содержащим гидроколлоид, и их применению.

В случае перитонеального диализа (ПД) речь идет о способе промывки крови при временной или при длительной почечной недостаточности. Функция почек состоит в том, чтобы удалять продукты обмена веществ (мочевую кислоту) или вводимые с питанием вещества (например, калий) из организма. При выходе из строя почек приходят к отравлению организма за счет обогащения такими веществами, если не принимают никаких искусственных мер. В качестве искусственных мер для частично или полностью вышедших из строя почек наряду с перитонеальным диализом принимают во внимание еще гемофильтрацию и гемодиализ (промывка крови). Эти альтернативные возможности перитонеального диализа связаны с большими затратами на аппаратуру и с доступностью кровеносных сосудов, что означает причинение вреда пациентам.

В противоположность этому перитонеальный диализ, в особенности в форме непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (CAPD, Continuous ambulatory peritoneal dyalisis), имеет преимущество, заключающееся в том, что имеет место более незначительное причинение ущерба пациентам и отсутствие зависимости от стационарных аппаратов. Недостаток обычного гиперсомального перитонеального диализа заключается в повреждении перитонеального эпителия за счет применения гиперосмолярных растворов, с помощью которых достигается выделение желательных веществ из крови в перитонеальную полость. При обычном перитонеальном диализе необходимо достигать этого эффекта за счет добавки 1 - 5 мас.% глюкозы или других осмотических веществ (например, сорбит) к промывному раствору. За счет переноса глюкозы из брюшной полости в организм возникает питательный эффект, который при известных условиях может иметь большое значение и нежелателен.

Задачей настоящего изобретения поэтому являлась разработка фармацевтических композиций для перитонеального диализа, которые лишены вышеуказанных недостатков до сих пор применяемых ПД и, в частности, в случае которых избегают непрерывного амбулаторного перитонеального диализа. Эта задача решается с помощью настоящего изобретения.

Предметом изобретения по п.1 формулы изобретения является композиция для перитонеального диализа, содержащая сложный эфир крахмала в качестве коллоидно-осмотически действующего вещества, в случае которого крахмал замещен ацильными группами монокарбоновых или дикарбоновых кислот или смесей из моно- и дикарбоновых кислот, смотря по обстоятельствам, с 2 - 6 C-атомами, в количестве 1 - 12 мас.%, в комбинации с физиологически приемлемыми электролитами и/или одним или несколькими другими, осмотически эффективными веществами.

Целесообразные формы осуществления этих композиций составляют предмет изобретения пп. 2 - 7 формулы изобретения.

Известно применение производных крахмала, декстрана и желатины, предпочтительно с молекулярным весом ≥ 40 000,в качестве заменителя плазмы крови (разбавитель плазмы) (см. например, патент США US-A-3937821; заявка на патент ФРГ D E-A 33 13 600; Rompp Chemielexikon 9-е издание, с. 919, 1509).

Из EP 0170275, 1986 г. известен раствор для анализа при перитонеальном диализе, содержащий в качестве осмотического носителя гидроксиэтиловый крахмал с определенными молекулярным весом и степенью замещения. При этом речь идет о простых эфирах крахмала, при которых действующая сила для выделения конечных продуктов обмена веществ в перитонеальной полости представляет собой разницу давлений.

Настоящее изобретение, напротив, решает проблему перитонеального диализа путем использования сложных эфиров крахмала, которые действуют не благодаря разнице осмотического давления, а благодаря способности воды связывать ациловый крахмал.

В настоящее время было найдено, что сложные эфиры крахмала, как определены в п. 1 формулы изобретения и которые характеризуются большой водосвязывающей способностью, очень хорошо пригодны для использования в перитонеальном диализе.

Согласно изобретению, за счет отказа от гиперосмолярных растворов или при комбинации с обычно используемыми осмотически эффективными веществами за счет существенного ограничения гиперосмолярности промывных растворов, в особенности благодаря отказу от глюкозы или за счет снижения концентрации глюкозы в качестве до сих пор значительной составной части, можно достигать более мягкого диализирующего действия без повреждения перитонеального эпителия и с более незначительным питательным действием. В качестве эффективной силы для выделения продуктов обмена веществ в перитонеальной полости согласно изобретению имеет значение не осмотическая разница давлений или коллоидосмотическая разница давлений, а водосвязующая способность ацил-крахмалов в перитонеальной полости. Гидроколлоидный эффект за счет связывания воды в перитонеальной полости вызывает так называемое "вытягивание растворителем", которое сравнимо с действием осмотической разницы давлений. Это "вытягивание растворителем" ("Solvent drag") приводит к выделению веществ в перитонеальную полость и таким образом оказывает диализирующее действие.

Предметом изобретения поэтому является также применение вышеописанного предлагаемого в изобретении фармацевтического состава для перитонеального диализа.

Молекулярный вес (средневесовой молекулярный вес, ) предпочтительно составляет > 1000 дальтон. Верхний предел области молекулярного веса сложных эфиров крахмала при этом некритический и в особенности зависит от того, что они не должны приводить к осложнениям в организме. Как правило, верхний предел молекулярного веса, который также зависит от рода сложного эфират крахмала, составляет примерно 1000000 дальтон. Предпочтительно молекулярный вес составляет примерно от 100 000 до 200 000 дальтон.

Особенно предпочтительными согласно изобретению сложными эфирами крахмала являются таковые с молярным замещением 0,1 - 1,5. Сложные эфиры крахмала представляют собой таковые с органическими карбоновыми кислотами и в особенности с алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами с 2 - 6 C-атомами, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, и в особенности уксусная кислота. Молярное замещение MS предпочтительно составляет 0,3 - 0,5. Особенно предпочтительным согласно изобретению сложным эфиром крахмала является ацетилкрахмал, в особенности с молекулярным весом 100 00- - 200 000 дальтон и замещением MS 0,3 - 0,5.

Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция для перитонеального диализа содержит, далее, физиологически приемлемый электролит и/или другое осмотически эффективное вещество. Концентрация сложного эфира крахмала составляет предпочтительно 1 - 12 мас.% объем, в особенности 2 - 6 мас.%/объем, в расчете на всю фармацевтическую композицию.

В качестве физиологически приемлемых электролитов принимают во внимание также электролиты и их смеси, которые обычно применяются в композициях для перитонеального диализа, в особенности, например, хлорид кальция, соли низших карбоновых кислот с 2 - 4 C-атомами, в особенности уксусная кислота.

Другим осмотически эффективным веществом может быть низкомолекулярное органическое соединение, в особенности такое, которое применяется, например, при обычном гиперосмолярном перитонеальном диализе и предпочтительно состоит из многоатомных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, как, например, глицерин, сорбит, мальтоза, и в первую очередь глюкоза и/или аминокислоты.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции могут содержать один или несколько предлагаемых согласно изобретению сложных эфиров крахмала в комбинации с одним или несколькими осмотически эффективными веществами в воде.

Используемые согласно изобретению сложные эфиры крахмала можно получать по одновременно поданному под названием "Способ получения сложных эфиров крахмала для клинического парентерального применения" способу того же заявителя, регистрационный номер P 4123000.0. Приготовление фармацевтической композиции осуществляют само по себе известным образом, например, путем смешения компонентов и фармацевтического носителя, причем сложные эфиры крахмала предпочтительно используются в виде порошка, получаемого путем высушивания, например путем сушки распылением, сушки в барабане или вакуумной сушки, и размалывания.

Другими предметом изобретения поэтому является применение сложного эфира крахмала, при котором крахмал замещен ацильными группами монокарбоновых кислот или дикарбоновых кислот или смеси моно- и дикарбоновых кислот, смотря по обстоятельствам, с 2 - 6 C-атомами, для приготовления фармацевтической композиции для перитонеального диализа по п.9 формулы изобретения. Целесообразные формы осуществления этого применения представлены в зависимых пунктах 10 - 15 формулы изобретения.

Во время диализа происходит перенос используемого в промывном растворе гидроколлоида из перитонеальной полости в кровь. Поэтому особенно пригодны такие сложные эфиры крахмала, которые разрушаются в организме и тем самым также при длительном лечении не накапливаются.

Особенно предпочтительным согласно изобретению сложным эфиром крахмала является ацетилкрахмал. Эти сложные эфиры крахмала могут разрушаться и метаболизироваться за счет использования свойственных организму ферментов. На основании этого физиологического разрушения наряду с олигосахаридами, изомальтозой и мальтозой также образуется глюкоза. Поэтому перитонеальный диализ также можно осуществлять без добавки глюкозы (безглюкозный перитонеальный диализ). Часть образующейся при разрушении сложного эфира крахмала, например ацетилкрахмала, глюкозы еще во время диализа выделяется в перитонеальной полости, благодаря чему можно ограничивать питательный эффект перитонеального диализа с помощью сложных эфиров крахмала. Воздействие осуществляемого с помощью сложных эфиров крахмала перитонеального диализа на жировой обмен подопытных животных не установлено. "Безглюкозный перитонеальный диализ" поэтому обладает отчетливыми преимуществами по сравнению с обычным перитонеальным диализом, при котором используются более высокой процентной концентрации растворы глюкозы. Путем разрушения с помощью присущих организму ферментов, кроме того, препятствуют накоплению сложных эфиров крахмала. Также после 5-дневного перитонеального диализа с помощью ацетил-крахмала - в отличие от гидроксиэтилкрахмала - в органах подопытных исследуемых животных не установлено никакого полисахарида в более высокой концентрации.

Вышеприведенные результаты основаны на проводимых на животных исследованиях при использовании нефрэктомированных с обеих сторон крыс. В случае животных за счет применения 3%-ного раствора ацетилкрахмала с добавкой соответствующих электролитов достигают очистки крови от мочевины в качестве стандартного вещества или соответствующих электролитов (например, калия). Путем ежедневного перитонеального диализа в случае животных через промежуток времени 5 дней можно прямо получать достаточное состояние здоровья. Сравнительные исследования проводились с растворами, которые содержали глюкозу. Кроме того, осуществлялись исследования с растворами, которые содержали комбинации предлагаемого согласно изобретению ацетилкрахмала с 1 мас.% глюкозы в качестве другого осмотически эффективного вещества. Во всех случаях наблюдали эффекты диализа, которые сводились не только к различию в осмотическом или в коллоидосмотическом давлении. Также при применении изомолярных предлагаемых согласно изобретению гидроколлоидных растворов (т.е. без осмотических эффективных градиентов) достигается уравнивание концентраций плазмы и концентраций промывного раствора. Таким образом доказывается, что гидроколлоидный эффект вызывает связывание воды в перитонеальной полости и через так называемое "вытягивание растворителем" оказывает соответствующее осмотической разнице давлений диализирующее действие.

Также после 5-дневного успешного перитонеального диализа с помощью растворов ацетилкрахмала установлены только следовые количества ацетилкрахмала в сыворотке диализированных животных (см. фиг. 1). При исследовании органов ни в селезенке, ни в печени или легких не обнаружен ацетилкрахмал. Из этих исследований поэтому нужно сделать вывод, что ацетилкрахмал, который во время перитонеального диализа попадает в круг кровообращения, быстро и полностью разрушается за счет присущих организму ферментов.

Нижеследующие примеры должны подробнее пояснить изобретение.

Пример 1. Получение растворов с ацетилкрахмалом (AST - растворов) для непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (CAPD)
Готовят по 250 мл CAPD - растворов согласно нижеследующей табл. 2. При этом применяют указанную в табл. 1 смесь электролитов. В качестве ацетилкрахмала (AST) используют ацетиламинопектин с молярным замещением MS 0,355 и примерно 200 000 дальтон. Растворами заполняют прокалываемые емкостью 20 мл флаконы.

Из таблицы 2 следует, что таким образом приготовленные растворы обладают хорошей стабильностью. Также после стерилизации было установлено только в незначительной степени омыление сложноэфирных групп.

Все растворы также после стерилизации были почти бесцветными. Благодаря стерилизации, как нужно ожидать, наступает незначительное отщепление ацетила. Остаточное содержание ацетильных групп при осторожной стерилизации (30 мин при 100^oC) составляет примерно 96%, после стерилизации в течение 8 мин при 121^oC - примерно 86%. Поэтому целесообразна осторожная стерилизация.

Подобным образом готовят следующие, согласно изобретению, растворы для перитонеального диализа при применении указанных в табл. 1 электролитов:
1. 3%-ный раствор ацетилкрахмала (молярное замещение 0,3 или 0,5).

2. Комбинированный раствор с 1,5% ацетилкрахмала и 1% глюкозы (в качестве примера осмотически эффективного вещества).

3. 3%-ные растворы гидроксиэтиленкрахмала: HES с 200/0,5 (молекулярный вес примерно 200 000 дальтон, молярное замещение 0,5 моль); HES 100/0,7; HES 40/0,5; HES 70/0,7 и HES450/0,7.

4. 3%-ные растворы гидроксиэтилкрахмала (HES 40/0,5 и HES 200/0,5) с 1% глюкозы.

Пример 2. Осуществление перитонеального диализа.

Крыс Wistar весом по 250 - 350 г нефрэктомируют под наркозом с обеих сторон. Далее в брюшную полость оперативно вводят два постоянных катетера с отводом наружу. В качестве замены функции почек ежедневно осуществляют 6 - 8 промывок брюшной полости за счет введения, смотря по обстоятельствам, 60 - 100 мл промывного раствора. Спустя промежуток времени, смотря по обстоятельствам, 30 - 60 мин промывной раствор спускается.

С помощью этой обработки животные, несмотря на отсутствующие почки, в течение более длительных промежутков времени могут поддерживаться живыми и здоровыми. В качестве промежутка времени для опыта было выбрано 5 дней диализа. На 5-й день непосредственно перед началом диализа осуществляли отбор крови из глазницы. После последнего диализа животных умерщвляли под наркозом за счет обескровливания через брюшную аорту. Затем для дальнейших исследований извлекали следующие органы: селезенку, печень, легкие.

На фиг. 1 показано содержание в сыворотке (мг/мл) после 5-го диализа (5-й день).

На фиг. 2 показано содержание гидроколлоида в селезенке (кг/г) после 5-го диализа (5-й день).

На фиг. 1 и 2 введены обозначения:
A, B, C : 3%-ные растворы ацетилкрахмала/ацетиламилопектина без добавки глюкозы;
D - H : 3%-ные растворы гидроксиэтилкрахмала без добавки глюкозы, и именно с HES 100/0,7 (D); HES 40/0,5 (E); HES 70/0,7 (F); HES 200/0,5 (G) и HES 450/0,7 (H).

На фиг. 3 показано содержание мочевины в сыворотке до и после 5-го диализа (5-ый день) и в диализате.

Введены обозначения:
I, Z, K: 3%-ный раствор ацетилкрахмала без глюкозы (экстракция 36%), а именно содержание в сыворотке до диализа (I), после диализа (Z) и в диализате (K);
I, M, N : 3%-ный HES 40/0,5 - раствор с 1% глюкозы (экстракция 39,4%), а именно содержание в сыворотке до диализа (I), после диализа (M) и в диализате (N);
O, P, R : 3% HES 200/0,5 - раствор с 1% глюкозы (экстракция 42%), а именно, содержание в сыворотке до диализа (O), после диализа (P) и в диализате (R).

Композия предназначена для промывки крови при временной или длительной почечной недостаточности. Композиция - водный раствор, содержащий физиологически приемлемый электролит и/или одно или несколько осмотически эффективных веществ и 1-12 мас. % сложного эфира крахмала. Крахмал замещен ацильными группами моно- или дикарбоновых кислот с 2-6 атомами углерода, или их смесью. Предпочтительно, сложный эфир крахмала имеет мол.м. 100000-200000, степень замещения 0,1-0,7. Предпочтительно это ацетилкрахмал. Осмотически эффективные вещества - многоатомные спирты, моносахариды и/или аминокислоты. Применение композиции позволит устранить зависимость пациентов от стационарных аппаратов и осуществлять диализ без повреждения перитонеального эпителия, с более незначительным питательным действием, которое является нежелательным. 6 з.п.ф-лы, 3 ил, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция в виде раствора для перитонеального диализа, содержащая физиологически приемлемый электролит и/или несколько осмотически эффективных веществ, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сложный эфир крахмала в качестве коллоид-осмотически действующего вещества, в котором крахмал замещен ацильными группами моно- или дикарбоновых кислот, содержащих 2 - 6 атомов углерода, или смесей этих кислот, в количестве 1 - 12 мас.%. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сложный эфир крахмала имеет мол. м. более 1000, предпочтительно 100000 - 200000, при степени замещения 0,1 - 0,7, предпочтительно 0,3 - 0,5. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что сложным эфиром крахмала является ацетилкрахмал. 4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что сложным эфиром крахмала является ацетилкрахмал с мол. м. 100000 - 200000 и степенью замещения 0,1 - 0,7, предпочтительно 0,3 - 0,5. 5. Композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она содержит 2 - 6 мас.% сложного эфира крахмала. 6. Композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что осмотически эффективными веществами являются многоатомные спирты, моносахариды и/или аминокислоты. 7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что осмотически эффективным веществом является глюкоза.