ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Российский патент 1999 года по МПК A61K9/20 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим активно действующие вещества, полезные для лечения патологических состояний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, и предназначенным для приема внутрь, и 3 - 1-ментоксипропан 1,2-диол (МПД) в количествах, достаточных для эффективного создания чувства охлаждения в горле.

Широко применяются фармацевтические композиции, такие как антациды, полезные для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как изжога, диспепсия, боли в желудке и т.д.). Они варьируют в зависимости от активных ингредиентов и значительно отличаются друг от друга по ароматизирующим добавкам, консистенции и даже по формам. Наполнители для подобных композиций подбираются не только как подходящие для формы дозы, но также так, чтобы обеспечить наилучший эстетический вид композиций, и включает строение, корригент, вещества, создающие остающийся привкус и пр. В зависимости от активно действующего компонента и до некоторой степени от наполнителей, время терапевтического действия активного ингредиента, имеющее значения для потребителя, будет варьировать. Зачастую, однако, время, когда потребитель действительно начинает получать пользу от действия активного ингредиента, и время, когда потребитель ощущает, что препарат начал "работать", различаются. В это ощущение, возможно, вносят свой вклад и фармацевтическая форма, и структура препарата и корригенты, по крайней мере частично. Очевидно, что для потребления, нуждающегося в облегчении дискомфортных ощущений в области верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ощущение, что препарат работает, возникающее как можно более быстро после приема, является большим преимуществом в добавление к настоящему терапевтическому эффекту, который обеспечивается активным ингредиентом.

Несмотря на большое количество исследований, направленных на создание все более быстро действующих композиций для лечения патологических состояний верхнего отдела пищеварительного тракта, продолжает оставаться необходимостью в композициях, которые не только действуют быстрее, но и воспринимаются пациентом, как работающие быстрее. Неожиданно было обнаружено, что включение в состав препаратов охлаждающего агента МПД (который очень эффективен для создания чувства охлаждения в горле) приводит к результату, обеспечивающему восприятие потребителем фармацевтической композиции как работающий. Таким образом, в то время как этот охлаждающий агент не имеет очевидной терапевтической активности, сигнал об облегчении дискомфортных ощущений, который он создает для пациента, нуждающегося в таком облегчении, является большим преимуществом препарата. Еще более неожиданно, что это улучшенный сигнал облегчения также обнаруживается, когда композиции настоящего изобретения сравниваются с аналогичными композициями, содержащими ментол (который обладает заметно отличающимся от МПД охлаждающим действием).

Таким образом, объектом настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций для орального приема, содержащих активно действующий агент, полезный для лечения патологических состояний желудочно-кишечного тракта (например, изжоги, диспепсии, расстройства желудка), которые ощущаются как приносящие более быстрое облегчение и/или большую длительность действия. Кроме того, целью является также создание способов для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включающих применение фармацевтических композиций настоящего изобретения.

Эти и другие объекты настоящего изобретения станут более понятными при детальном описании, которое приводится ниже.

Все соотношения и процента, приводимые в настоящем документе, являются весовыми, а все измерения производились при 25^oC, если не указывается иное.

Настоящее изобретение направлено на создание оральных фармацевтических композиций, включающих:
а) безопасное и эффективное количество активно действующего вещества, полезного для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта; и
б) по крайней мере один наполнитель, включающий некоторое количество 3 - 1-ментоксипропан 1,2-диола, эффективное для создания чувства охлаждения в горле.

Настоящее изобретение также направлено на создание способов лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Эти способы включают оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества активно действующего вещества для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и некоторого количества 3-1- ментоксипропан-1,2-диола, эффективного для создания чувства охлаждения в горле.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим:
а) по крайней мере один активно действующий агент, полезный для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (предпочтительно, антацид); и
б) по крайней мере один наполнитель, включающий 3-1-ментоксипропан-1,2-диол (далее - МПД), эффективный для создания чувства охлаждения в горле.

Активно действующие фармацевтические вещества, используемые для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, являются материалами, безопасными и эффективными при оральном введении при этих патологических состояниях (в основном, заболеваниях желудка и пищевода), которые проявляются в симптомах дискомфорта в области верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, изжога, боль в желудке, диспепсия). Такие активно действующие препараты включают противокислотные агенты, предотвращающие секрецию кислоты (например, антисекреторные агенты, блокирующие H₂-рецепторы). Антациды включают, например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидрокарбонат алюминия, двойную соль однозамещенного карбоната алюминия и однозамещенного карбоната натрия, двойную соль глицината алюминия и глицината магния, диоксиаминоацетат алюминия, диоксиалюминийаминоуксусную кислоту, карбонат кальция, фосфат кальция, гидратированные сульфаты алюминия и магния, алюминат магния, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, трисиликат магния, сукралфат или их смеси. Примеры агентов, предотвращающих секрецию кислоты, включают циметидин, ранитидин, фамотидин, омепразол и их смеси. Другие применяемые фармацевтические препараты включают препараты висмута, такие как, например, субсалицилат висмута, алюминат висмута, цитрат висмута, субцитрат висмута, нитрат висмута, субкарбонат висмута, субгалат висмута и их смеси. Особенно предпочтительной солью является субсалицилат висмута.

Для использования в композициях настоящего изобретения предпочтительными являются антациды. Предпочтительными антацидами являются гидроксид алюминия, гидроксид магния, двойная соль однозамещенного карбоната алюминия и однозамещенного карбоната натрия, карбонат кальция и их смеси. Наиболее предпочтительными является карбонат кальция.

Композиции настоящего изобретения включают по крайней мере один фармацевтический активный препарат в количестве, безопасном и эффективном для лечения расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В типичном случае, фармацевтический активный препарат (или препараты) составляет от 1 до 99% от веса фармацевтических композиций настоящего изобретения, предпочтительно от 25 до 60%, наиболее предпочтительно - от 30 до 50%.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения также включают некоторое количество МПД, эффективного для создания чувства охлаждения в горле. Это вещество описано в деталях в патенте США N 4459425, зарегистрированном 10 июля 1984 г., авторы Amano и др., целиком включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Считается, что неожиданные преимущества при использовании МПД в композициях настоящего изобретения являются результатом уникальных охлаждающих свойств этого вещества, которые очень заметны при действии на горло. МПД доступен в продаже, его можно приобрести в Takasago Perfumery Co. , Ltd, Tokyo, Japan.

В добавление, в настоящие композиции по желанию могут быть включены и другие наполнители, отличные от МПД. Термин "наполнители" в том смысле, в котором он используется в настоящем документе, означает один или более твердых или жидких разбавителей или инкапсулирующих веществ, удобных для орального приема человеком. Термин "совместимый" в том смысле, в котором он используется в настоящем документе, означает, что компоненты композиций настоящего изобретения могут смешиваться с фармацевтически активным веществом и друг с другом без какого-либо взаимодействия, которое могло бы существенно уменьшить эффективность композиций при обычном их употреблении, Наполнители, разумеется, должны обладать достаточно высокой чистотой и достаточно низкой токсичностью, чтобы быть подходящими для применения больным человеком.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить наполнителями в добавление в МПД, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный и картофельный; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза-натрий, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы; трагакант в порошке; солод; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и масло какао; многоатомные спирты, такие как пропиленглюколь, глицерин, сорбитол, манитол и полиэтиленгликоль; агар-агар; альгиновая кислота, а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Также могут присутствовать в композициях увлажняющие агенты и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия; красители, корригенты, подслащивающие агенты (включая непищевые, такие как аспартам и сахарин); агенты, облегчающие таблетирование; стабилизаторы; антиоксиданты; охлаждающие агенты; консерванты. Также в композиции настоящего изобретения могут быть включены и другие совместимые фармацевтические добавки и активно действующие вещества, которые не являются необходимыми непосредственно для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, лекарства NSAL; анестезирующие вещества; миорелаксанты). Следует также отметить, что, в добавление к МПД, по желанию в наполнители можно включать и другие вещества, обладающие охлаждающими свойствами, такие как ментол и ментолоподобные препараты, например N-этил-р-ментан-3-карбоксиамид ("WS - 3"), поставляемый компанией Sterling Drugs, а также их смеси.

Выбор наполнителя для использования в совокупности с фармацевтически активным веществом, в основном, определяется формой композиции. Предпочтительными формами являются жидкие растворы, жидкие суспензии, таблетки, особенно для жевания, капсулы и т.п., содержащие безопасное и эффективное количество фармацевтически активного вещества. Наполнители, подходящие для приготовления лекарственных форм, хорошо известны. Их отбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стабильность при хранении, стоимость, которые не являются важными для целей настоящего изобретения, и может быть произведен без затруднений специалистом в данной области.

Наполнители, присутствующие в настоящих композициях для орального приема, применяются в концентрациях, достаточных для практичного соотношения между размером и дозой. В типичном случае наполнители составляют от 1 до 99% от веса фармацевтических композиций настоящего изобретения, предпочтительно от 40 до 75%, наиболее предпочтительно - приблизительно от 50 до 70%. Дополнительно, МПД обычно составляет приблизительно от 0,01 до 0,50% от веса фармацевтических композиций настоящего изобретения, предпочтительно приблизительно от 0,02 до 0,20%, наиболее предпочтительно - приблизительно от 0,04 до 0,10%.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у человека. Эти способы включают оральное введение человеку, нуждающемуся в подобном лечении, безопасного и эффективного количества фармацевтически активного вещества, полезного при лечении патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и некоторого количества МПД, эффективного для создания чувства охлаждения в горле. Наиболее предпочтительным является введение безопасного и эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Далее приводятся следующие примеры конкретных вариантов осуществления изобретения, находящиеся в его границах.

Эти примеры приводятся единственно с целью иллюстрации, и не должны истолковываться как ограничения, поскольку возможно множество вариаций настоящего изобретения без отступления от его идеи и объема.

Пример
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, для орального приема в форме таблетки антацида для разжевывания приготовлена следующим образом.

Ингредиенты (вес.%):
Гранулированный карбонат кальция ¹⁾ - 42,87
Стеарат магния - 2,50
Цветные вкрапления - 0,75
Ароматизирующие добавки - 0,78
МПД²⁾ - 0,07
WS-3³⁾ - 0,05
Аспартам - 0,198
Сахарин-натрий - 0,102
Маннитол⁴⁾ - Сколько потребуется
¹⁾ Гранулированный карбонат кальция, содержащий 93,3% карбоната кальция, 6,3% глюкозы и 0,4% желатина, поставляется компанией Whittaker Clarl abd Danicls, Philadelphia, Pa
²⁾3-1-ментоксипропан-1,2-диол поставляется Takasago Rerfumery Co., Ltd, Tokyo, Japan.

³⁾ N-этил-р-ментан-карбоксиамид поставляется Starling Drugs
⁴⁾ Гранулированный маннитол поставляется компанией JCJ Americas. Jne, Wilmington, Delaware
Вышеперечисленные ингредиенты в сухом виде перемешиваются в миксере до гомогенного состояния, затем прессуются на таблеточной машине до твердости приблизительно 8,5 Strong Cobb единиц для получения таблеток антацида для жевания, каждая весом 1,25 г (500 мг карбоната кальция на таблетку).

Прием внутрь одной или двух этих таблеток человеком, страдающим от изжоги, диспепсии и связанным с этими симптомами расстройством желудка, обеспечивает эффективное облегчение дискомфорта в области верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для перорального введения для лечения патологического состояния верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Изобретение заключается в том, что композиция содержит эффективное для создания чувства охлаждения в горле количество 3-1-ментоксипропан-1,2-диола. Изобретение обеспечивает облегчение при дискомфортных ощущениях, которое создается для пациента, нуждающегося в таком облегчении, что является большим преимуществом. 10 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта, содержащая активное вещество и наполнитель, отличающаяся тем, что активное вещество выбирают из группы, состоящей из противокислотных веществ, веществ, предотвращающих селекцию кислоты, веществ, содержащих висмут и их смесей в эффективном количестве, а в качестве наполнителя - 3-1-ментоксипропан-1,2-диол. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает от 1 до 99% по крайней мере одного фармацевтического препарата, полезного для лечения патологических состояний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, от 1 до 99% по крайней мере одного наполнителя, содержащего эффективное для создания чувства охлаждения в горле количества 3-1-ментоксипропан-1,2-диола. 3. Композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что фармацевтический препарат выбирают из группы, состоящей из карбоната алюминия, гидроксида алюминия, фосфата алюминия, гидрокарбоната алюминия, двойной соли однозамещенного карбоната алюминия и однозамещенного карбоната натрия, двойной соли глицината алюминия и глицината магния, диоксиаминоацетата алюминия, диоксиалюминийаминоуксусной кислоты, карбоната кальция, фосфата кальция, гидратированных сульфатов алюминия и магния, алюмината магния, алюмосиликатов магния, карбоната магния, глицината магния, гидроксида магния, оксида магния, трисиликата магния, сукралфата, циметидина, ранитидина, фамотидина, омепразола, субсалицилата висмута, алюмината висмута, цитрата висмута, субцитрата висмута, нитрата висмута, субкарбоната висмута, субгалата висмута и их смеси. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что наполнитель дополнительно содержит еще один или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из увлажняющих агентов, смазывающих агентов, агентов, облегчающих таблетирование, корригентов, подслащивающих агентов, красителей, стабилизаторов, антиоксидантов, охлаждающих агентов, консервантов и их смеси. 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает от 25 до 60% по крайней мере одного фармацевтически активно действующего вещества для лечения расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта, выбранного из группы: карбонат алюминия, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидрокарбонат алюминия, двойная соль однозамещенного карбоната алюминия и однозамещенного карбоната натрия, двойная соль глицината алюминия и глицината магния, диоксиаминоацетат алюминия, диоксиалюминийаминоуксусная кислота, карбонат кальция, фосфат кальция, гидратированные сульфаты алюминия и магния, алюминат магния, алюмосиликат магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, трисиликат магния, сукралфат, циметидин, ранитидин, фамотидин, омепразол, субсалицилат висмута, алюминат висмута, цитрат висмута, субцитрат висмута, нитрат висмута, субкарбонат висмута, субгалат висмута и их смеси, от 40 до 75% наполнителей, включающих эффективное для создания чувства охлаждения в горле количество 3-1-ментоксипропан-1,2-диола, и по крайней мере один другой наполнитель, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих агентов, смазывающих агентов, агентов, облегчающих таблетирование, корригентов, подслащивающих агентов, красителей, стабилизаторов, антиоксидантов, охлаждающих агентов, консервантов и их смеси. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтический препарат выбирают из группы, состоящей из карбоната алюминия, гидроксида алюминия, фосфата алюминия, гидрокарбоната алюминия, двойной соли однозамещенного карбоната алюминия и однозамещенного карбоната натрия, двойной соли глицината алюминия и глицината натрия, диоксиаминоацетата алюминия, диоксиалюминийаминоуксусной кислоты, карбоната кальция, фосфата кальция, гидратированных сульфатов алюминия и магния, алюмината магния, алюмосиликата магния, карбоната магния, глицината магния, гидроксида магния, оксида магния, трисиликата магния, сукралфата и их смеси, и в которых 3-1-ментоксипропан-1,2-диол составляет от 0,01 до 0,50% от массы композиции. 7. Композиция по пп.1 - 6, отличающаяся тем, что фармацевтический препарат включает карбонат кальция. 8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что 3-1-ментоксипропан-1,2-диол составляет от 0,02 до 0,20% от массы композиции. 9. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что включает по крайней мере один охлаждающий агент, выбранный из ментола, ментолоподобных веществ и их смесей. 10. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что включает в качестве охлаждающего агента N-этил-р-ментан-3-карбоксиамид. 11. Композиции для орального приема по любому из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что предоставлены в форме стандартной дозы.