СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОАКТИВНОЙ КЕРАМИКИ НА ОСНОВЕ ДИОКСИДА ЦИРКОНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61L27/10 A61L27/12 A61L27/54 C04B35/48 C04B35/622 C04B35/64 

Изобретение относится к способам получения биоактивной керамики, которая используется в медицине, в частности к травматологии, ортопедии, регенеративной медицине, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии для восстановления функциональной целостности костной ткани.

Одним из перспективных материалов для изготовления пористых конструкций для эндопротезирования костной ткани является диоксид циркония, характеризующийся высокой прочностью, коррозионной стойкостью, стойкостью к химически активным средам, отсутствием обменных реакций со структурами организма. Главным недостатком материалов из диоксида циркония является их биоинертность. Для решения данной проблемы используют такие способы как нанесение биоактивных слоев на поверхность материала, либо получение композиционной керамики с биоактивной фазой. В качестве такой фазы могут выступать кальций-фосфатные соединения. Материалы на основе фосфатов кальция имеют отличную биосовместимость, но при этом не обладают достаточной прочностью и не могут быть использованы самостоятельно в качестве заменителей костной ткани.

Известен способ получения пористого стеклокристаллического материала, который может быть использован для изготовления имплантатов [RU №2462272, опубл. 27.09.2012]. Указанный способ включает изготовление полусухой массы, содержащей порошок кальцийфосфатного стекла и 1-10% раствор полимера, выбранного из поливинилового спирта, желатина, метилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы, которую затем формуют в бумажных формах прессованием, сушат, обжигают с выдержкой 0,5-1,5 часа при 900-1000°С. В полусухую массу также вводят стержни-порообразователи в количестве 3-30 мас. %, представляющие собой капрон, нейлон, лавсан или графит, и крахмал в количестве 1-10 мас. %. Кальцийфосфатное стекло имеет следующий состав 40-55 мол. % СаО, 4-10 мол. % Al₂O₃, 1-5 мол. % B₂O₃, 1-10 мол. % TiO₂, 1-10 мол. % ZrO₂ и P₂O₅ остальное. Способ обеспечивает получение биоактивных стеклокристаллических материалов для имплантации с канальной и межканальной поровой структурой.

Недостатком известного способа является низкая прочность образцов на сжатие, равная 3-50 МПа.

В [Narulkar V.V. et al. «Characteristics of porous zirconia coated with hydroxyapatite as human bones» // Bull. Mat. Sci., 2007, V.30, №4, pp. 309-314] предложено использование пористой керамической матрицы для решения проблемы хрупкости имплантатов. Пористую матрицу готовили заливкой гранул пенополистирола суспензией диоксида циркония, стабилизированного иттрием или суспензией диоксида циркония и Al₂O₃ в полиметилметакрилате. Далее следовала сушка образца и механическое выбивание гранул пенополистирола из матрицы, после чего матрицу прокаливали при 1500°C в течение 2 часов. Порошки гидроксиапатита и боросиликатного стекла тщательно измельчали, диспергировали. После этого смесь переводили в суспензию, в которую погружали пористую керамическую матрицу с цирконием и обжигали при 1200°C. Пористые структуры без покрытия имели высокую пористость 51-69%, высокую степень взаимосвязанности пор и достаточно большие размеры порового окна (300-500 мкм). Средняя толщина биоактивного слоя покрытия составила 50 мкм. Пористая керамика имела прочность на сжатие 3-36,8 МПа, что сопоставимо с механическими свойствами губчатых костей.

Недостатками указанного способа являются, прежде всего, длительность процесса, использование дополнительного оборудования, а также ручной выемки гранул пенополистирола из матицы, что может оказать влияние на воспроизводимость свойств материала.

Известен способ получения пористой биоактивной керамики на основе оксида циркония [RU №2595703, опубл. 27.08.2016], который предусматривает следующие операции: диоксид циркония смешивают с химически стойким стеклом марки ХС-2 №29 и оксидом магния, используемый в качестве стабилизирующего компонента, препятствующего переходу диоксида циркония из тетрагональной структуры в моноклинную при нагревании. Затем добавляют смесь аммония фосфорнокислого 2-х замещенного (NH₄)₂HPO₄ и кальция углекислого CaCO₃. При этом исходная смесь содержит 72-73 масс. % ZrO₂, 4-5 мас. % MgO, 6-8 масс. % (NH₄)₂HPO₄, 7-9 масс. % CaCO₃ и 8-8,5 масс. % стекло марки ХС-2 №29. Смесь истирают, после чего 90% частиц имеют размер менее 50 мкм, далее прессуют в пресс-форме под давлением 100 МПа/см² и прокаливают в муфельной печи при температуре 1300°С. В результате получают пористую биоактивную керамику на основе диоксида циркония, в которой поры выстланы изнутри биоактивным слоем (частицами фосфатов кальция) с прочностью на сжатие не ниже 100 МПа.

К недостатку способа относится использование смеси (NH₄)₂HPO₄, и CaCO₃, которая является одновременно и порообразователем и биоактивным компонентом. В результате использования такой смеси образующиеся биоактивные фосфаты кальция преимущественно заперты внутри закрытых пор, что затрудняет процесс их биодеградации, в результате которого должны высвобождаться ионы, образующие химическую связь между керамикой и компонентами костной ткани. В то же время поверхностный слой такой керамики, который непосредственно должен взаимодействовать с костной тканью состоит из частиц оксида циркония внутри химически стойкого стекла, то есть является биоинертным. Таким образом, керамика, полученная этим способом, обладает низкой биологической активностью необходимой для остеоинтеграции.

В качестве прототипа выбран способ синтеза биоактивной керамики, содержащей биостекло 45S5, диоксид циркония и гидроксиапатит [Prasad S. et al. «Preparation, in-vitro bioactivity and mechanical properties of reinforced 45S5 bioglass composite with HA-ZrO₂ powders» // Orient. J. Chem., 2017, V. 33, № 3, pp. 1286-1296]. Биостекло 45S5 состава, масс. %: 45 SiO₂, 24,5 Na₂O, 24,5 CaO, 6 P₂O₅, готовили с использованием кварца, карбоната кальция, карбоната натрия и дигидроортофосфата аммония, которые вначале плавили при 1400-1410 °C, а потом отжигали в печи при 500-550 °C. Гидроксиапатит (ГА) получали методом золь-геля, для чего водный раствор H₃PO₄, рН которого с помощью NН₃ довели до 10, смешивали с водным раствором Ca(NO₃)₂·4H₂O, смесь перемешивали в течение одного часа, далее выдерживали в течении 24 часов, полученный гель сушили при 65 ºС 24 часа и прокаливали. Биостекло (45S5), порошок гидроксиапатита и ZrO₂ при следующем соотношении компонентов, масс.%: 85-40 45S5, 10-40 ГА, 5-20 ZrO₂, измельчали и перемешивали с помощью шаровой мельницы около 4 часов. Образцы помещали и спекали в печи при 1000, 1100 и 1200 °C в течение 5 часов, скорость нагрева и охлаждения составляла 5 °C/мин. При помощи одноосного давления 100 МПа формировали прямоугольные образцы в форме стержня.

Недостатком прототипа является его многостадийность, длительность процесса, а также низкая прочность получаемой стеклокерамики, которая не превышает 109 МПа.

Задачей данного изобретения является создание простого в осуществлении способа получения биоактивной керамики на основе оксида циркония, обладающей большей плотностью и прочностью относительно прототипа, что позволяет расширить диапазон возможного использования.

Технический результат заявляемого способа заключается в увеличении количества оксида циркония, равномерно распределенного в матрице биоактивной керамики, что в значительной степени повышает прочность биокерамики, а также в использовании повторного спекания полученной керамики, легированной оксидом циркония, после ее прессования, что, в свою очередь, повышает плотность материала.

Технический результат достигается предлагаемым способом получения биокерамики на основе диоксида циркония с использованием в качестве исходных веществ органических производных кремния, фосфора и циркония, а именно олеатов натрия, кальция и цирконила, трибутилфосфата и тетраэтилортосиликата, смесь которых подвергают пиролизу для получения продукта, который дальше измельчают, прессуют и дополнительно прокаливают для придания большей прочности биокерамике.

Процесс осуществляют следующим образом.

В раствор олеата натрия с тетраэтоксисиланом в скипидаре добавляют раствор олеата кальция с трибутилфосфатом в толуоле, затем раствор олеата цирконила в толуоле. После смешивания всех компонентов в рассчитанных количествах выполняют отгонку растворителей при температуре 150-200°С. Полученный прекурсор подвергают пиролизу в муфельной печи, нагревая до температуры 1300°С, и выдерживают 30 мин. После охлаждения при комнатной температуре полученную стеклокерамику истирают на вибромельнице: 80% частиц имеют размер менее 50 мкм. Порошок прессуют под давлением 50 МПа методом холодного одноосного прессования со скоростью 0,5 мм/сек, выдержкой 120 сек, затем прокаливают в муфельной печи до температуры 1300°С. Охлаждение керамики проводят в два этапа во избежание растрескивания образца. Образование 45S5 обеспечивали переносом образца в камеру отжига с температурой 550°С, где он при этой температуре выдерживался час, далее охлаждение происходило медленно при выключенной камере отжига до комнатной температуры естественным путем. В результате получают биоактивную керамику, с составом 60-90 масс. % ZrO₂ и 40-10 масс. % «Bioglass 45S5», в котором биостекло равномерно распределено в объеме композита.

Для подтверждения образования биоактивной керамики продукт исследовали рентгенофазовым анализом на дифрактометре Bruker AXS, D8 ADVANCE, качественный, количественный элементный состав и морфология поверхности образцов определены методом растовой электронной микроскопии. Образцы, полученные заявляемым методом, непрозрачны и состоят из стеклофазы, а также частиц сферической и кубической форм. Карты распределения элементов, полученных образцов, показали равномерное распределение элементов в керамике.

Биоактивность образцов подтверждена исследованиями in vitro с помощью модельной среды - SBF-раствора. Образцы были помещены в раствор на 18 суток при температуре 37°С, которую поддерживал термостат. Раствор обновляли каждые 48 часов. Все образцы имеют покрытия из гидроксиапатита в виде плотной растрескавшейся корки.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1.

В раствор 4,279 г олеата натрия (C₁₈H₃₃O₂Na, 98%) с 2,774 г тетраэтоксисиланом (C₈H₂₀O₄Si, 99.5%) в скипидаре добавляют раствор 4,683 г олеата кальция (C₃₆H₆₆O₄Ca, 98%) с 0,400 г трибутилфосфатом (C₁₂H₂₇O₄P, 99%) в толуоле, затем раствор 14,503 г олеата цирконила (C₃₆H₆₆O₅Zr) в толуоле. Количество олеата цирконила соответствует 60 масс. % ZrO₂ в биокерамике. После смешивания всех компонентов растворители отгоняют при температуре 150-200°С. Полученный прекурсор подвергают пиролизу в муфельной печи, нагревая до температуры 1300°С и выдерживают при данной температуре 30 мин. Полученную керамику охлаждают при комнатной температуре. Стеклокерамику истирают на вибромельнице. Порошок прессуют под давлением 50 МПа и прокаливают в муфельной печи до температуры 1300°С. Охлаждение керамики проводят в отдельной камере отжига при температуре 550°С и выдержкой в течение часа, затем следует медленное остывание до комнатной температуры в выключенной камере отжига.

Образец керамики состоит из стеклофазы, а также частиц сферической формы, соответствующей ZrO₂, и кубической, соответствующей Na₄Zr₂Si₃O₁₂. Средний диаметр сферических частиц - 1 мкм, сторона ребра частиц кубической формы около 1,5 мкм. Стеклофаза характеризуется повышенным содержанием кальция, фосфора и кремния, она образует фазу, являющуюся биоактивной. Биоактивность образцов подтверждена исследованиями in vitro с помощью модельной среды - SBF-раствора. Толщина образовавшегося покрытия из нанокристаллического гидроксиапатита, способного поддерживать регенерацию тканей, составила около 0,3 мкм. Покрытие плотное, однородное и занимает всю поверхность образца. Предел прочности образца при сжатии (420±15) МПа.

Пример 2.

В раствор 3,209 г олеата натрия (C₁₈H₃₃O₂Na, 98%) с 2,081 г тетраэтоксисиланом (C₈H₂₀O₄Si, 99.5%) в скипидаре добавляют раствор 3,513 г олеата кальция (C₃₆H₆₆O₄Ca, 98%) с 0,300 г трибутилфосфатом (C₁₂H₂₇O₄P, 99%) в толуоле, затем раствор 16,920 г олеата цирконила (C₃₆H₆₆O₅Zr) в толуоле. Количество олеата цирконила соответствует 70 масс. % ZrO₂ в биокерамике. После смешивания всех компонентов растворители отгоняют при температуре 150-200°С. Полученный прекурсор подвергают пиролизу в муфельной печи, нагревая до температуры 1300°С и выдерживают при данной температуре 30 мин. Полученную керамику охлаждают при комнатной температуре. Стеклокерамику истирают на вибромельнице. Порошок прессуют под давлением 50 МПа и прокаливают в муфельной печи до температуры 1300°С. Охлаждение керамики проводят в отдельной камере отжига при температуре 550°С и выдержкой в течение часа, затем следует медленное остывание до комнатной температуры в выключенной камере отжига.

Образец керамики состоит из стеклофазы, а также частиц сферической формы, соответствующей ZrO₂, и кубической, соответствующей Na₄Zr₂Si₃O₁₂. Средний диаметр сферических частиц - 1 мкм, сторона ребра частиц кубической формы около 1,5 мкм. Стеклофаза характеризуется повышенным содержанием кальция, фосфора и кремния, она образует фазу, являющуюся биоактивной. Биоактивность образцов подтверждена исследованиями in vitro с помощью модельной среды - SBF-раствора. Толщина образовавшегося покрытия из нанокристаллического гидроксиапатита, способного поддерживать регенерацию тканей, составила около 0,25 мкм. Покрытие плотное, однородное и занимает всю поверхность образца. Предел прочности образца при сжатии (480±20) МПа.

Пример 3.

В раствор 2,139 г олеата натрия (C₁₈H₃₃O₂Na, 98%) с 1,387 г тетраэтоксисиланом (C₈H₂₀O₄Si, 99.5%) в скипидаре добавляют раствор 2,342 г олеата кальция (C₃₆H₆₆O₄Ca, 98%) с 0,200 г трибутилфосфатом (C₁₂H₂₇O₄P, 99%) в толуоле, затем раствор 19,337 г олеата цирконила (C₃₆H₆₆O₅Zr) в толуоле. Количество олеата цирконила соответствует 80 масс.% ZrO₂ в биокерамике. После смешивания всех компонентов растворители отгоняют при температуре 150 - 200 ºС. Полученный прекурсор подвергают пиролизу в муфельной печи, нагревая до температуры 1300 ºС и выдерживают при данной температуре 30 мин. Полученную керамику охлаждают при комнатной температуре. Стеклокерамику истирают на вибромельнице. Порошок прессуют под давлением 50 МПа и прокаливают в муфельной печи до температуры 1300 °С. Охлаждение керамики проводят в отдельной камере отжига при температуре 550 °С и выдержкой в течение часа, затем следует медленное остывание до комнатной температуры в выключенной камере отжига.

Образец керамики состоит из стеклофазы и, в основном, частиц сферической формы, соответствующей ZrO₂. Средний диаметр сферических частиц - 1 мкм, сторона ребра частиц кубической формы, изредка встречающихся в образце и соответствующих Na₄Zr₂Si₃O₁₂, около 1,5 мкм. Стеклофаза является биоактивной.

Толщина образовавшегося покрытия, составила около 0,2 мкм. Покрытие плотное, однородное и занимает всю поверхность. Предел прочности образца при сжатии (600±25) МПа.

Пример 4.

В раствор 1,070 г олеата натрия (C₁₈H₃₃O₂Na, 98%) с 0,694 г тетраэтоксисиланом (C₈H₂₀O₄Si, 99.5%) в скипидаре добавляют раствор 1,171 г олеата кальция (C₃₆H₆₆O₄Ca, 98%) с 0,100 г трибутилфосфатом (C₁₂H₂₇O₄P, 99%) в толуоле, затем раствор 21,754 г олеата цирконила (C₃₆H₆₆O₅Zr) в толуоле. Количество олеата цирконила соответствует 90 масс. % ZrO₂ в биокерамике. После смешивания всех компонентов растворители отгоняют при температуре 150-200°С. Полученный прекурсор подвергают пиролизу в муфельной печи, нагревая до температуры 1300°С и выдерживают при данной температуре 30 мин. Полученную керамику охлаждают при комнатной температуре. Стеклокерамику истирают на вибромельнице. Порошок прессуют под давлением 50 МПа и прокаливают в муфельной печи до температуры 1300°С. Охлаждение керамики проводят в отдельной камере отжига при температуре 550°С и выдержкой в течение часа, затем следует медленное остывание до комнатной температуры в выключенной камере отжига.

Образец керамики состоит из стеклофазы и, в основном, частиц сферической формы, соответствующей ZrO₂. Средний диаметр сферических частиц - 1 мкм, сторона ребра частиц кубической формы, изредка встречающихся в образце и соответствующих Na₄Zr₂Si₃O₁₂, около 1,5 мкм. Стеклофаза является биоактивной.

Толщина образовавшегося покрытия, составила 0,15-0,2 мкм. Покрытие плотное, однородное и занимает всю поверхность. Предел прочности образца при сжатии (650±15) МПа.

Как видно из приведенных примеров, полученные заявляемым способом биоактивные стеклокерамические материалы удовлетворяют требованиям, предъявляемым к имплантам, и могут быть рекомендованы как материалы для лечения костных дефектов. Предел прочности получаемой биокерамики в несколько раз превышает значения прототипа, что позволяет расширить диапазон ее возможного использования.

Изобретение может быть использовано в травматологии, ортопедии, регенеративной медицине, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии для восстановления функциональной целостности костной ткани. Способ получения биоактивной керамики на основе диоксида циркония включает термическую обработку смеси, содержащей цирконий и компоненты стекла. В качестве смеси используют раствор в органических растворителях, содержащий олеат натрия, тетраэтоксисилан, олеат кальция, трибутилфосфат и олеат цирконила. Из исходной смеси отгоняют растворители, затем прекурсор подвергают пиролизу при 1300°С в течение 30 мин. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, измельчают, прессуют, прокаливают в муфельной печи до 1300°С и охлаждают в два этапа: сначала в отдельной камере отжига при 550°С с выдержкой в течение часа, а затем при остывании до комнатной температуры в выключенной камере отжига. Изобретение позволяет повысить плотность и прочность биоактивной керамики на основе диоксида циркония. 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения биоактивной керамики на основе диоксида циркония путем термической обработки смеси, содержащей цирконий и компоненты стекла, отличающийся тем, что в качестве смеси используют раствор в органических растворителях, содержащий олеат натрия, тетраэтоксисилан, олеат кальция, трибутилфосфат и олеат цирконила, из исходной смеси предварительно отгоняют растворители, затем прекурсор подвергают пиролизу при 1300°С в течение 30 минут, полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, измельчают, прессуют, прокаливают в муфельной печи до температуры 1300°С и охлаждают в два этапа: сначала в отдельной камере отжига при температуре 550°С с выдержкой в течение часа, а затем при остывании до комнатной температуры в выключенной камере отжига.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что состав биоактивной керамики, полученный из исходной смеси, имеет следующее соотношение компонентов, мас. %: 60-90 ZrO₂ и 40-10 «Bioglass 45S5».