Биомедицинский материал на основе гидроксиапатита и способ его получения Российский патент 2022 года по МПК A61L27/42 A61L27/54 C04B35/447 C04B35/622 

Изобретение относится к области медицинских и фармацевтических биологически активных материалов, которые могут быть использованы в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани, реконструкции и замещению поврежденных участков.

Известен композиционный биорезорбируемый материал на основе гидроксиапатита, который содержит монооксид титана состава TiO_x, где х=0,99; 1,09 и 1,23 в количестве 10-20 мас. % от общего, который получают смешением компонентов в среде изопропилового спирта, взятого в количестве 5-10 мл, сушкой, прессованием и последующим отжигом при температуре 580-600°C в течение 350-360 минут со скоростью нагрева 100-110°C/ч. Биорезорбируемый материал имеет микротвердость от 138 до 210 МПа и может быть использован для реконструкции и замещения участков костной ткани (патент RU 2652429; МПК А61Л 6/033, A61L 27/06, A61L 27/12; 2018 год).

Однако к недостаткам известного материала относится невысокая микротвердость, а также использование при его получение токсичного соединения - изопропилового спирта.

Известен биоактивный композиционный материал на основе гидроксиапатита, в котором диспергирован монооксид титана. Этот материал содержит в качестве монооксида титана сверхстехиометрический монооксид титана TiO_1,22 при следующем соотношении компонентов, мас. %: гидроксиапатит - 77- 79, монооксид титана TiO_1,22 - 21-23 (патент RU 2724611; МПК A61L 27/40, A61L 27/42, A61L 2/28; 2020 год).

Недостатком известного материала являются нетривиальность используемого монооксида титана - сверхстехиометрический монооксид титана TiO_1,22, и невысокая микротвердость (159-169 МПа) получаемого материала. Кроме того, использование модифицирующих частиц с покрытием в виде агломератов нарушает дисперсионное упрочнение.

Известен нанокомпозитный материал для покрытия на основе диоксида титана-гидроксиапатита, используемый для нанесения покрытия на основу из медицинского металла, такого как титан, нержавеющая сталь, титановый сплав, магниевый сплав, цинковый сплав или кобальтовый сплав. Поверхность медицинской металлической подложки представляет собой композитное покрытие, состоящее из кристаллических зерен оксида титана и кристаллических зерен гидроксиапатита, равномерно распределенных друг с другом. В композитном покрытии диаметры частиц кристалла оксида титана и кристалла гидроксиапатита составляют 30-50 нм и 50-150 нм соответственно, а средняя толщина покрытия составляет 10-300 мкм. Способ получения нанокомпозитного материала для покрытия на основе оксида титана-гидроксиапатита включает следующие этапы: приготовление золя титана путем добавления к раствору TiCl₄ с массовым содержанием от 1 до 20%, избытка аммиака или раствора гидроксида натрия или раствора гидроксида калия при перемешивании с последующей центробежной промывкой деионизированной водой для его отделения. Затем готовят золь, содержащий Ca и P, для чего растворяют порошок нитрата кальция в безводном этаноле при перемешивании для получения раствора этанола нитрата кальция, в котором массовая доля этанола составляет 50-80%; растворяют пятиокись фосфора в безводном этаноле, в котором массовая доля этанола составляет от 50 до 80%; и фосфат или фосфит растворяют в этаноле для получения раствора фосфата или фосфита в этаноле, в котором массовое процентное содержание этанола также составляет от 50 до 80%. Далее в соответствии с соотношением атомного отношения Ca/P = 1,67 перемешивают полученные растворы и выдерживают для образования золя, содержащего Ca и P. Для приготовления композитного золя перемешивают все полученные растворы и оставляют для выдержки с образованием композитного золя, содержащего титан, кальций и фосфор. Затем осуществляют покрытие слоем композитного золя подложки из медицинского металла методом погружения и вытягивания или гомогенизации для получения композитного слоя золя на основе медицинского металла (Заявка CN 101601870; МПК A61L27/02, A61L27/12, A61L27/30, A61L27/40; 2009 год).

Однако известный материал может быть использован только в качестве покрытия металлического имплантата, поскольку представляет собой не блочный матричный материал, матрица которого укреплена модифицирующим агентом, а физико-химическую смесь частиц гидроксиапатита и оксида титана, равномерно распределенных друг с другом. Таким образом, известный материал не может быть использован в качестве искусственного костного имплантата, имплантированного в область дефекта кости, способствующего заживлению костной ткани. Кроме того, способ получения материала не только отличается сложностью, но использование таких реагентов, как четыреххлорид титана, раствор аммиака, натриевая щелочь, обусловливает загрязнение конечного продукта, снижая его качество.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является биомедицинский материал, представляющий собой композитный порошок гидроксиапатит-гидроксид титана, полученный смешиванием порошка гидроксиапатита, спиртового растворителя, ледяной уксусной кислоты и предшественника титана для получения суспензии предшественника гидроксиапатита-титана; добавление капель воды в суспензию предшественника гидроксиапатита-титана и проведение выдержки для получения суспензии гидроксиапатита-гидроксида титана; затем суспензию гидроксиапатит-гидроксида титана разделяют на твердое вещество-жидкость с получением композитного порошка гидроксиапатит-гидроксид титана. Полученный композитный порошок гидроксиапатит-гидроксид титана подвергали холодному изостатическому прессованию при 20 МПа в течение 10 минут с образованием цилиндрического блока (т.е. гидроксиапатит-гидроксид титана). Цилиндрический блок помещали в муфельную печь и спекали при 1100°C в течение 2 ч без давления. После завершения спекания проводили воздушное охлаждение со скоростью снижения температуры 10°C/мин. При этом фаза гидроксиапатита вступает в реакцию с TiO₂, образующимся в результате разложения Ti(OH)₄, с образованием трикальцийфосфата и титаната кальция. Конечный продукт состоит из трикальцийфосфата, титаната кальция и рутила. Микротвердость композита составляет от 168,2 до 340,7 МПа (патент CN 109701082; МПК A61L 27/42, A61L27/50; 2021 год).

Недостатком известного материала является содержание в конечном продукте трикальцийфосфата и титаната кальция в качестве основных компонентов костного имплантата, что снижает его биосовместимость с костной тканью за счет ухудшения остеокондуктивных и остеоиндуктивных свойств. Кроме того, способ получения материала отличается сложностью за счет многостадийности и использования большого количества реагентов.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать биомедицинский материал, сохраняющий наряду с повышенной механической твердостью высокую биосовместимости с костной тканью, обеспечивающий пониженную скорость биодеградации при замене и восстановлении костной ткани при различных костных патологиях.

Поставленная задача решена в составе предлагаемого биомедицинского материал на основе гидроксиапатита, содержащего кислородное соединение титана, в котором в качестве кислородного соединения титана используют диоксид титана или нестехиометрический диоксид титана, полученный при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, при следующем соотношении компонентов (мас. %):

гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 85÷90 диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический
диоксид титана TiO_1,9 (рутил) 15÷10

при этом частицы диоксида титана TiO₂ или нестехиометрический диоксида титана TiO_1,9 размером не более 0,5 мкм распределены равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

Поставленная задача также решена в способе получения биомедицинского материал на основе гидроксиапатита, содержащего диоксид титана или нестехиометрический диоксид титана, полученный при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, по п. 1, включающий смешивание порошков исходных компонентов, взятых в соотношении (мас. %): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 85-90; диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) - 15-10, прессование при давлении 20-30 МПа с последующей термообработкой при температуре 1000-1010°С в течение 0,5- 1,0 часа.

В настоящее время из патентной и научно технической литературы не известен биомедицинский материал на основе гидроксиапатита, модифицированный рутилом (TiO₂) или нестехиометрическим диоксидом титана TiO_1,9, содержащий компоненты в предлагаемых пределах с равномерным распределением модифицирующих частиц по всему объему матрицы, приобретающий повышенную твердость после термообработке при 1000°С в течение 0,5-1 часа без изменения химического состава.

Авторами предлагается биомедицинский материал, химический состав которого, в том числе конечный состав, полученный после термообработки, наряду с высокой микротвердостью имеет высокую биосовместимость к костной ткани, поскольку состав исходного гидроксиапатита (ГАП) не подвержен разложению с образованием трикальций фосфата, который характеризуется пониженной степенью остегенности. Проведенные авторами исследования показали, что использование смеси порошков исходных компонентов в предлагаемых пределах позволяет получить биоматериал, обладающий повышенной микротвердостью после термообработке при 1000°С в течение 0,5-1 часа, при этом разложение гидроксиапатита еще не происходит, но менее 0,5 часа недостаточно для полноценного упрочнения, а более 1 час выдержки может привести к частичному разложения гидроксиапатита до трикальций фосфота. Кроме того, предлагаемые пределы соотношения компонентов позволяет наряду с достижением высоких значений механической твердости увеличить содержание в биоматериале гидроксиапатита, как компонента, имеющего наибольшее сходство с минерализованной костной тканью. При этом использование в качестве модифицирующего агента диоксида титана или нестехиометрического диоксида титана рутильной модификации, менее токсичного и имеющего более высокую плотность, чем нестабильная анатазная модификация, позволяет повысить микротвердость биомедицинского материала. Однако существенным являются пределы содержания диоксида титана. Так при содержании менее 10 мас. % TiO₂ резко возрастает степень разложения ГАП с образованием трикальций фосфата во время термообработки, а при содержании более 15 мас. % TiO₂ происходит падение прочности получаемого биоматериала за счет снижения дисперсионного упрочнения.

Предлагаемый биомедицинский материал может быть получен предлагаемым способом. В мельнице измельчают и смешивают порошки исходных компонентов гидроксиапатита и диоксида титана или нестехиометрического диоксида титана, полученного при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, взятых в соотношении (мас. %): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 85÷90; диоксид титана диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) - 15÷10. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 20-30 МПа, и полученные заготовки помещают в муфельную печь для термообработке при температуре 1000-1010°С в течение 0,5-1 часа. В результате получают композиционный материал Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-TiO₂ в виде мелкозернистого материал с микротвердостью 311-342 МПа с частицами диоксида титана TiO₂ размером не более 0,5 мкм, распределенные равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита. Состав полученного материала контролируют химическим и рентгенофазовым анализами. Микротвердость определяют по методу Виккерса по ГОСТ Р ИСО 6507-1-2007 (наконечник типа НПМ Виккерса ГОСТ 9377-81).

На фиг.1 изображена микроструктура полученного биомедицинского материала.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Берут 85 грамм порошка гидроксиапатита, 15 грамм порошка диоксида титана (рутил, ТУ 6-09-2166-72), что соответствует соотношению (мас.%): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 85; диоксид титана TiO₂ (рутил) - 15. Помещают в мельницу и доводят до однородности. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 30 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 1000°С в течение 1 часа. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-TiO_2, в виде плотного мелкозернистого прочного материала, характеризующегося микротвердостью 311 МПа с частицами диоксида титана TiO₂ размером не более 0,5 мкм, распределенные равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

Пример 2. Берут 90 грамм порошка гидроксиапатита, 10 грамм порошка диоксида титана (рутил, ТУ 6-09-2166-72), что соответствует соотношению (мас.%): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 90; диоксид титана TiO₂ (рутил) - 10. Помещают в мельницу и доводят до однородности. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 25 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 1010°С в течение 0.5 часа. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-TiO₂, в виде плотного мелкозернистого прочного материала, характеризующегося микротвердостью 318 МПа с частицами диоксида титана TiO₂ размером не более 0,5 мкм, распределенные равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

Пример 3. Берут 85 грамм порошка гидроксиапатита, 15 грамм порошка нестехиометрического диоксида титана (полученного путем окисления металлического титана на воздухе при температуре 600°С, имеющего темно-серый цвет), что соответствует соотношению (мас. %): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 85; нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) - - 15. Помещают в мельницу и доводят до однородности. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 25 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 1000°С в течение 1 часа. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-TiO_2, в виде плотного мелкозернистого прочного материала, характеризующегося микротвердостью 342 МПа с частицами диоксида титана TiO₂ размером не более 0,5 мкм, распределенные равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

Пример 4. Берут 90 грамм порошка гидроксиапатита, 10 грамм порошка нестехиометрического диоксида титана (полученного путем окисления металлического титана на воздухе при температуре 800°С, имеющего темно-серый цвет), что соответствует соотношению (мас. %): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ - 90; нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) - - 10. Помещают в мельницу и доводят до однородности. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 20 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 1010°С в течение 0,5 часа. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-TiO_2, в виде плотного мелкозернистого прочного материала, характеризующегося микротвердостью 329 МПа с частицами диоксида титана TiO₂ размером не более 0,5 мкм, распределенные равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

Таким образом, авторами предлагается биомедицинский материал, обладающий повышенной механической твердостью наряду с сохранением высокой биосовместимости с костной тканью.

Группа изобретений относится к области медицинских и фармацевтических биологически активных материалов, которые могут быть использованы в ортопедической стоматологии и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани, реконструкции и замещении поврежденных участков. Предлагается биомедицинский материал на основе гидроксиапатита, содержащий кислородное соединение титана, при этом в качестве кислородного соединения титана материал содержит диоксид титана или нестехиометрический диоксид титана, полученный при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, при следующем соотношении компонентов (мас.%): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 85÷90, диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) 15÷10, при этом частицы диоксида титана TiO₂ или нестехиометрического диоксида титана TiO_1,9 размером не более 0,5 мкм распределены равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита. Способ получения указанного выше биомедицинского материала включает смешивание порошков исходных компонентов, взятых в соотношении (мас.%): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 85-90; диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) 15-10, прессование при давлении 20-30 МПа с последующей термообработкой при температуре 1000-1010°С в течение 0,5-1,0 часа. Биомедицинский материал обладает повышенной механической твердостью относительно прототипа наряду с сохранением высокой биосовместимости с костной тканью. 2 н.п. ф-лы, 4 пр., 1 ил.

1. Биомедицинский материал на основе гидроксиапатита, содержащий кислородное соединение титана, отличающийся тем, что он содержит в качестве кислородного соединения титана диоксид титана или нестехиометрический диоксид титана, полученный при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 85 ÷ 90 диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический
диоксид титана TiO_1,9 (рутил) 15 ÷ 10

при этом частицы диоксида титана TiO₂ или нестехиометрического

диоксида титана TiO_1,9 размером не более 0,5 мкм распределены равномерно по всему объему матрицы из гидроксиапатита.

2. Способ получения биомедицинского материал на основе гидроксиапатита, содержащего диоксид титана или нестехиометрический диоксид титана, полученный при сжигании металлического титана при температуре 600-800°С на воздухе, по п. 1, включающий смешивание порошков исходных компонентов, взятых в соотношении (мас.%): гидроксиапатит Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ – 85-90; диоксид титана TiO₂ (рутил) или нестехиометрический диоксид титана TiO_1,9 (рутил) - 15-10, прессование при давлении 20-30 МПа с последующей термообработкой при температуре 1000–1010°С в течение 0,5-1,0 часа.