СРЕДСТВО И СПОСОБ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И/ИЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/57 A61K31/565 A61P15/00 

Изобретение относится к средству для гормональной контрацепции и/или для лечения акне из двух пространственно разделенных в упаковочной единице, предназначенных для последовательного по времени введения гормональных компонентов, которые соответственно состоят из некоторого числа размещенных в упаковочной единице в пространственном отношении раздельно и извлекаемых порознь суточных доз гормонов, причем первый из гормональных компонентов в качестве гормонального биологически активного вещества содержит по существу исключительно вызывающий нарушение созревания фолликулов эстрогенный препарат; второй гормональный компонент, напротив, содержит в комбинации астрогенный препарат и по меньшей мере в достаточной для (задержки) подавления овуляции дозировке гестагенный препарат; и общее число суточных доз гормонов равно общему числу дней желательного цикла, причем первый гормональный компонент охватывает 5-14, а второй гормональный компонент охватывает 23-14 суточных доз, и число суточных доз первого гормонального компонента меньше, чем количество суточных доз второго гормонального компонента.

Из патента ФРГ 4104385 известны подавляющее овуляцию средство, а также способ для гормональной контрацепции вышеуказанного рода, в случае которых предпочтительно для гормональной контрацепции в течение желательного цикла по дням последовательно вводят сначала суточные дозы первого гормонального компонента и затем вводят суточные дозы второго гормонального компонента, после чего при исключении перерывов в приеме снова следует первая из суточных доз первого гормонального компонента самого ближайшего последующего цикла.

Подавляющее овуляцию средство родственного типа, при использовании которого обычный в случае до сих пор применяемых типов препаратов, подавляющих (задерживающих) овуляцию, интервал, в течение которого не осуществляют приема, из шести или также семи дней заменяют непрерывным приемом эстрогенного компонента, т.е. суточных доз первого гормонального компонента, оказывается вполне пригодным. Правда, оказывается, что тогда, когда первый гормональный компонент используют по-возможности в низкой дозировке в отношении суточных доз, что является благоприятным для уменьшения (сведения к минимуму) риска для здоровья, при использовании средства в первый раз, правда, нарушается созревание фолликулов, однако овуляция надежно не предотвращается. Эта меньшая контрацептивная безопасность в первом цикле приема по сравнению со следующими циклами приема основана на том, что новое созревание фолликулов начинается уже в последней части лютеальной фазы предшествующего овуляторного цикла, когда отпадают эндогенный эстрадиол и эндогенный прогестерон.

При первом применении подавляющего (задерживающего) овуляцию препарата обычного рода, при котором предусматривается интервал без приема средства, причем прием таблеток обычно начинают примерно на пятый день после начала менструации, контрацептивную безопасность можно повышать благодаря тому, что при первом применении прием начинают уже с первого дня менструации (Martindale, 1993, с. 1177). Благодаря применению комбинации эстрогена с гестагеном в этот ранний момент надежно предотвращают овуляцию в случае обычных задерживающих овуляцию препаратов, причем приходится мириться с тем, что первый цикл приема сокращен, т.е., следовательно, получается продолжительность цикла вплоть до начала самой ближайшей менструации примерно 24 дня. На том же самом основании также в случае обычных препаратов уже рекомендуют при переключении от подавляющего овуляцию препарата в высокой дозировке к подавляющему овуляцию препарату в низкой дозировке сокращать интервал без приема средства или в первом цикле приема полностью отказаться от него (s.a.a. o.).

Так как в нормальном овуляторном цикле, следовательно, созревание фолликулов начинается уже в последней трети лютеальной фазы (перед менструацией), в случае подавляющего овуляцию средства родственного типа нельзя достоверно гарантировать надежную контрацепцию при первом приеме даже в случае суточных доз при особенно низкой дозировке первого гормонального компонента, если начинают с приема первого гормонального компонента в первый день менструации, так как тогда первый цикл приема удлиняется вплоть до следующей менструации примерно вплоть до 30 дней.

Из патента ФРГ 4308406 (не опубликован) уже известно подавляющее овуляцию средство в виде комбинированного препарата для контрацепции, в котором предусмотрен как эстрогенный гормональный компонент, так и также содержащий гестаген гормональный компонент, в случае которого суточные дозы содержат как биогенный эстроген, так и синтетический эстроген. Изобретение относится не к такого рода препаратам.

В основу изобретения положена задача повышения уровня подавляющего (задерживающего) овуляцию средства, а также способа родственного типа в том отношении, чтобы также при первом приеме даже при применении суточных доз с очень низкой дозировкой первого гормонального компонента достигалась высокая контрацептивная безопасность.

Согласно изобретению эта задача в отношении повышения уровня подавляющего овуляцию средства родственного типа решается за счет такого рода расположения суточных доз в упаковочной единице (блоке), чтобы суточные дозы второго гормонального компонента характеризовались как для первого приема, а суточные дозы первого гормонального компонента характеризовались как для последующего приема, причем суточные дозы второго гормонального компонента не содержат комбинации биогенного эстрогена и синтетического эстрогена.

При этом может быть предусмотрено, что общее число суточных доз пронумеровано по порядку согласно дням приема для всего желательного цикла, начиная с распределения первой суточной дозы второго гормонального компонента для первого дня приема.

Средство согласно изобретению может быть также охарактеризовано твердой нумерацией суточных доз.

Альтернативно этому, средство согласно изобретению также может быть охарактеризовано изменяемой нумерацией суточных доз таким образом, что в первый день приема предписывается по выбору первая суточная доза первого или второго гормонального компонента.

В случае средства согласно изобретению может быть также предусмотрено, что по меньшей мере один из гормональных компонентов по меньшей мере частично сформулирован для орального введений.

Далее, может быть предусмотрено, что по меньшей мере один из гормональных компонентов по меньшей мере частично выполнен в виде формы для чрескожного введения.

Далее, согласно изобретению предлагается по меньшей мере несколько суточных доз по меньшей мере одного из гормональных компонентов объединять в одну дозу продленного (пролонгированного) действия.

При этом предлагается в пространственном отношении раздельно конфекционировать в одной упаковочной единице по меньшей мере две пары из первого и второго гормональных компонентов.

Кроме того, изобретение может отличаться по меньшей мере одной дозой продленного действия (депо-дозы), совмещающей по крайней мере две пары гормональных компонентов.

Наконец, средство согласно изобретению также может отличаться тем, что суточные дозы второго гормонального компонента (компонентов) имеют постепенно увеличивающееся содержание эстрогена.

Способ согласно изобретению, который осуществляют, в частности, при применении гормонального средства согласно изобретению, отличается тем, что при первом введении средства в первый день менструации начинают с приема первой суточной дозы второго гормонального компонента; вслед за этим, без интервала, в который не вводят средство, принимают все следующие суточные дозы второго гормонального компонента; после этого, без интервала, в который не вводят средство, принимают все суточные дозы первого гормонального компонента; и, наконец, затем без интервала, в который не вводят средство, следует прием первой суточной дозы второго гормонального компонента последующие цикла.

При этом тогда, когда вводят гормональное средство, в случае первого введения средства можно отказаться от суточных доз первого гормонального компонента.

При этом может быть предусмотрено, что по меньшей мере один из гормональных компонентов вводят орально.

Далее, в изобретении предусматривают, что по меньшей мере один из гормональных компонентов вводят чрескожно.

Также предусматривают, что по меньшей мере несколько суточных доз по меньшей мере одного из гормональных компонентов вводят в виде дозы продленного действия (депо-дозы).

Наконец, может быть предусмотрено, что суточные дозы второго гормонального компонента (компонентов) имеют постепенно увеличивающееся содержание эстрогена.

В основу изобретения положено неожиданное открытие того, что также в случае подавляющих овуляцию средств родственного типа удается достигать высокой контрацептивной безопасности в первом цикле применения, если начинают с приема второго гормонального компонента, следовательно, компонента эстроген/гестаген, в первый день менструации. Соответствующим образом также можно поступать в случае переключения от препарата с более высокой дозировкой обычного рода на подавляющее овуляцию средство родственного типа, следовательно, на немедленный прием суточных доз второго гормонального компонента вслед за последней таблеткой состава эстроген/гестаген обычного препарата, хотя это непосредственно не является необходимым.

Предлагаемый согласно изобретению способ можно осуществлять при применении обычной упаковки (например, 7 суточных доз первого гормонального компонента и 21 суточная доза второго гормонального компонента) родственного типа благодаря тому, что в первом цикле приема отказываются от семи суточных доз, соответственно таблеток, первого гормонального компонента, так что, следовательно, тотчас в первый день менструации начинают с приема первой суточной дозы второго гормонального компонента. Вслед за этим осуществляют прием по обычной схеме.

С другой стороны, однако, также можно поступать таким образом, что применяют упаковочную единицу, в которой находятся второй гормональный компонент для дней приема 1-21, при желательном общем цикле 28 дней, и первый гормональный компонент для дней приема 22-28, после которой тогда следует ближайшая упаковочная единица, начинающаяся со второго гормонального компонента, и т.д.

Дальнейшая альтернатива состоит в том, что применяют упаковочную единицу, в которой можно устанавливать цифровые обозначения дней приема для пользующегося, так что первый день приема падает либо на первую суточную дозу первого гормонального компонента, либо на первую суточную дозу второго гормонального компонента, причем в случае необходимости можно применять полную (runde) упаковочную форму, которая применяется, например, в случае продажного препарата "Trisequens".

Первый гормональный компонент и второй гормональный компонент в случае подавляющего овуляцию средства согласно изобретению, впрочем, могут быть сформулированы соответственно патенту ФРГ 4104385, на который в этом отношении делают ссылку для дальнейшего пояснения.

По поводу предусматриваемой в изобретении в случае необходимости, если также не предпочтительно, возможности чрескожного введения по меньшей мере одного из гормональных компонентов, нужно заметить, что из Brit. Med. J. 297 (1988), 900-901 уже известно, что можно вызывать подавление (задержку) овуляции за счет чрескожного введения ежедневно 200 мкг эстрадиола с помощью пластырей, которые каждые три дня меняют. Подавление овуляции при этом происходит за счет воздействия непрерывно повышающегося уровня эстрадиола, без введения гестагена. Для избежания гиперплазии эндометрия при этом в каждом цикле дополнительно в течение 7-10 дней вводят гестаген, который, однако, из-за кратковременности применения не вносит никакого существенного вклада в контрацепцию. Описанный метод в случае молодых женщин менее надежен, и в отличие от изобретения не предусматривает использования гормонального компонента, в котором гестагенный препарат находится по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке.

Ниже описываются примеры осуществления изобретения.

Пример 1
Для подавляющей овуляцию обработки применяют следующий препарат, который содержит 21 суточную дозу соответственно с 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистеронацетата, а также 7 суточных доз с 2 мг эстрадиола. Первую суточную дозу с 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистеронацетата принимают в первый день менструации при первом введении, после чего вводят следующие 20 суточных доз, содержащих по 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистеронацетата и вслед за этим вводят 7 суточных доз с 2 мг эстрадиола с непосредственным присоединением первой из 21-ой суточной дозы, соответственно, с 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистеронацетата самой ближайшей следующей упаковки. Средство принимают в течение 1 года и с самого начала оно не показывает практически никаких побочных действий при очень хорошей контрацептивной безопасности.

Пример 2
Применяют подавляющее овуляцию средство, которое содержит 18 суточных доз, каждую с 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, а также 10 суточных доз, каждую 20 мкг этинилэстрадиола. Введение соответствует примеру 1. Наблюдения также соответствуют таковым примера 1.

Пример 3
Для подавляющей овуляцию обработки все четыре недели (каждая с 1 дня) осуществляют внутримышечную инъекцию 50 мг эстрадиолундецилата. Дополнительно с 6-го по 28-ой день (23 суточных дозы) ежедневно вводят 2 мг кипротеронацетата, перорально. При хорошей контрацептивной безопасности средство не показывает никаких побочных действий.

Пример 4
Для подавляющей овуляцию обработки ежедневно вводят 100 мкг эстрадиола - с помощью пластыря, который заменяют два раза в неделю, - т.е. в день 1, день 4, день 8, день 11 и т.д., соответственно этому, каждые 3,5 дня. Дополнительно между 8-мым и 28-мым днями ежедневно (21 суточная доза) вводят по 150 мкг дезогестрела. При этом также не наблюдают никаких достойных упоминания побочных действий, при хорошей контрацептивной безопасности.

Раскрытые в вышеприведенном описании, а также в формуле изобретения отличительные признаки изобретения могут быть существенны как по-отдельности, так и также в любой комбинации для осуществления изобретения в его различных формах.

Изобретение относится к области медицины. Средство для гормональной контрацепции и/или для лечения акне из двух изготовленных в пространственном отношении раздельно в одной упаковочной единице, предназначенных для приема по времени последовательно гормональных компонентов, которые, смотря по обстоятельствам, состоят из некоторого числа размещенных в упаковочной единице в пространственном отношении раздельно и извлекаемых порознь суточных доз гормонов, причем первый из гормональных компонентов в качестве гормонального биологически активного вещества по существу содержит исключительно вызывающий нарушение созревания фолликулов эстрогенный препарат, второй гормональный компонент содержит в комбинации эстрогенный препарат и по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенный препарат. Общее число суточных доз гормонов равно общему количеству дней желательного цикла, причем первый гормональный компонент охватывает 5-14, а второй гормональный компонент охватывает 23-14 суточных доз и число суточных доз первого гормонального компонента меньше, чем количество суточных доз второго гормонального компонента, характеризующееся тем, что оно имеет такого рода расположение суточных доз в упаковочной единице, что суточные дозы второго гормонального компонента характеризуются приемом сначала, а суточные дозы первого гормонального компонента характеризуются приемом потом. Предложен также способ контрацепции с использованием данного средства. Средство обеспечивает большую безопасность контрацепции. 2 с. и 14 з.п.ф-лы.

1. Средство для гормональной контрацепции и/или для лечения акне из двух пространственно разделенных в одной упаковочной единице предназначенных для последовательного введения по времени гормональных компонентов, каждый из которых состоит из некоторого числа размещенных в упаковочной единице в пространственном отношении раздельно и извлекаемых порознь суточных доз гормонов, причем первый из гормональных компонентов в качестве гормонального биологически активного вещества содержит, по существу, исключительно вызывающий нарушение созревания фолликулов эстрогенный препарат, второй гормональный компонент содержит в комбинации эстрогенный препарат и по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенный препарат, общее число суточных доз гормонов равно общему количеству дней желательного цикла, причем первый гормональный компонент охватывает 5 - 14, а второй гормональный компонент охватывает 23 - 14 суточных доз и число суточных доз первого гормонального компонента меньше, чем количество суточных доз второго гормонального компонента, отличающееся тем, что оно имеет такого рода расположение суточных доз в упаковочной единице, что суточные дозы второго гормонального компонента характеризуются как для приема сначала, а суточные дозы первого гормонального компонента характеризуются, как для приема потом, причем суточные дозы второго гормонального компонента содержат или биогенный или синтетический эстроген. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что общее число суточных доз пронумеровано по порядку по дням приема в течение всего желательного цикла, начиная с распределения первой суточной дозы второго гормонального компонента для первого дня приема. 3. Средство по п.2, отличающееся тем, что оно имеет твердую нумерацию суточных доз. 4. Средство по п.2, отличающееся тем, что оно имеет изменяемую нумерацию суточных доз таким образом, что в первый день приема предписывают по выбору первую суточную дозу первого или второго гормонального компонента. 5. Средство по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что по меньшей мере, один из гормональных компонентов, по меньшей мере, частично предназначен для орального введения. 6. Средство по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что по меньшей мере, один из гормональных компонентов, по меньшей мере, частично предназначен для чрескожного введения. 7. Средство по любому из пп.1 - 6, отличающееся тем, что, по меньшей мере, несколько суточных доз по меньшей мере, одного из гормональных компонентов объединяют в одну дозу продолжительного действия. 8. Средство по любому из пп.1 - 7, отличающееся тем, что по меньшей мере, две пары из первого и второго гормональных компонентов располагают в пространственном отношении раздельно в одной упаковочной единице. 9. Средство по п.7 или 8, отличающееся тем, что, по меньшей мере, одна доза, совмещающая по крайней мере две пары гормональных компонентов, является дозой продолжительного действия (депо-доза). 10. Средство по любому из пп.1 - 9, отличающееся тем, что суточные дозы второго гормонального компонента (компонентов) имеют постепенно увеличивающееся содержание эстрогена. 11. Способ для гормональной контрацепции и/или для лечения акне путем введения гормонального средства из двух пространственно разделенных в одной упаковочной единице, предназначенных для введения по времени последовательно гормональных компонентов, каждый из которых состоит из некоторого числа размещенных в упаковочной единице в пространственном отношении раздельно и извлекаемых порознь суточных доз гормонов, причем первый из гормональных компонентов в качестве гормонального биологически активного вещества содержит по существу исключительно вызывающий нарушение созревания фолликулов эстрогенный препарат, второй гормональный компонент, напротив содержит в комбинации один эстрогенный препарат и по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенный препарат, причем общее число суточных доз гормонов равно общему количеству дней желательного цикла, первый гормональный компонент охватывает 5 - 14, а второй гормональный компонент охватывает 23 - 14 суточных доз и число суточных доз первого гормонального компонента меньше, чем количество суточных доз второго гормонального компонента, отличающийся тем, что вводят гормональное средство по любому из пп.1 - 10, при первом введении средства в первый день менструации начинают с приема первой суточной дозы второго гормонального компонента, вслед за этим без интервала, в течение которого не вводят средство, принимают все следующие суточные дозы второго гормонального компонента, после этого без интервала, в течение которого не вводят средство, принимают вое суточные дозы первого гормонального компонента, и наконец, затем без интервала, в течение которого не вводят средство, следует прием первой суточной дозы второго гормонального компонента последующего цикла. 12. Способ по п.11 при применении гормонального средства, в случае которого суточные дозы первого гормонального компонента характеризуются, как для приема сначала, а суточные дозы второго гормонального компонента характеризуются, как для приема потом, отличающийся тем, что при первом введении средства отказываются от суточных доз первого гормонального компонента. 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что по меньшей мере один из гормональных компонентов вводят орально. 14. Способ по любому из пп.11 - 13, отличающийся тем, что по меньшей мере один из гормональных компонентов вводят чрескожно. 15. Способ по любому из пп.11 - 14, отличающийся тем, что по меньшей мере несколько суточных доз по меньшей мере одного из гормональных компонентов вводят в виде дозы продленного действия (депо-дозы). 16. Способ по любому из пп.11 - 15, отличающийся тем, что суточные дозы второго гормонального компонента (компонентов) имеют постепенно увеличивающееся содержание эстрогена.