ПОКРОВНЫЙ МАТЕРИАЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), И ИМПЛАНТАТ ДЛЯ БИОМЕДИЦИНСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1999 года по МПК A61C8/00 A61L27/00 

Изобретение относится к новым гелеобразным покрытиям на основе титана для соединения костей. Изобретение также включает технологические приемы для приготовления таких покрытий и их использование в качестве хирургических имплантантов.

Титан и его сплавы широко используются в восстановительной хирургии в качестве как зубных, так и ортопедических имплантантов вследствие их превосходной биосовместимости с костной тканью (P.J. Branemark, J.Prosthetic Dent 50:399-410, 1983; D.J.Bardos, D.Williams (ed), Concise Encyelopedia of Medical je Dental Materials, Pergamon Press, Ox for 1990, p.p. 360-365; R. van Noork, J.Mater. Sci 22:3801-3811, 1987). Это может быть объяснено уникальными характеристиками поверхности раздела титан-кость. Во время имплантации наблюдается исключительно медленный рост оксида титана. Группы TiOH внутри слоя гидроокиси, как предполагается, вызывают явления, ведущие к оссеоинтеграции титановых имплантантов (P.Tengwall ge J.Lu nastrom, clinical Materials 9:115-134, 1992). Группы кальция и фосфора были идентифицированы в оксидном слое толщиной в несколько нанометров (D.Mequeen et al, clinical application of Biomaterials, John Willey je Sons, chichester 1982, p.p. 167-177). Хотя титановые имплантанты могут быть зафиксированы в костном слое путем оссеоинтеграции посредством использования соответствующих хирургических приемов, фиксация осуществляется медленно и зависит в огромной степени от хирургии (L.Sennerby, Ph D thesis University of Gotenburg Cotenburg, Sweden 1991). Для усиления процессов соединения или сцепления и улучшения прочности связи или сцепления были разработаны и одобрены для клинического применения плазменного напыления покрытия из апатита, в частности из оксиапатита (K. de Groot, J.Ceram. Soc Japan 99: 943-953, 1991).

Однако с технической точки зрения плазменное напыление является громоздким и сложным, поскольку апатитовая пудра или порошок химически нестабильны при повышенных температурах.

Имплантанты могут химически связываться с костью благодаря апатиту, поскольку костный минерал является оксиапатитом. Эти связывающие кость имплантанты могут быть полностью из апатитовой керамики или покрыты апатитом, используя специальную технологию, как, например, процесс плазменного напыления покрытия. Кроме того, апатит может также быть использован как биоактивная фаза в некоторых составах для того, чтобы соединить их с костью (K. Verheyen, Resorbable materials with bone bonding ability, Ph D thesis, Leiden University, Holland 1993). В противовес этим материалам на основе апатита биоактивные стекла и стеклокерамика развивают апатитовый слой на их поверхностях после их имплантации в костную ткань (L.L.Hench, Bioceramics: from con cept to clinics J.Am Geram Soc 74: 1487-510, 1991; T. Kokubo, Bioactive glass ceramics: properties and application, Biomaterials 12: 155-163, 1991). Этот тип апатита дает стекла и стеклокерамику с прочностью костной связи большей, чем у апатитовых керамик (T. Kokubo, Bioactivity of glasses and glass-ceramics, in Bone-bonding. Biomaterials, P Ducheyne, T. Kokubo and C. A. Van Blitterswijk (eds, Recd Healthсare Communication Holland 1992, p.p. 31-46). Это костно-образное образование апатита происходит вследствие взаимодействия этих биоактивных стекол и стеклокерамики с окружающей биологической тканью и в особенности с жидкостью тела.

Потенциал для образования апатита может быть оценен для материалов путем использования метастабильного раствора фосфата кальция, называемого имитатором жидкости тела (SBF, Na⁺ 142, K⁺ 5.0, M²⁺ 1.5, Ca²⁺ 2.5, Cl^- 148, HCO-3

4.2, HPO-4 1.0 и O2-4 0.5 в мМ). Жидкость, используемая in vitro, изучалась для получения информации о процессах костно-подобного образования апатита на этих биоактивных стеклах и стеклокерамиках, поскольку концентрации ионов в ней приблизительно равны их концентрациям в плазме человеческой крови (T. Korubo et al, J. Biomed Mater Res 24, 721-734, 1990).

Более того, она в большой степени помогает оценить возможности костной связи для материалов перед их изучением in vivo. Te материалы, которые вызывают апатитовое образование на их поверхностях в SBF, могут быть помещены в список кандидатов сцепляющихся с костью материалов. Последние исследования показали, что помимо биоактивных стекол и стеклокерамик вызывать костно-подобное образование апатита на ее поверхностях также может чистая двуокись кремния, приготовленная способом золь-гель, тогда как и чистое кварцевое стекло и кварц, оба синтезированные при высокой температуре, не могут (K. Li et al "Apatite formation induced by silica gel in a simulated body fluid, J. Am. Ceram Soc 75: 2094-2097, 1992). Различие в характеристиках этих трех окислов кремния заключается в плотности силаноловых групп (SiOH). Гелеобразная двуокись кремния (кремнезем) имеет множество групп OH, тогда как и кварцевое стекло и кварц не имеют. Кроме того, биоактивные стекла, приготовленные способом золь-гель, как сообщается, образуют апатит быстрее, чем такие же стекла, но приготовленные обычным способом плавления (R. Li et al, App Biomater 2: 231-239, 1991).

Основываясь на этих данных, было предположено, что окись титана также является побудителем или создателем апатита, если она приготовлена способом золь-гель. Изучение геля окиси титана in vitro представило доказательства, поддерживающие эти предположения. Было обнаружено, что апатит вызывается гелем окиси титана при вымачивании или пропитывании SBF как объема (общей массы), так и покрытия. На фиг. 1 представлены электронные микрофотографии растрового электронного микроскопа (SEM), показывающие
а) образование оксиапатита в объеме (вверху) и
б) покрытие (внизу) газообразной окиси титана после вымачивания в SBF.

Имплантация титановых, покрытых гелеобразной окисью титана, штифтов в бедро козы показала, что фосфат кальция может накапливаться и осаждаться на и/или в покрытии геля окиси титана. Как показано на фиг. 2, этот слой фосфата кальция перекрывает кость и покрытие таким образом, что они могут соединяться или сцепляться друг с другом. Предполагается, что оставшиеся в гелеобразной окиси титана множество групп T OH ответственны за ее высокое сродство к кальцию и фосфату.

В Шведском патенте N 464911 описана пленка титанового геля, полученная обработкой поверхности титана перекисью водорода при определенных условиях. Считается, что происходит реакция превращения TiO₂ в TiO_4-x(OH)_x. В патенте заявляется, что такая поверхность обладает противовоспалительными свойствами. Изобретатели допускают, что "такая гель-поверхность, получающаяся в результате реакции in vivo, возможно, что-то делает сформированием химической связи кости с титановым имплантантом". Однако в документе не дано никаких фактов или указаний на то, что обработанная титановая поверхность может быть биоактивной. Нет никаких упоминаний о Ca-, P-слое, который обычно принимается в качестве необходимого условия для того, чтобы осуществлялась костная связь. Проведенные эксперименты ясно демонстрируют, что Ca-, P-слой образуется на гелеобразном покрытии окиси титана как in vitro, так и in vivo, что является основным отличием от T-гелевой поверхности, описанной в Шведском патенте.

Способность гелеобразной окиси титана вызывать образование апатита может быть увеличена путем введения, например, CaO, P₂O₅, Na₂O или SiO₂ в окись титана. Они могут быть введены во время процесса изготовления материалов на основе окиси титана. В сущности, воздействие этих дополнительных соединений на костную связь было определено для биоактивных стекол и стеклокерамики (L. L. Hench: "The compositoinal dependence of bioactive glasses and glass ceramics", P Vincenzine (ed)), Geramies in substitutive and reconstructive surgery, Amsterdam Elsevier, 1991, p.p. 259-274). Также могут быть добавлены Al₂O₃, B₂O₃, Mg и K₂O. Они могут сохраняться в форме оксидов в покрытии или по крайней мере в какой-то степени высвобождать соответствующие ионы.

В дополнение к процессу золь-гель, используемому для приготовления окиси титана, имеющей достаточное количество TiOH групп, допускается также и гальванический процесс. Наши исследования показали, что гелеобразная поверхность формируется на отрицательном титановом полюсе при размещении двух титановых пластинок на некотором расстоянии в растворе гидроокиси (в данном случае Ca(OH)₂) с подходящим значением pH под определенным напряжением. На фиг. 3 показана фотография EM T-геля, образовавшемся на отрицательном титановом полюсе, на которой SEM-EDX показывает накопление Ca и P, при вымачивании в SBF (первоначальное увеличение: 680х, полоса (белая) 100 um).

Этот гель поэтому был способен притягивать ионы Ca и P из окружающего раствора фосфата кальция. Можно ожидать, что такая поверхность ускоряет образование костной связи в сравнении с необработанными титановыми поверхностями. Во время гальванического процесса также могут быть добавлены окислы Ca, P, Na, Si, Al, B, Mg и K для улучшения покрытия.

Можно ожидать, что прочная костная связь между титановым имплантантом и гелеобразным на основе окиси титана покрытием может быть улучшена за счет пассивирования слоя оксида титана, которое может гарантировать постоянную длительную прочную костную связь. Кроме того, технологически проще получить гелеобразное покрытие на основе титана на титане и его сплавах в сравнении с техникой плазменного напыления. Следовательно, разработка и получение гелеобразных на основе окиси титана покрытий на титане и его сплавах очень интересны как с научной точки зрения, так и с точки зрения из применения. Такие гелеобразные на основе окиси титана материалы, как можно надеяться, дадут начало совершено новому поколению соединяющих кости материалов.

Поэтому одной из целей настоящего изобретения является создание нового гелеобразного на основе окиси титана материала покрытия, имеющего множество групп TiOH, для биомедицинского применения, упомянутый материал покрытия способен вызывать образование апатита на его поверхности при условии in vitro, например, в имитаторе жидкости тела, и/или осаждение фосфата кальция при условиях in vivo. Согласно одному аспекту изобретения материал покрытия может дополнительно содержать один или более следующих элементов - либо как ионов, либо как окислов: Ca, P, Si, Na, K, B, Mg и Al. Эти добавки вводятся для увеличения образования фосфата кальция и улучшения стабильности покрытия.

Другой цель изобретения является способ приготовления гелеобразного на основе окиси титана материала покрытия в соответствии со способом золь-гель.

Другой целью изобретения является создание способа приготовления гелеобразного на основе окиси титана материала покрытия путем гальванического процесса. Предпочтительнее осуществлять процесс в растворе гидроокиси, в котором титан используется как положительный и как отрицательный полюс. Согласно этому процессу гель-поверхность образуется на отрицательном полюсе.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ приготовления гелеобразного на основе окиси титана материала покрытия в соответствии со способом золь-гель или гальваническим способом, в котором в процессе добавляют один или более следующих окислов: CaO, P₂O₅, N₂O, SiO₂, K₂O, Al₂O₃, B₂O₃ и MgO.

Дополнительной целью изобретения является создание имплантанта для биомедицинского применения, содержащего подложку, и гелеобразного на основе окиси титана покрытия на ней, упомянутый материал покрытия способен вызывать образование апатита на ее поверхности при условиях in vitro, например, в имитаторе жидкости тела, и/или осаждение фосфата кальция при условиях in vivo.

Согласно одному из аспектов изобретения подложка является полимерной, металлической, керамической, углеродной подложкой или комбинированной подложкой, содержащей один или более упомянутых компонентов.

Согласно предпочтительному аспекту изобретения подложка выполнена из титана или титанового сплава.

Согласно другому аспекту изобретения подложками являются зуб, бедро или другие подложки соединительного имплантанта, или другие подложки биомедицинских имплантантов.

Дополнительной целью изобретения является создание имплантанта для биомедицинского применения, содержащего подложку и покрытие из гелеобразного на основе окиси титана материала на ней, упомянутый материал покрытия способен вызывать образование фосфата кальция на ее поверхности in vitro, например, в имитаторе жидкости тела и/или in vivo, когда материл покрытия дополнительно содержит один или более следующих элементов - либо как ионов, либо как окислов: Ca, P, Si, Na, K, B, Mg и Al.

Согласно дополнительному аспекту изобретения имплантант содержит подложку из окиси титана и апатитовый слой, упомянутый слой выращивается на гелеобразном покрытии в искусственном растворе, предпочтительнее в растворе SBF. Согласно дополнительному аспекту изобретения имплантант содержит подложку и слой, являющийся, по существу, смесью гелеобразной окиси титана и апатита, упомянутый апатит выращивается на покрытии из гелеобразной окиси титана в искусственном растворе, предпочтительнее в растворе SBF.

Согласно способу золь-гель (превращение золя в гель) покрытие из геля окиси титана было приготовлено посредством процесса окунания (или макания). Подложка окуналась в готовый раствор золя окиси титана и извлекалась со скоростью около 5-50 см/мин. После выдержки при окружающей температуре в течение 5-10 мин гелевая пленка на подложке обрабатывалась при температуре 350-750^oC в течение 3-30 мин и затем вынималась из печи и охлаждалась на воздухе. Затем последовательно покрытие подвергалось ультразвуковой очистке в a) ацетоне в течение 3-10 мин, b) в этаноле в течение 3-10 мин. После этого покрытие было промыто в деионизованной воде и высушено. Устройство может быть повторно покрыто несколько раз для получения более толстого покрытия гелем окиси титана. Раствор золя окиси титана был приготовлен путем гидролизации тетраизопропил ортотитаната (T (C₃H₇O)₄): 5-20 г этого алкоголята титана было растворено в 10-30 г абсолютного этилового спирта. Гидролизация алкоголята титана происходила, когда вышеупомянутый раствор смешивали при 0^oC с другим готовым раствором, имеющим состав: абсолютный этиловый спирт (этанол) 5-15, этиленгликольмоноэтилэфир (C₄H₁₀O₂) 2-5, H₂O 0,5-1,5 и конденсированная HCl 0,5-1,5 в граммах. Раствор золя окиси титана затем использовали для покрытия после его старения в течение 0,5-30 ч. Масса геля окиси титана была приготовлена путем выпаривания золя HCl-пептизированной аморфной окиси титана размером 50 nm в печи при 80^oC. Гель нагревали до температуры 400^o-700^oC в течение 2 ч. Силикагель был приготовлен путем гидролиза тетрагидрооксисилана в водном растворе, содержащем полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой около 10000 и небольшим количеством азотной кислоты. Органическая фаза была выщелочена в растворе этанол-вода. Гель нагревали до 400^oC в течение двух часов.

Гель окиси алюминия был приготовлен выпариванием золя HCl-пептизированной аморфной окиси алюминия размером 100х10 nm в печи при температуре 80^oC. Гель нагревали до температуры 450^oC в течение 2 ч.

Прямоугольный образец 6х6х1,5 мм³ геля вымачивали в 12 мл SBF. Концентрация Ca и P в жидкости во время вымачивания контролировались ICP спектроскопом. После различных промежутков времени образцы геля извлекали из жидкости и исследовали из поверхности путем тонкопленочной рентгеновской дифракции (TF - XRD), спектроскопии превращения Фурье в инфракрасном отражении (IRRS) и электронной микроскопии со сканированием (SEM).

ICP измерения показали, что концентрации Ca и P в жидкости заметно снижались при вымачивании геля окиси титана и силикагеля. Вымачивание геля окиси алюминия не влияло на концентрацию Ca и P. На фиг. 4 показаны SEM фотографии поверхностей силикагеля (верхняя) и геля окиси титана (нижняя), вымачиваемых в SBF в течение 2 недель. Как видно из фиг. 4, на поверхностях и силикагеля и геля окиси титана образовался определенный тип отложений. На поверхности геля окиси алюминия не наблюдалось никаких отложений. Отложение на геле окиси титана и силикагеле было идентифицировано как карбонат-содержащий оксиапатит со структурой мелких кристаллов и/или дефектной (или несовершенной) структурой, подобной апатиту в природной кости с помощью TF - XPD и IRRS. Результаты показали, что и силикагель и гелеобразная окись титана вызывают образование апатита.

Модель приведена для объяснения индукции апатита из родственных физиологических жидкостей. Предполагается, что и силикагель и гель окиси титана способны вызывать образование апатита вследствие обилия в них OH групп и отрицательно заряженных поверхностей при физиологическом pH 7,4. Поверхности с отрицательным зарядом имеют высокое сродство к ионам Ca, которые могут накапливаться у поверхностей вследствие Кулоновских сил. Тем не менее фосфатные группы притягиваются множеством OH групп в результате водородной связи. Следовательно, и ионы кальция и фосфатные ионные группы объединяются вокруг поверхностей и накапливаются до такой степени, что может происходить гетерогенное образование центров кристаллизации апатита.

Гелеобразный на основе окиси титана материал покрытия для биомедицинского применения имеет множество групп TiOH, способный вызывать образование апатита на поверхности покрытия при условиях in vitro и/или осаждение фосфата кальция при условиях in vitro. Данный материал может дополнительно содержать один или более следующих элементов - либо как ионов, либо как окислов: Ca, P, Si, Na, K, B, Mg или AL, и на его основе может быть создан имплантат для биомедицинского использования, на котором ионы кальция и фосфатные ионные группы объединяются вокруг поверхностей и накапливаются, что приводит к гетерогенному образованию центров кристаллизации аппатита. 5 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Новый покровный материал для биомедицинских применений, в частности для использования на биомедицинских имплантатах, отличающийся тем, что он содержит главным образом гелеобразный на основе окиси титана материал, который обработан при температуре 350C - 750^oC при этом упомянутый материал способен вызывать образование фосфата кальция на его поверхности при условиях in vitro, например, в имитаторе жидкости тела и/или при условиях in vivo. 2. Материал по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит добавки один или более следующих элементов как в виде ионов, так в виде оксидов: Ca, P, Si, Na, K, B, Mg или Al. 3. Способ получения покровного материала для биомедицинских применений, в частности для использования на биомедицинских имплантатах нанесением вещества на подложку путем окунания в золевой раствор вещества с последующим удалением из раствора и сушкой, отличающийся тем, что в качестве вещества используют гелеобразный на основе окиси титана материал, обработанный при температуре 350 - 750^oC. 4. Способ получения покровного материала для биомедицинских применений, в частности для использования на биомедицинских имплантатах нанесением вещества на подложку, отличающийся тем, что нанесение осуществляют гальваническим методом путем использования в качестве одного из полюсов в гальванической системе, содержащий источник окиси титана, посредством чего гель окиси титана образуется на подложке, после чего подложку, покрытую гелем окиси титана, удаляют из гальванической системы и высушивают. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что способ осуществляют в растворе гидроокиси, причем положительный и отрицательный полюса выполнены из титана. 6. Способ по пп.3 - 5, отличающийся тем, что в раствор дополнительно добавляют один или более следующих оксидов: Ca, P₂O₅, SiO₂, Na₂O, K₂O, B₂O₃, MgO или Al₂O₃. 7. Имплантат для биомедицинского применения, содержащий подложку и связывающий с костью покровный материал на ней, отличающийся тем, что упомянутый покровный материал является гелеобразным на основе окиси титана покровным материалом, обработанным при температуре 350 - 750 ^oC. 8. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что подложкой является зуб, бедро или другой соединительный имплантат или другая подложка биомедицинского имплантата. 9. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что подложка является полимерной, металлической, керамической, углеродной подложкой или комбинированной композитной подложкой, содержащей один или более упомянутых компонентов. 10. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что подложка выполнена из титана или титанового сплава. 11. Имплантат по любому из пп.7 - 10, отличающийся тем, что покровный материал дополнительно содержит один или более следующих элементов в виде ионов, так в виде оксидов: Ca, P, Si, Na, K, B, Mg или Al. 12. Имплантат для биомедицинского использования, содержащий подложку и связывающий с костью апатитовый слой на ней, отличающийся тем, что апатитовый слой выращен на гелеобразном покрытии окиси титана в растворе in vitro, предпочтительнее в растворе SBF. 13. Имплантат по п.12, отличающийся тем, что связывающий с костью апатитовый слой дополнительно содержит гелеобразную окись титана для образования смеси гелеобразной окиси титана и апатита.