СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО ГИДРОГЕЛЯ Российский патент 1998 года по МПК A61L27/00 C08F220/56 

Изобретение относится к области химии полимеров и медицины, а именно к способу получения полимерного гидрогеля, и может быть использовано для коррекции дефектов мягких тканей организма человека или животного различной этиологии с целью восстановления врожденных и приобретенных дефектов.

Возможность моделировать протезы непосредственно в ходе операции с учетом конкретной хирургической операции является несомненным достоинством полимерных гидрогелевых материалов и существенно отличает их от традиционных эндопротезов с заранее заданной формой. Введение в клиническую практику инъекционной формы полимерных гидрогелей позволило разработать новые методы лечения, существенно упростить саму хирургическую операцию (иногда свести ее к простой инъекции) и весьма значительно облегчить страдания пациента. Преимуществами использования инъекционных гидрогелей является также отсутствие послеоперационных рубцов, а также возможность проведения операции в амбулаторных условиях под местной анестезией.

Обязательным условием для благоприятного исхода операции является стабильность имплантата на месте первоначальной инъекции, стабильность объема имплантата, мягкость кожного покрова при пальпации, минимальное побочное действие, высокая пористость, обеспечивающая проницаемость имплантата для водных растворов и его прорастание соединительной тканью.

Известен способ получения имплантата для пластики мягких тканей лица, вводимых путем инъекций из самоотверждающихся силиконовых материалов [Брусова Л.А., Острецова Н.И. Отдаленные результаты применения инъецируемых силиконовых компаундов при пластике мягких тканей лица, 1 Международная конференция "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов", Москва, 1992, с. 173].

Недостатком этих материалов является низкая гидрофильность и отсутствие пористости, что препятствует проникновению водных растворов в объем имплантата и прорастанию их соединительной тканью. В результате стойкий положительный эффект наблюдается только у 74% пациентов.

Известен способ получения полимерного гидрогеля радикальной сополимеризацией гидроксиэтилметакрилата со сшивающим агентом, в качестве которого используют этиленгликольдиметакрилат [Coupek J., Krivakova M., Pokorny S., New hydrophilic materials for chromatography: glycol methacrylates, Journal of Polymer Science, Symposium, 1973, N 42, p. 185 - 190]. Гидрогели из гидроксиэтилметакрилата в виде материала губчатой структуры применяют для коррекции дефектов мягких тканей [Кудайбергенов И.О., Ромашов Ю.В., Тростенюк Н. В. , Парфенова Н.В., Особенности коррекции дефектов мягких тканей грудной стенки и молочных желез гидрогелевыми эндопротезами, I Международная конференция "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов", Москва, 1992, с. 194 - 196]. Протезы на основе этого материала инертны, не вызывают воспалительных и аллергических реакций, в отличие от силиконовых протезов после имплантации не меняют своей формы во времени и могут быть носителями лекарственных веществ.

Недостатком этих гидрогелей является невысокая механическая прочность, что приводит к нарушению целостности протеза, а также изменение физико-механических свойств протеза во времени. Для предотвращения этих явлений эндопротезы необходимо покрывать полимерной пленкой, что значительно усложняет процесс изготовления эндопротеза и препятствует использованию этого материала для инъекционного введения.

Известен способ замещения мягких тканей инъекцией водного раствора коллагена [Ford C, Martin D.M., Warner T.F., Injectable collagen in laryngeal reabilitation, Laryngoscope, 1984, v. 94, p. 513 - 518]. Будучи введенным в организм коллаген образует гидрогель с удовлетворительными физико-механическими свойствами.

Недостатком этого гидрогеля является белковая природа коллагена. Этот белок подвержен действию протеолитических ферментов организма, что приводит к его гидролитическому расщеплению и разрушению эндопротеза.

Наиболее близким (прототип) к заявляемому по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения полимерного гидрогеля сополимеризацией в водном растворе в присутствии окислительно-восстановительного инициатора полимеризации 2,5 - 6,0% (мас.) акриламида и 0,025 - 0,09% (мас.) сшивающего агента [White M.L., Dorion G.H., Diffusion in a Grosslinked Acrylamide Polymer Gel. Journal of Polymer Science, 1961, v. 55, p. 731 - 740]. В качестве сшивающего агента используют N,N'-метиленбисакриламид. Получаемый гидрогель обладает достаточно высокой биологической инертностью, устойчив к изменению pH окружающей среды и ферментативному воздействию и его используют в качестве инъекционного материала для коррекции дефектов мягких тканей [Земсков В.С., Кебуладзе И.И., Павлык Б.И., Коломацкая Л.Б., Контурная пластика конечностей с применением гидрофильного полиакриламидного геля, II Международная конференция "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов", Москва, 1995, с. 198 - 199]. Такие свойства полиакриламидного геля, как вязкость, эластичность и прочность можно изменять в широких пределах путем изменения концентрации акриламида и сшивающего агента [Иммобилизованные ферментs./ Под ред. Березина И.В., Антонова В. К., Мартинека К. -М.: Изд-во Московского университета, 1976, т. 1, с. 140 - 145].

Недостатком этого способа получения полимерного гидрогеля является нестабильность формы имплантата, обусловленная структурными особенностями гидрогеля: низким содержанием в полимерном гидрогеле внутренних пор большого размера и, как следствие, недостаточной проницаемостью гидрогелей для высокомолекулярных белков, формирующих соединительную ткань. Так, в гидрогеле, полученном сополимеризацией 6% (мас.) акриламида с 0,06% (мас.) N,N'-метиленбисакриламида, только 1,5 - 2% пор проницаемы для соединений с молекулярной массой свыше 67000 Да. Это приводит к тому, что после инъекции 20 мл такого гидрогеля кроликам подкожно объем сформированного имплантата после двух месяцев уменьшается на 40% и для нормальной коррекции требуется дополнительная операция.

Задачей настоящего изобретения является повышение в гидрогеле количества пор большого размера и тем самым увеличение проницаемости гидрогелей для высокомолекулярных соединений, образующих соединительную ткань после имплантации гидрогеля в живой организм и повышение стабильности формы имплантата.

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения полимерного гидрогеля сополимеризацией акриламида и сшивающего агента в водном растворе в присутствии окислительно-восстановительного инициатора полимеризации в качестве сшивающего агента используется смесь, состоящая из 55 - 65% (мас.) N, N'-метиленбисакриламида, 10 - 25% (мас.) N,N'-октаметилен-бисакриламида и 25 - 35% диметакрилата тридекаэтиленгликоля. Причем акриламида и сшивающего агента берут в количестве 2,5 - 6,0% (мас.) акриламида и 0,025 - 0,09% (мас. ) соответственно.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный стакан емкостью 150 мл вносят 95 мл бидистиллированной воды, в которой растворяют 5,0 г акриламида и 60 мг смеси, состоящей из 32 мг N,N'-метиленбисакриламида (55%), 9 мг N, N'октаметиленбисакриламида (15%) и 19 мг диметилакрилата тридекаэтиленгликоля (30%). В полученном растворе растворяют компоненты окислительно-восстановительного инициатора полимеризации: 8 мг персульфата аммония и 12 мкл N, N,N',N'-тетраметилэтилендиамина. Раствор вакуумируют для удаления растворенного кислорода до давления 10 - 15 мм рт. ст. и выдерживают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный гель измельчают и промывают бидистиллированной водой до тех пор, пока показатель преломления промывных вод не становится равным показателю преломления воды.

Примеры 2 - 7. Процесс проводят по примеру 1, используя различные количества акриламида и сшивающих агентов (таблица 1).

Примеры 8 - 12 (контрольные). Процесс проводят по примеру 1, используя акриламид и сшивающие агенты в количествах, лежащих вне заявленных пределов (таблица 1).

Для изучения распределения пор по размерам измельченные гидрогели инкубируют с водным раствором сывороточного альбумина (молекулярная масса 67000). Определяя из равновесных степеней набухания общий объем пор геля и измеряя равновесную концентрацию сывороточного альбумина после инкубирования с гидрогеля, находят долю пор, проницаемых для этого соединения. Результаты приведены в таблице 2.

Для изучения стабильности формы имплантатов 20 мл гидрогеля вводят кроликам инъекционно подкожно и после двух месяцев оценивают состояние имплантата и измеряют его объем (табл. 2). В препарате, окрашенном гематоксилин-эозином, видна соединительно-тканая капсула, представляющая собой слои коллагеновых волокон зрелых с небольшим количеством клеточных элементов (в основном фиброциты располагающиеся по ходу коллагеновых волокон) и единичных макрофагов. Внутренняя поверхность капсулы более рыхлая, разволокненная на ее поверхности отельные глыбки базофильно-окрашенные. Каких-либо признаков хронического воспаления не обнаруживалось. По сравнению с имплантатами, полученными по способу-прототипу, при тех же сроках гели образуют вокруг себя капсулу средней толщины и существенно меньше уменьшаются в объеме. Гели при длительном пребывании в организме остаются неизменными и покрываются тонкой соединительно-тканой зрелой капсулой.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет повысить в гидрогеле количества пор большого размера и тем самым увеличить проницаемость гидрогелей для высокомолекулярных соединений, формирующих соединительную ткань после имплантации гидрогеля в живой организм, и существенно повысить стабильность формы имплантата, что исключает необходимость проведения дополнительной операции.

Изобретение относится к химии полимеров и медицине. Сополимеризуют акриламид и сшивающий агент в водном растворе в присутствии окислительно-восстановительного инициатора полимеризации, причем в качестве сшивающего агента используют смесь, состоящую из 55 - 65 мас.% N,N'-метиленбис-акриламида, 10 - 25 мас.% N,N'-октаметиленбисакриламида и 25 - 35% диметакрилата тридекаэтиленгликоля. Полученный гидрогель имеет более высокую проницаемость для ВМС, образующих соединительную ткань, и обеспечивает стабильность формы имплантата. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения полимерного гидрогеля сополимеризацией акриламида и сшивающего агента в водном растворе в присутствии окислительно-восстановительного инициатора полимеризации, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют смесь, состоящую из 55 - 65 мас.% N, N'-метиленбисакриламида, 10 - 25 мас.% N, N' -октаметиленбисакриламида и 25 - 35% диметакрилата тридекаэтиленгликоля. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что акриламида и сшивающий агент берут в количествах 2,5 - 6,0 мас.% и 0,025 - 0,09 мас.% соответственно.