ЗАМЕНИТЕЛЬ ПЛАЗМЫ КРОВИ Российский патент 1998 года по МПК A61K47/06 A61K31/72 

Изобретение относится к композиции заменителя плазмы, которая в качестве коллоидальной составной части содержит сложный эфир крахмала.

При многочисленных показаниях, например большой потере крови, в качестве заменителя плазмы (разбавителя плазмы) необходимо применять коллоидосмотически действующие вещества. Эти вещества служат для того, чтобы поддерживать коллоидосмотическое давление во внутрисосудистом пространстве, а также для разбавления крови (геморазбавление), например при лечении нарушений местного кровообращения. Для такого типа средств заменителя плазмы и геморазбавления существует постоянно возрастающая потребность.

Известно использование для таких средств заменителя плазмы поливинилпирролидона, производных желатины, декстрана и гидроксиэтилкрахмала (например, US-A, 3937821; DE-A 3313600; Rompp Chemielexikon, 9-е изд., с. 919, 1509).

В настоящее время для клинического использования вводятся преимущественно декстран и гидроксиэтилкрахмал. Существенным недостатком декстрана является то, что из-за наличия предварительно образованных антител могут протекать анафилактические реакции, которые делают применение этого вещества опасным или оно усложняется путем вынужденной предварительной обработки нейтрализующими низкомолекулярными неполноценными антигенами. При кратковременном, непосредственном применении гидроксиэтилкрахмала непосредственные побочные действия наблюдаются только изредка, однако длительное применение гидроксиэтилкрахмала из-за его накопления, особенно в ретикулоэндотелиальной ткани, сильно ограничено. Гидроксиэтилкрахмал под действием аутогенных энзимов может расщепляться только медленно или неполно, так как этерификация затрудняет атаку аутогенными гликозидазами. Хотя до сих пор с уверенностью еще не известно, препятствует ли это накоплению функциональной способности ретикулоэндотелиальной системы, однако появление, например, зуда, как побочного действия, который наблюдается при использовании гидроксиэтилкрахмала, связывают с этим накоплением.

Задачей изобретения является приготовление заменителя плазмы крови, который избегает названные выше недостатки обычных до сих пор заменителей плазмы и при применении которого не ожидается никаких существенных побочных действий. В частности основой средства заменителя плазмы должно быть вещество, против которого не существует никаких предварительно образованных антител и которое в значительной степени не накапливается в организме. Эта задача решается с помощью изобретения.

Предметом изобретения согласно п. 1 формулы является средство для заменителя плазмы крови, содержащее сложный эфир крахмала, у которого крахмал замещен ацильными группами монокарбоновых или дикарбоновых кислот или смесями из моно- и дикарбоновых кислот, смотря по обстоятельствам, с 2-6 C-атомами, молекулярной массой (M_w)>20000 Дальтон и молярным замещением 0,1-1,5.

Целесообразными формами этого является предмет пп. 2-3.

Найдено, что сложный эфир крахмала с органическими кислотами, например ацетилкрахмал, очень хорошо подходит для применения в средствах заменителя плазмы. Образующийся при этом крахмал настолько родственен аутогенному глюкогену, что образование антител исключается. Он, как и аутогенный глюкоген, расщепляется глюкозидазами до низкомолекулярных осколков (олигосахариды, изомальтоза, мальтоза) и может расщепляться до глюкозы. Органические кислоты, образующиеся при расщеплении сложных эфиров крахмала, например уксусная кислота, выделяются через почку. Глюкоза, образующаяся при расщеплении крахмала, подлежит физиологическому обмену веществ.

В качестве коллоидальной составной части растворов заменителя плазмы согласно изобретению речь идет также о гидроколлоидах, которые очень похожи на физиологическое (аутогенное) вещество и которые в результате энзиматического расщепления в значительной степени полно могут быть способны к метаболизму. Они не приводят согласно имеющимся до сих пор результатам к образованию антител и накопление используемых согласно изобретению сложных эфиров кислот исключается в большем объеме или через длительные периоды в различных органах.

Изучение органов животных, обработанных ацетилкрахмалом, показало, что только непосредственно после применения ацетилкрахмала и через 3 ч после применения было обнаружено в незначительном количестве отложение ацетилкрахмала, особенно в почках и в легких. В случае этих органов речь идет о сильно снабжаемых кровью органах и поэтому нельзя исключить, что имеющийся в крови ацетилкрахмал захватывается при анализе. Однако установлено, что особенно селезенка, как представитель ретикулоэндотелиальной системы, вряд ли проявляет отложение ацетилкрахмала. В частности, после применения ацетилкрахмала в течение ряда дней при однократной дозировке крысам 2 - 8 г/кг массы тела накопленный ацетилкрахмал больше не обнаруживается. Это представляет существенное преимущество по сравнению с гидроколлоидами, используемыми до сих пор в средствах заменителя плазмы (например, декстран или гидроксиэтилкрахмал). После применения декстрана или гидроксиэтилкрахмала в сравнимых количествах на крысах в сравнимых условиях отложения декстрана или гидроксиэтилкрахмала в печени, селезенке, легких и почках были обнаружены спустя еще также недели и месяцы.

По своему действию в качестве средства заменителя плазмы (разбавителя плазмы) сложный эфир крахмала согласно изобретению сравним с обычно используемыми до сих пор для такого средства полисахаридами, особенно гидроксиэтилкрахмалом и декстраном, но обладает по сравнению с последними вышеназванными преимуществами. Поэтому он особенно подходит как коллоидальная составная часть растворов заменителя плазмы (геморазбавление).

Используемые согласно изобретению сложные эфиры крахмала являются сложными эфирами крахмала с молярной степенью замещения MS 0,1 - 1,5. Сложные эфиры крахмала являются сложными эфирами органических карбоновых кислот и особенно алифатических моно- и дикарбоновых кислот с 2-6 атомами углерода, например уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной, янтарной и малеиновой кислот. Молярное замещение MS составляет преимущественно 0,3-0,5. Наиболее предпочтительным согласно изобретению сложным эфиром крахмала является ацетилкрахмал, особенно таковой с молекулярным массой (M_w) 100000 - 200000 Дальтон и молярным замещением MS 0,3 - 0,5.

Сложные эфиры крахмала производится, например, из восковидных крахмалов сорго, кукурузы или риса. В первую очередь используются фракции с соответствующей цели молекулярной массой, полученные частичным гидролизом и особенно полученный частичным гидролитическим расщеплением богатого амилопектином крахмала и последующей частичной этерификацией сложный эфир крахмала.

Наиболее подходящее молярное замещение также очень зависит от типа используемого сложного эфира крахмала (типа исходного крахмала, молекулярной массы и/или сложноэфирной группы). Оно влияет также на время пребывания в плазме и вместе с тем на продолжительность действия используемых сложных эфиров крахмала, которые поэтому могут управляться изменением степени замещения.

Используемые согласно изобретению сложные эфиры крахмала имеют нижнюю границу средней молекулярной массы (M_w) примерно 20000 Дальтон. Эта нижняя граница определяется тем, что молекулярная масса сложных эфиров крахмала должна находиться выше порога почки.

Преимущественно используются сложные эфиры крахмала со средней молекулярной массой (M_w) 40000 - 1000000 Дальтон и предпочтительно 100000 - 450000 Дальтон.

Для применения в качестве заменителя плазмы или геморазбавителя наряду со сложным эфиром крахмала, как коллоидальной составной части, необходима добавка осмотически действующих веществ. Поэтому средство заменителя плазмы согласно изобретению содержит сложный эфир крахмала в комбинации с физиологически приемлемым, осмотически действующим электролитом и/или другими осмотически действующими веществами в водном растворе. Концентрация сложного эфира крахмала составляет преимущественно 1 - 12 мас.%/об., особенно 3 - 10 мас.%/об., в расчете на все средство заменителя плазмы.

В качестве физиологически приемлемых электролитов принимаются во внимание такие электролиты и их смеси, которые обычно используются в такого вида средствах заменителя плазмы, в частности хлорид натрия, хлорид кальция, соли низших карбоновых кислот с 2-4 атомами углерода, особенно уксусная кислота.

Другим осмотически действующим веществом может быть низкомолекулярное органическое соединение, состоящее преимущественно из многоатомных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, например глицерин, сорбит, мальтоза и в первую очередь глюкоза и/или аминокислоты.

Как правило в качестве осмотически действующих электролитов и других осмотически действующих веществ используются такие, которые дают осмолярность 200 - 450 мас.моль/кг и преимущественно 250 - 350 мас.моль/кг.

Средства заменителя плазмы согласно изобретению могут содержать один или несколько сложных эфиров крахмала в комбинации с одним или несколькими осмотически действующими веществами (электролит и/или другие осмотически действующие вещества) в воде.

Используемые согласно изобретению сложные эфиры крахмала могут быть получены в соответствии с одновременно поданной заявкой N P 41 23 000.0 ("Способ получения сложных эфиров крахмала для клинического, особенно парентерального, применения"). Получение средств заменителя плазмы осуществляется известным образом, например смешением компонентов в воде или водном растворе электролита, и сложные эфиры крахмала используются преимущественно в форме полученного путем высушивания порошка, например в результате распылительной, барабанной или вакуумной сушки, и размола.

Пример 1. Получение растворов заменителя плазмы.

В качестве сложного эфира крахмала был использован ацетилкрахмал со средней молекулярной массой (M_W) примерно 200000 Дальтон и степенью замещения 0,3 или 0,5.

При этом были приготовлены следующие растворы заменителя плазмы:
1. Раствор ацетилкрахмала концентрацией 3, 6 и 10 мас.% в физиологическом растворе поваренной соли (0,9 мас.%).

2. Раствор ацетилкрахмала концентрацией 6 мас.% в 2,5 мас.%-ном растворе глицерина (не содержащий электролита раствор заменителя плазмы).

Пример 2. Исследования биологической расщепляемости.

Растворы ацетилкрахмала согласно примеру 1 концентрацией 3, 6 и 10 мас.% ацетилкрахмала (степень замещения 0,3 или 0,5) в физиологическом растворе поваренной соли внутривенно вводили крысам (18 мл за 3 ч).

Вливания переносились очень хорошо и не было обнаружено никаких непосредственных побочных действий. Непосредственно после окончания вливаний в зависимости от дозы существовал уровень ацетилкрахмала в крови (6 - 25 мг/мл). Этот уровень в крови сравним с теми, которые получены при использовании растворов гидроксиэтилкрахмала (HES 200/0,5; M_w примерно 200000 Дальтон, молярное замещение 0,5 моль). И через 3 ч после окончания вливания ацетилкрахмал еще обнаруживался в крови животных (1,0 - 10 мг/мл); эти количества во всяком случае соответствовали количествам, которые были получены с помощью растворов гидроксиэтилкрахмала (HES 200/0,5) в сравнимых условиях. Однако через 24 ч после окончания вливания у обработанных животных ацетилкрахмал в крови больше не обнаруживался.

Фиг. 1 показывает содержание сыворотки (мг/мл), которое обнаруживалось тотчас после окончания трехчасового вливания (от A до E) и через 3 ч после окончания вливания (F, G, H).

Фиг. 2 показывает содержание гидроколлоида в почке (мг/мл), которое обнаруживалось тотчас после окончания вливания (B, C, D, E и NaCl), через 3 ч после окончания вливания (F, G) и 18 - 24 ч после окончания вливания (I, J, K, L).

Фиг. 3 показывает соответствующие результаты сообразно с фиг. 2 для легкого.

Данные от A до L на фиг. 1-3 относятся к следующим растворам заменителя плазмы: A - 3% ацетилкрахмал; B - 6% ацетилкрахмал; C - 10% ацетилкрахмал; D - 6% HES 200/0,5; E - 10% HES 200/0,5; F - 6% ацетилкрахмал; G - 10% ацетилкрахмал; H - 30% ацетилкрахмал; I - 6% ацетилкрахмал; J - 10% ацетилкрахмал; K - 6 % HES 200/0,5; L - 10 HES 200/0,5; NaCl - хлорид натрия.

Предлагается способный к метаболизму заменитель плазмы крови, содержащий сложный эфир крахмала мол. м. (М_W) > 20000 Дальтон и молярным замещением 0,1 - 1,5 в качестве коллоидальной составной части, причем сложным эфиром крахмала является, например, ацетилкрахмал с мол. м. (М_W) 200000 - 230000 Дальтон и молярным замещением 0,3 - 0,5. 3 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Заменитель плазмы крови с содержанием производного крахмала в качестве основного ингредиента, отличающийся тем, что для повышения безопасности, в частности перед анафилактическими реакциями, он содержит 1 - 12 мас.%, в частности 3 - 10 мас.% сложного эфира крахмала, у которого крахмал замещен ациальными группами монокарбоновых кислот или дикарбоновых кислот или их смесей из моно- и дикарбоновых кислот, смотря по обстоятельствам с 2 - 6 атомами углерода, причем сложный эфир с крахмалом имеет молекулярный вес (M_w) 20000 Дальтон и молекулярное замещение 0,1 - 1,5 в расчете на заменитель плазмы крови, в комбинации не менее 2 мас.% физиологически приемлемого осмотически действующего электролита и/или не менее 12 мас.% одного или нескольких осмотически действующих веществ в водном растворе. 2. Заменитель по п.1, отличающийся тем, что другие осматически действующие вещества представляют собой многоатомные спирты, моносахариды, дисахариды и/или аминокислоты. 3. Заменитель по пп.1 и 2, отличающийся тем, что другое осмотически действующее вещество представляет собой глицерин и/или глюкозу. 4. Заменитель по пп.1 - 3, отличающийся тем, что он содержит не более 9 г/л хлористого натрия, не более 300 ммоль/л многоатомного спирта, как глицерин или сорбит, не более 300 ммоль/л моно- или дисахарида, как глюкоза, фруктоза или мальтоза, не более 10 ммоль/л хлористого калия, не более 5 ммоль/л хлористого кальция, не более 2 ммоль/л хлористого магния и не более 50 ммоль/л солей, как ацетат натрия, малат натрия или лактат натрия, при этом осмолярность всего раствора составляет 200 - 450 ммоль/кг.