Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам на основе бисфосфонатов, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент для возможности введения бисфосфонатного активного ингредиента с пищевыми продуктами или напитками, средство для эффективного отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. При введении совместно с пищевыми продуктами или напитками либо без них лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают высвобождение фармацевтической композиции в нижнем желудочно-кишечном тракте млекопитающего и фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфоната. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом, и включает в себя пероральное введение человеку или иному млекопитающему необходимого количества описанной здесь лекарственной формы.
Уровень техники
Бисфосфонаты впервые получили распространение в виде кальциевого комплекса для улучшения действия моющих средств в жесткой воде. Со временем обнаружено также, что бисфосфонаты пригодны для лечения и предотвращения заболеваний или состояний, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории:
1. Состояния, характеризующиеся аномальной мобилизацией кальция и фосфатов, приводящие к общему или специфическому разрушению костей либо к чрезмерно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердой ткани.
2. Состояния, которые вызывают или возникают в результате аномального отложения кальция и фосфата в теле. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологические кальцификации.
Первая категория включает в себя остеопороз - состояние, при котором твердая ткань кости разрушается диспропорционально к росту новой костной ткани. Основная часть губчатой кости разрушается, и костный мозг и костное пространство становятся больше, что приводит к уменьшению прочности губчатой кости. Кость также становится хрупкой и менее плотной. Остеопороз может быть подразделен на старческий, лекарственный (например, адренокортикальный как результат стероидной терапии), вызванный болезнью (например, артрит и опухоль) и т.д., однако его проявления сходны. Другое состояние первой категории - болезнь Педжета (деформирующий остит). При этом заболевании происходит разрушение нормальной кости, которая затем бессистемно заменяется мягкой, слабоминерализованной тканью, в результате чего кость деформируется под давлением весовой нагрузки, особенно в большой берцовой кости и бедре. В первую категорию также входят такие состояния, как гиперпаратироидизм, гиперкальциемия злокачественной опухоли и остеолитический костный метатезис.
Вторая категория включает в себя состояния, проявляющиеся в отложении кальция и фосфатов, а именно осифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недуги, как артриты, невриты, бурситы, тендиниты и другие воспалительные состояния, которые способствуют отложению фосфатов кальция на затронутых тканях.
Бисфосфонаты имеют тенденцию к ингибированию ресорбции костной ткани, что полезно для пациентов, страдающих от чрезмерного разрушения кости. Однако многие из ранее известных бисфосфонатов, такие как этан-1,1-дифосфониевая кислота (EHDP), пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфониевая кислота (APD) и дихлорметандифосфониевая кислота (Cl2MDP), имеют склонность к ингибированию минерализации кости при введении с высокими уровнями дозировок. Хотя существуют более биологически активные бисфосфонаты, которые могут применяться при низких уровнях дозирования (такие как 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), алендронат, ибандронат и золедронат), пероральное введение бисфосфонатов иногда приводит к недомоганию пациента вскоре после дозировки. Эти недомогания обычно характеризуются пациентом как изжога, жжение в пищеводе, боль и (или) затруднения при глотании, и (или) боль позади и (или) в центре грудины. На основании этого можно предположить, что такие раздражения происходят в результате налипания таблеток с бисфосфонатом на эпителиальную ткань и слизистую, что приводит к их местному раздражению. Для того чтобы избежать большего желудочно-кишечного раздражения, пациент принимает бисфосфонаты по инструкции, запивая лекарство полным стаканом воды и оставаясь в вертикальном положении по меньшей мере тридцать минут после приема пероральной лекарственной формы на основе бисфофонатов.
Известно, что пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов плохо абсорбируются (менее чем 1% пероральной лекарственной формы) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. См. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Некоторые подходы вызывают увеличение абсорбции пероральных бисфосфонатов через ЖК тракт. Эти подходы включают в себя модификацию проникающих свойств слизистой кишечника (например, посредством применения усилителей абсорбции) или изменения физических или химических свойств самих бисфосфонатов (например, посредством пролекарств).
Хотя применение усилителей абсорбции, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) (EDTA), которые увеличивают проницаемость кишечника при высоких дозах, предложено в качестве средства, увеличивающего абсорбцию пероральных бисфосфонатов, использование ЭДТА в качестве агента в фармакотерапии человека считалось "невозможным" в свете влияния ЭДТА на сохранность слизистой. См. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). Однако другие исследователи пришли к выводу, что высокое содержание ЭДТА, необходимое для проявления увеличения желудочно-кишечной абсорбции, исключает этот агент в качестве кандидата для использования при пероральных бисфосфонатных терапиях. См. Janner at al., Calcif. Tissue Int. 49; 280-83 (1991).
Хотя первичной областью абсорбции бисфосфоната является тонкий кишечник, бисфосфонаты, например ризедронат, обладают сходной абсорбцией на всем протяжении тонкого кишечника, вне зависимости от того, в каком месте они были высвобождены. См. Mitchell et al., Pharm Res., vol. 15, No.2: 228-232 (1998). Таким образом, целевое высвобождение в тонком кишечнике только бисфосфоната не могло бы увеличить его абсорбцию или эффективность. Однако другие авторы пытались увеличить абсорбцию бисфосфонатов путем увеличения проницаемости слизистой кишечника при помощи высвобождения микрочастиц хелатирующих агентов и бисфосфоната в указанной области абсорбции (BR2001-006601).
Такие бисфосфонаты, как ризедронат и алендронат, были одобрены рядом контролирующих ведомств как эффективное средство в лечении различных патологий кости. Однако взаимодействия между бисфосфонатами и пищевыми продуктами и минералами (особенно пищевыми продуктами или добавками, содержащими катионы кальция, магния, алюминия или железа) приводят к меньшей абсорбции бисфосфонатов. Например, Mitchell et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), показал, что введение ризедроната с пищей в течение 30 минут уменьшает абсорбируемое количество на 50% по сравнению с введением на голодный желудок. Для того чтобы уменьшить такое влияние пищи, маркировка пероральных бисфосфонатных форм рекомендует пациенту принимать лекарство по меньшей мере за тридцать минут или, в случае ибандоната, за шестьдесят минут до первого приема пищи, а кальциевые добавки принимать в другое время или в тот день, когда пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов не принимаются. Такие инструкции по применению могут показаться пациенту сложными и неудобными, что ведет к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения.
По-прежнему существует необходимость в разработке пероральных лекарственных форм на основе бисфосфонатов, которые можно принимать совместно с пищевыми продуктами или напитками или без них (т.е. имеющих фармацевтически эффективную абсорбцию независимо от принимаемых пищевых продуктов или напитков), по предпочтению пациента, и которые не вызывают раздражения верхнего желудочно-кишечного тракта.
Обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая бисфосфонат, необходимое для связывания ионов и минералов пищи количество хелатирующего агента и средство для эффективного отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, пригодна для изготовления пероральной лекарственной формы, обеспечивающей доставку бисфосфоната в нижний желудочно-кишечный тракт, а также фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфоната при введении совместно с пищевыми продуктами или без них, или напитков. Пероральные лекарственные формы настоящего изобретения могут приниматься совместно с пищевыми продуктами или напитками или без них, что упрощает бисфосфонатную лечебную терапию и приводит к их улучшенной восприимчивости пациентом. Кроме того, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают отсроченное высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, что может уменьшить раздражение верхнего ЖК тракта при испытании с другими пероральными лекарственными формами на основе бисфосфонатов и ослабить необходимость оставаться в вертикальном положении в течение тридцати минут после принятия дозы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме бисфосфонатного активного ингредиента, содержащего безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:
(а) бисфосфонат;
(б) от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента и
(в) механизм отсроченного высвобождения доставки бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний желудочно-кишечный тракт.
Лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают доставку бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний желудочно-кишечный тракт млекопитающих и фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфонатного активного ингредиента при введении совместно с пищей или напитками или без них.
Настоящее изобретение существенно уменьшает взаимодействие между бисфосфонатами и пищей, которое приводит к снижению абсорбции бисфосфонатного активного ингредиента. Полученная новая пероральная лекарственная форма может вводиться совместно с пищей или напитками или без них, что упрощает предшествующие сложные режимы лечения и может привести к быстрейшему согласию пациента с бисфофонатными терапиями и, если пациент согласен, его заболевание может быстрее лечиться. Кроме того, изобретение уменьшает потенциальное раздражение верхнего ЖК тракта, что связано с непосредственным высвобождением бисфосфонатных пероральных лекарственных форм, в результате отсроченного высвобождения бисфосфонатного активного ингредиента до тех пор, пока бисфосфонат и хелатирующий агент не достигнут нижнего желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения болезней, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом, содержащему введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества лекарственной формы, описанной здесь.
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору, содержащему одну или несколько пероральных лекарственных форм настоящего изобретения и средство для облегчения согласия со способами данного изобретения.
Подробное описание изобретения
Определения и использование терминов
Термин «болюс», используемый здесь, означает, что высвобождение значительного количества бисфосфонатов и (или) хелатирующего агента достигается в области раздражения/высвобождения.
Термины «непрерывный» и «непрерывно», используемые здесь, обозначают регулярные определенные интервалы. Например, непрерывный режим, соответствующий режиму приема лекарства раз в неделю, обозначает прием активного вещества раз в неделю в течение неограниченного периода времени или до тех пор, пока существует необходимость лечения.
Термин «питательное вещество», используемый здесь, означает любую пищевую или диетическую добавку, включающую в себя витамины, минералы, аминокислоты, травы или другое растительное сырье, или концентраты, метаболиты, компоненты, экстракты или их смеси, но не ограничивается ими.
Термин «фармацевтическая композиция», используемый здесь, означает пероральную лекарственную форму, содержащую безопасное и эффективное количество бисфосфонатного активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент. Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,5 до 75%, предпочтительно от 1 до 40%, бисфосфонатного активного ингредиента и от 25 до 99,5%, предпочтительно от 60 до 99%, фармацевтически приемлемого наполнителя, включающего в себя по меньшей мере один хелатирующий агент.
Термин «безопасное и эффективное количество», используемый здесь, означает количество соединения или композиции, достаточно большое для того, чтобы в значительной мере положительно модифицировать симптомы и (или) состояния, подлежащие лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (соотношение разумного риска и пользы), в объеме здравого медицинского суждения. Используемое в способе изобретения безопасное и эффективное количество активного ингредиента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, степени тяжести состояния, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, конкретного типа используемого активного ингредиента, конкретного типа используемого фармацевтически приемлемого наполнителя и подобных факторов, находящихся в пределах знания и опыта лечащего врача.
Термин «замедленное высвобождение», используемый здесь, означает, что бисфосфонат и (или) хелатирующий агент практически не высвобождаются в области раздражения, но продолжают высвобождаться после области раздражения на протяжении остальной части ЖК тракта.
Термин «фармацевтически эффективная абсорбция», используемый здесь, означает количество хелатирующего агента, достаточно большое для того, чтобы в значительной степени связать ионы металлов и минералы в пище, но достаточно низкое для того, чтобы значительно изменить абсорбцию бисфосфоната по сравнению с абсорбцией натощак. Таким образом, абсорбция протекает сходным образом как с пищей, так и без нее. Ожидается, что при условии высокой изменчивости абсорбции бисфосфоната доведение времени воздействия примерно до 50% от времени воздействия при приеме натощак приведет к фармацевтически эффективной абсорбции.
Термин «пероральная лекарственная форма», используемый здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для введения в нижний ЖК тракт человека или другого млекопитающего через рот этого человека или другого млекопитающего. Для целей настоящего изобретения доставленная форма может иметь форму прессованной таблетки, содержащей гранулы или частицы бисфосфоната и хелатообразующего агента, капсулы (например, мягкожелатиновой или твердожелатиновой, состоящей из крахмала или гидроксипропилметилцеллюлозы), которая содержит шарики, частицы или суспензии бисфосфоната и хелатообразующего агента, либо сухой смеси, содержащей гранулы или частицы бисфосфоната и хелатообразующего агента, для приготовления восстановленной суспензии в воде (например, саше).
Термин «единичная доза» или «единичная дозировка», используемый в заявке, означает лекарственную форму, содержащую необходимое для введения количество фармацевтически активного или питательного вещества в одной единичной дозе, в соответствии с основами медицинской практики. Настоящее изобретение особенно полезно для введения единичных доз в виде таблеток или капсул.
Термин «желудочно-кишечный тракт» или «ЖК тракт», используемый здесь, относится к пищеварительному тракту, т.е. мышечно-пленочной трубке, имеющей около тридцати футов в длину и продолжающийся ото рта до заднего прохода. Термин «верхний желудочно-кишечный тракт», используемый здесь, означает полость рта, глотку, пищевод и желудок. Термин «нижний желудочно-кишечный тракт», используемый здесь, означает тонкий кишечник и толстый кишечник.
Термин «тонкий кишечник», используемый здесь, означает часть нижнего желудочно-кишечного тракта, состоящего из двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки, т.е. той части желудочно-кишечного тракта, которая отдалена от центра дуоденального сфинктера дна желудка и расположена вблизи толстого кишечника.
Термин «толстый кишечник», используемый здесь, означает часть нижнего желудочно-кишечного тракта, отдаленную от центра тонкого кишечника и начинающуюся со слепой кишки, включающую вертикальную (восходящую) ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку, сигмовидную кишку и прямую кишку.
Бисфосфонатный активный ингредиент
Термины «бисфосфонат» и «дифосфонат», используемые здесь, включают в себя кислоты, соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и их производные. Бисфосфонаты настоящего изобретения включают в себя перечисленные соединения, содержащие атом азота. Неограничивающие примеры пригодных здесь бисфосфонатов включают в себя следующие: 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), описанная в патенте США №5583122 на имя Benedict et al., опубл. 10.12.1996; в патенте США №6410520 В2 на имя Caser et al., опубл. 25.06.2002; 4-амино-1-гидроксибулилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (алендроновая кислота или алендронат), описанная в патенте США №4621077 на имя Rosini et al., опубл. 04.11.1986; в патенте США №6281381 В1 на имя Fincelstein et al., опубл. 28.08.2001; в патенте США №6008207 на имя Brenner et al., опубл. 28.12.1999; в патенте США №5849726 на имя Brenner et al., опубл. 15.12.1998; в заявке США №2001/0021705 на имя Brenner et al., опубл. 13.09.2001; в патенте США №4922007 на имя Kieczykowski et al., опубл. 01.05.1990; в патенте США №5019651 на имя Kieczykowski et al., опубл. 28.05.1991; 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (памидронат), описанная в патенте США №4639338 на имя Stahl et al., опубл. 27.06.1987; (4-хлорфенил)тиометан-1,1-бисфосфониевая кислота (тилудронат), описанная в патенте США №4876248 на имя Breliere et al., опубл. 24.10.1989; 1,1-дихлорметилен-1,1-бисфосфониевая кислота (клодронат), описанная в патенте США №3422021; циклогептиламинометилен-1,1-бисфосфониевая кислота (цимадронат), описанная в патенте США №4970335 на имя Isomura et al., опубл. 13.11.1990; 1-гидрокси-3-(1N-метил-N-пентиламино)приполиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ибандронат), описанная в патенте США №4927814, опубл. 22.05.1990; 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-бисфосфониевая кислота (золендронат) и 1-(N-фениламинотиокарбонил)метан-1,1-бисфосфониевая кислота.
В одном варианте осуществления изобретения бисфосфонаты выбираются из группы, состоящей из ризедроната, алендроната, памидроната, тилудроната, цимандроната, ибандроната, клодроната, золендроната и их солей, сложных эфиров, гидратов, полугидратов, полиморфов и сольватов и их производных.
Необходимо отметить, что термин «бисфосфонат» и «бисфосфонаты», используемый здесь в отношении терапевтических агентов настоящего изобретения, предназначен также охватывать дифосфонаты, бифосфониевые кислоты и дифосфониевые кислоты, а также соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и производные этих соединений.
Неограничивающие примеры солей бисфосфонатов, пригодных здесь, включают в себя соли, выбранные из группы, включающей в себя щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний и моно-, ди-, три- или тетра-С1-С30-алкилзамещенный аммоний. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей в себя натриевые, калиевые и аммониевые соли.
Количество бисфосфонатного активного ингредиента, содержащегося в пероральных лекарственных формах настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного выбранного бисфосфоната и от схемы непрерывного приема, по которой бисфосфонат дозируется пациенту. Неограничивающими примерами режимов приема, подходящих для применения пероральных лекарственных форм настоящего изобретения, являются схемы непрерывного приема раз в день, раз в неделю, дважды в месяц, три раза в месяц и один раз в месяц. Термины «три раза в месяц» или «трижды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится трижды, т.е. три раза в течение календарного месяца. По схеме «три раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за три следующих друг за другом дня или по одному разу каждые девять-одиннадцать дней. Термины «два раза в месяц» или «дважды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится дважды, т.е. два раза в течение календарного месяца. По схеме «два раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за два следующих друг за другом дня или по одному разу каждые четырнадцать-шестнадцать дней. Термины «ежемесячно» или «один раз в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится однажды, т.е. один раз в течение календарного месяца, т.е. каждые 28-31 день.
Использование специфической номенклатуры в отношении бисфосфоната или бисфосфонатов не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, если нет специальных указаний. В настоящее время специалистами используется смешанная номенклатура, например указание на удельный вес или процентное содержание бисфосфонатного активного ингредиента дано в расчете на безводную мононатриевую соль ризедроната и на безводную свободную кислотную основу алендроната. В рамках настоящего изобретения фраза «около 35 мг ингибирующего ресорбцию кости бисфосфоната, выбранного из группы, состоящей из ризедроната, его фармацевтически приемлемой соли и их смеси, на безводную мононатриевую соль» означает, что количество выбранного бисфосфоната рассчитано исходя из 35 мг безводной мононатриевой соли ризедроната. Фраза «около 70 мг ингибирующего ресорбцию кости бисфосфоната, выбранного из группы, состоящей из алендроната, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей, на безводную основу кислоты» означает, что количество выбранного бисфосфонатного соединения рассчитано исходя из примерно 70 мг безводной алендроновой кислоты.
Как правило, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения будут содержать от примерно 1 мг до примерно 500 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат принимается ежедневно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 100 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется еженедельно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 200 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется два раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 20 мг до примерно 300 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется три раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 15 мг до примерно 250 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется ежемесячно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 500 мг бисфосфоната на безводный вес.
В том случае, когда бисфосфонатным активным ингредиентом является ризедронат, ежедневная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 10 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Еженедельная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 50 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Пероральная лекарственная форма, принимаемая дважды в месяц, содержит от примерно 20 мг до примерно 100 мг ризедроната, предпочтительно около 75 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Пероральная лекарственная форма, принимаемая трижды в месяц, содержит от примерно 15 мг до примерно 75 мг ризедроната, предпочтительно 50 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Ежемесячная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 200 мг ризедроната, предпочтительно от примерно 100 до 175 мг ризедроната и более предпочтительно около 150 мг исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната.
Хелатирующий агент
Термин «хелатирующий агент» используемый здесь, означает молекулу, содержащую два или более электронодонорных атома, которые могут образовывать координационные связи с одним ионом металла. Подразумевается, что термин «хелатирующий агент» включает в себя как хелатирующий агент, так его соли. Например, термин «хелатирующий агент» включает в себя лимонную кислоту, а также ее соли.
Наиболее часто и широко используемые хелатирующие агенты образуют координационную связь с атомами металла через кислородный или азотный донорный атомы, или через оба сразу. Другие менее распространенные хелатирующие агенты образуют координационную связь через серу в форме -SH (тиольной или меркаптильной групп). После образования первой координационной связи каждый последующий донорный атом, образующий связь, создает кольцо, содержащее атом металла. Хелатирующий агент может быть бидентатным, тридентатным, тетрадентатным и т.д., в зависимости от того, содержит ли он два, три, четыре или больше донорных атомов, способных связывать атом металла (см. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4th ed. 2001).
В гомогенных разбавленных растворах константа равновесия образования комплекса сольватированного иона металла (например, кальция) и хелатирующего агента в его полностью диссоциированной форме называется константой К образования или стабильности. Практическое значение констант образования состоит в том, что большее значение log К означает широкое соотношение хелатированного и нехелатированного (или свободного) иона металла, при эквивалентных количествах иона металла и хелатирующего агента. Для того чтобы почти все ионы металла образовывали комплекс с хелатирующим агентом вместо бисфосфоната, предпочтительными являются большие соотношения (или разность, если К выражена в log) констант комплексообразования хелатирующего агента и бисфосфоната. Например, в случае эквимолярных количеств бисфосфоната и хелатирующего агента, для того чтобы 99% ионов металла образовало комплекс с хелатирующим агентом, этот хелатирующий агент должен иметь log К, который по меньшей мере на 4 единицы выше, чем у комплекса бисфосфонат - ион металла. Другой метод, который может быть использован для предпочтительного образования комплекса хелатирующий агент - ион металла по сравнению с комплексом бисфосфонат - ион металла, заключается в добавлении молярного избытка хелатирующего агента, рассчитанного на основе закона действия масс с предпочтительным образованием комплекса хелатирующий агент - ион металла.
Хотя рН и концентрация раствора могут оказывать влияние на константу образования, в общем log К хелатирующего агента предпочтительно по меньшей мере равен log К бисфосфоната. В других случаях log К хелатирующего агента на 2-5 единиц больше log К бисфосфоната. В других случаях хелатирующий агент присутствует в молярном избытке по отношению к бисфосфонату. В таких случаях хелатирующий агент присутствует в молярном отношении к бисфосфонату по меньшей мере 2:1.
Хелатирующий агент может быть растворимым или нерастворимым в желудочно-кишечном тракте до тех пор, пока он не станет сразу доступен для комплексообразования с ионами металла в пище. В одном случае используется хелатирующий агент, который растворим в желудочно-кишечном тракте, потому что хелатирующие агенты, которые плохо растворимы, могут быть в тому же медленно доступны для комплексообразования значительной части кальция в совместно принимаемой пище. В иных случаях хелатирующий агент должен иметь растворимость до или больше той, которой обладает бисфосфонат, чтобы он мог присутствовать в его комплексообразующей форме при концентрациях, по меньшей мере равных концентрации бисфосфоната.
Различные классы хелатирующих агентов подходят для применения в настоящем изобретении. Неограничивающие изобретение примеры таких классов включают в себя полифосфаты (например, триполифосфат натрия, гексаметафосфорная кислота, кислый пирофосфат натрия, пирофосфат натрия, тетрапирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия, метафосфат натрия); аминокарбоновые кислоты (например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), 1,2-бис-(2-аминофенокси)этан-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (ЭГТА), этилен-бис-(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота (ВАРТА), N-(гидроксиэтил)этилендиаминтриуксусная кислота (ГЭДТА), диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА), N-дигидроксиэтилглицин (2-HxG), этилен-бис-(гидроксифенилглицин) (ЭГФГ), глютаминовая кислота, аспартановая кислота, глицин, лизин); 1,3-дикетоны (например, ацетилацетон, трифторацетилацетон, теноилтрифторацетон, аскорбиновая кислота); гидроксикарбоновые кислоты (например, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, феруловая кислота, молочная кислота, глюкуроновая кислота); полиамины (например, диэтилентриамин, триэтилентриамин); аминоспирты (например, триэтаноламин, N-гидроксиэтилэтилендиамин, аминоэтилэтаноламин (АЭЭА); фенолы (например, дисульфопирокатехин, хромотроповая кислота); аминофенолы (например, оксинсульфоновая кислота); основания Шиффа (например, дисалициловый альдегид 1,2-пропилендиимина); тетрапирролы (например, тетрафенилпорфин, фталоцианин); силикаты (алюмосиликат кальция, силикат кальция, алюмосиликат натрия, натрийкальцевый алюмосиликат (гидраты), трикальцийсиликат), соединения серы (например, этилксанат калия, диэтилтиокарбамат натрия, диэтилдитиофосфорная кислота, тиомочевина, сульфат магния); синтетические макроциклические соединения (например, гексаметил-[14]-4,11-диен N4, 2.2.2-криптат); полимеры (например, полиэтиленимины, полиметакрилоилацетон, поли(п-винилбензилиминодиуксусная кислота)), фосфониевые кислоты (например, нитрилотриметиленфосфониевая кислота, этилендиаминтетра(метиленфосфониевая кислота), гидроксиэтилидендифосфониевая кислота).
В одном из варианте осуществления изобретения хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из ЭДТА, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, аспартановой кислоты, глютаминовой кислоты, лизина, гексаметафосфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления изобретения хелатирующим агентом является ЭДТА, лимонная кислота или гексаметафосфат натрия.
В другом варианте осуществления изобретения монодентатный хелатирующий агент, который зачастую осаждается в виде комплексов ионов металла, может быть использован вместо полидентатного хелатирующего агента. Подходящие монодентатные хелатирующие агенты включают в себя фосфаты (например, фосфат натрия, алюмофосфат натрия, кислый фосфат натрия, дикалийфосфат, динатрийфосфат, моноосновный) и карбоновые кислоты (например, уксусная кислота), но не ограничиваются ими.
Количество хелатирующего агента, присутствующего в пероральной лекарственной форме настоящего изобретения, будет зависеть от выбранного конкретного хелатирующего агента или агентов (например, смесей хелатирующих агентов), количества бисфософнатного активного ингредиента, присутствующего в пероральной лекарственной форме, и от конкретной области нижнего ЖК тракта, в которую необходимо доставить хелатирующий агент и (или) бисфосфонатный активный ингредиент. Как показано в уровне техники, после проглатывания (приема) молока уменьшается концентрация кальция по всей длине нижнего ЖК тракта, начиная с тонкого кишечника и продолжаясь от и до конца толстого кишечника. См. Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans. Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992). Таким образом, например, для эффективной доставки бисфосфоната к поперечной кишке может потребоваться меньшая концентрация конкретного хелатирующего агента по сравнению с концентрацией такого же хелатирующего агента, требуемой для эффективной доставки бисфосфоната к терминальной подвздошной кишке при тех же дозах бисфосфонатного активного ингредиента.
Как правило, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения будут содержать безопасное и эффективное количество хелатирующего агента, необходимое для достижения желательного хелатирующего эффекта, чтобы хелатирование остаточных ионов металлов, имеющихся в желудочно-кишечном тракте из пищевых продуктов, осуществлялось в месте доставки без значительного влияния на абсорбцию бисфосфоната в отсутствие пищи. В одном варианте осуществления изобретения пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента в одной дозе. В другом варианте осуществления изобретения пероральные лекарственные формы содержат от примерно 10 мг до примерно 500 мг хелатирующего агента в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой двунатриевую ЭДТА, предпочтительным является интервал от примерно 55 мг до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 75 мг до примерно 250 мг, в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой лимонную кислоту, предпочтительным является интервал от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 250 мг до примерно 500 мг в одной дозе.
Отсроченное высвобождение в нижнем желудочно-кишечном тракте
Человек или другое млекопитающее, страдающее от заболеваний или расстройств, связанных с кальций-фосфатным метаболизмом, может быть успешно вылечен посредством доставки бисфосфонатного активного ингредиента в нижний желудочно-кишечный тракт упомянутого человека или другого млекопитающего. Описанные здесь новые лекарственные формы эффективно поступают в нижний ЖК тракт и препятствуют нежелательному высвобождению бисфофоната во рту, глотке, пищеводе и (или) желудке, таким образом препятствуя образованию эрозии, язв или другого подобного раздражения эпителиальных или слизистых покровов этих тканей. В некоторых случаях может быть необходима эффективная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в тонкий кишечник или конкретную часть тонкого кишечника (например, в терминальную подвздошную кишку). В других случаях может быть необходима эффективная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента по всему нижнему ЖК тракту или в часть ЖК тракта, начиная с доставки в тонкий кишечник с последующей доставкой, если необходимо, в толстый кишечник. В других случаях может быть необходима эффективная болюсная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт или в определенную область нижнего ЖК тракта. В одном из вариантов осуществления изобретения доставка активного компонента, начинающаяся в тонком кишечнике и продолжающаяся через толстый кишечник, может быть выполнена посредством применения долговременно высвобождающихся составов, известных специалистам. Такие составы с продолжительным высвобождением предназначены для медленного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в течение определенного промежутка времени, пока пероральная лекарственная форма продвигается через нижний ЖК тракт. В других случаях может быть желательна успешная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в толстый кишечник или его конкретную часть (например, восходящую ободочную кишку). В других случаях может быть желательна доставка хелатирующего агента и бисфосфоната в болюсном количестве в толстый кишечник. В других случаях может быть желательна доставка хелатирующего агента в одну область нижнего ЖК тракта и доставка бисфосфоната в другую область нижнего ЖК тракта. Например, может быть желательна доставка хелатирующего агента в терминальную подвздошную кишку и бисфосфоната в восходящую ободочную кишку.
Термин «отсроченное высвобождение», используемый здесь, относится к доставке бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, которая достигается получением фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат и хелатирующий агент, так что их высвобождение будет совершаться в определенном, обычно прогнозируемом месте нижнего ЖК тракта, достаточно отдаленном для того, чтобы завершиться до изменения состава в процессе доставки бисфосфоната и хелатирующего агента.
В другом варианте осуществления изобретения бисфосфонат и хелатирующий агент могут быть введены млекопитающему посредством более чем одной пероральной лекарственной формы, каждая из которых содержит средство для доставки составляющих этой пероральной лекарственной формы в нижний ЖК тракт. Например, пациент может принять одну дозу бисфосфоната с последующим приемом отдельной единичной дозы, содержащей хелатирующий агент.
В другом варианте осуществления хелантирующий агент и бисфосфонат высвобождаются быстро и, по возможности, одновременно. В таких случаях местная концентрация хелатирующего агента выше по отношению к концентрации ионов металла в пищевых продуктах. Высокая местная концентрация хелатирующего агента в окружающей среде, куда высвобождается активное начало, может эффективно связывать ионы металла в пищевых продуктах и способствовать абсорбции бисфосфоната. Это может быть достигнуто при использовании одной таблетки.
Различные средства для целевого высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем ЖК тракте являются подходящими для настоящего изобретения. Примеры средств для доставки в нижний ЖК тракт, не ограничивающие изобретение, включают в себя рН-инициируемые системы доставки, лекарственные формы, из которых высвобождение лекарства инициируется действием бактериальных ферментов, и зависящие от времени системы доставки.
В некоторых случаях может быть желательно инициировать высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента первоначально в двенадцатиперстной кишке и (или) в тощей кишке. В других случаях желательно сначала инициировать высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента в средней тонкой кишке и (или) в терминальной подвздошной кишке. В иных случаях для первоначального кишечного высвобождения может быть желательно инициировать высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента в восходящей и (или) поперечной ободочной кишке.
рН-инициируемые системы доставки
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает в себя покрытие (или иначе инкапсулирование) бисфосфоната и хелатирующего агента(ов) веществом, которое не разрушается желудочно-кишечными жидкостями с высвобождением бисфосфоната и хелатирующего агента в желудочно-кишечном тракте до достижения определенного желательного места. В одном из вариантов осуществления изобретения отсроченное высвобождение фармацевтической композиции достигается покрытием таблетки, капсулы или частиц, гранул или шариков бисфосфоната и хелатирующего агента веществом, зависящим от рН, т.е. разрушаемым или растворимым при рН, которое в общем существует в нижнем ЖК тракте, но не существует в верхнем ЖК тракте (т.е. во рту, защечном пространстве, глотке, пищеводе или желудке).
В некоторых случаях может быть желательно, чтобы бисфосфонат и хелатирующий агент высвобождались в конкретном местоположении тонкого или толстого кишечника. В других случаях может быть желательно высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента независимо в различных местоположениях нижнего ЖК тракта. Например, может быть желательно высвобождение хелатирующего агента в восходящей ободочной кишке, а бисфосфоната в поперечной ободочной кишке. Когда желательно целевое высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента вместе или по отдельности в конкретных местоположениях нижнего ЖК тракта, выбор покрывного материала и (или) способа покрытия или, иначе, объединение бисфосфоната и хелатирующего агента с выбранным покрывным материалом или другим фармацевтически приемлемым наполнителем может варьироваться или изменяться, как описано здесь, или же любым способом, известным специалистам.
Оптимальное место и (или) скорость высвобождения в нижнем ЖК тракте может удовлетворительно регулироваться специалистом посредством манипулирования одним или несколькими из следующих:
(a) подходящий активный ингредиент;
(b) тип и содержание вещества, облегчающего распад;
(c) тип покрытия, тип и содержание наполнителя, добавленного в покрытие, и желательная сопутствующая толщина и проницаемость (свойства набухания) покрытия;
(d) зависящие от времени состояния самого покрытия и (или) покрытия таблетки, частицы, шарика или гранулы;
(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента и
(f) зависящие от рН состояния самого покрытия и (или) покрытия таблетки, частицы, шарика или гранулы.
В частности, растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных бисфосфонатных активных ингредиентов, например кислых солей присоединения, солей, образованных фосфониевой группой (например, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и так далее), и сложных эфиров (например, алкильных, алкенильных, арильных, арилалкильных), могут быть использованы в качестве ориентиров для нужного выбора. Кроме того, внутри покрытых таблеток, частиц, гранул или шариков подходящие значения рН могут устанавливаться посредством добавления подходящего буфера к активному компоненту в соответствии с желательной моделью высвобождения.
Помимо вышеупомянутых вариантов для получения желательной модели высвобождения могут также варьироваться наполнители, поскольку они не влияют на активность конкретного выбранного бисфосфоната.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения доставка в нижний ЖК тракт производиться с использованием материала с рН-зависимым, энтеросолюбильным покрытием, изготовленным из полимера частично этерифицированного метилметакрилата. Пероральная лекарственная форма может иметь вид прессованной таблетки с энтеросолюбильным покрытием, изготовленной из гранул или частиц активного ингредиента или желатиновых капсул, содержащих шарики или маленькие частички активного ингредиента, имеющие энтеросолюбильное покрытие.
Любое энтеросолюбильное покрытие, которое нерастворимо при рН ниже 5,5 (т.е. которое в основном существует во рту, глотке, пищеводе и желудке), но растворимо при рН 5,5 и выше (т.е. которое существует в тонком кишечнике и толстом кишечнике) может быть практически использовано в настоящем изобретении. Таким образом, для желательной эффективной доставки бисфосфоната или хелатирующего агента в тонкий кишечник пригодно любое энтеросолюбильное покрытие, которое полностью или частично нерастворимо при рН ниже 5,5 и растворимо при рН 5,5 и выше.
Энтеросолюбильное покрытие следует наносить на прессованную таблетку, капсулу (например, желатин, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлоза) и (или) шарики, частицы или гранулы активного ингредиента достаточно тонким слоем, для того чтобы цельное покрытие не растворялось в желудочно-кишечной среде при рН ниже 5,5, но растворялось бы при рН 5,5 и выше. Растворение или разрушение покрытия наполнителя не происходит до попадания покрытой лекарственной формы в тонкий кишечник.
Ожидается, что любой анионный полимер, проявляющий необходимый профиль зависимости растворимости от рН, может быть практически использован в качестве энтеросолюбильного покрытия в настоящем изобретении, обеспечивая доставку бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт. Выбранное покрытие может быть совместимо с конкретно выбранным бисфосфонатным активным ингредиентом. Предпочтительными полимерами, используемыми в настоящем изобретении, являются анионные карбоксильные полимеры. Особенно предпочтительными полимерами являются акриловые полимеры, более предпочтительными - частично этерифицированные метилметакриловые полимеры, в которых соотношение свободных анионных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет примерно 1:1.
Особо походящим сополимером метакриловой кислоты является Eudragit L®, особенно Eudragit L 30 D-55® и Eudragit L 100-55®, изготовленные Röhm Pharma GmBH and Co. KG, Дармштадт, Германия. В Eudragit L 30 D-55® соотношение свободных анионных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет приблизительно 1:1. Кроме того, известно, что упомянутый сополимер нерастворим в средах ЖК, имеющих рН ниже 5,5, в основном 1,5-5,5, т.е. которое обычно присутствует в среде верхнего ЖК тракта, но легко растворим при рН выше 5,5, т.е. которое обычно присутствует в среде нижнего ЖК тракта.
Другие сополимеры метакриловой кислоты, пригодные для использования в качестве покрытия пероральных лекарственных форм и (или) гранул, частиц или шариков активного ингредиента, который может применяться в описанном здесь способе лечения, по отдельности или совместно с другими покрытиями, представляют собой Eudragit S® и Eudragit FS30D®, выпускаемые Röhm Pharma GmbH and Co. KG, Дармштадт, Германия. Eudragit S® отличается от Eudragit L30 D-55® только тем, что отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет приблизительно 1:2. Eudragit S®, так же как и Eudragit L30 D-55®, практически нерастворим при рН ниже 5,5, но, в отличие от Eudragit L30 D-55®, плохо растворим в среде ЖК тракта, имеющей рН 5,5-7,0, как это имеет место в среде тонкого кишечника. Eudragit S® растворяется при рН 7,0 и выше, то есть обычно присутствует в толстой и терминальной подвздошной кишке.
Eudragit S® может также применяться отдельно в качестве покрытия, которое может обеспечить доставку бисфосфонатного активного ингредиента, начиная, главным образом, с толстого кишечника (скорее в дистальной, нежели в терминальной подвздошной кишке) посредством механизма отсроченного высвобождения. Кроме того, Eudragit S®, который плохо растворим в желудочно-кишечной среде при рН ниже 7,0, следует использовать в смеси с Eudragit L30 D-55®, который растворим в желудочно-кишечной среде при рН выше 5,5, для того, чтобы оказать влияние на композицию отсроченного высвобождения, которая могла бы быть составлена для доставки активного ингредиента в различные сегменты желудочно-кишечного тракта; чем больше используется Eudragit L30 D-55, тем быстрее осуществляется непосредственное высвобождение и доставка, а чем больше используется Eudragit S®, тем быстрее осуществляется дистальное высвобождение и доставка.
Покрытие может и обычно будет содержать пластификатор и возможно другие покрывные наполнители, такие как окрашивающие вещества, ПАВ, тальк и (или) стеарат магния, многие из которых хорошо известны из области покрытий. В частности, анионный карбоксильный акриловый полимер будет содержать 10-25 вес.% пластификатора, особенно триэтилцитрата, трибутилцитрата, актеилтриэтилцитрата, дибутилфталата, диэтилфталата, полиэтиленгликоля, ацетилированных моноглицеридов пропиленгликоля и триацетина. Для нанесения покрытия используют такие традиционные методы нанесения покрытия, как нанесение в ожиженном слое или смазывание форм. Толщина покрытия должна быть достаточной для того, чтобы гарантировать, что пероральная доза остается практически нетронутой, пока не будет достигнуто желательное местоположение доставки в нижнем отделе ЖК тракта.
Твердая пероральная лекарственная форма может иметь форму прессованной таблетки с покрытием, которая содержит частицы или гранулы бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, или мягкой или твердой капсулы (например, желатина, крахмала или гидроксипропилметилцеллюлозы), с покрытием или без него, которая содержит шарики или частицы бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, которые сами имеют этеросолюбильное покрытие.
Для долговременного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента необходим долговременно высвобождаемый полимер для регулирования скорости растворения бисфосфоната и хелатирующего агента из лекарственной формы. Если бисфосфонат и хелатирующий агент растворимы в воде в количестве 33 мг/мл и более, необходимы долговременно высвобождаемые полимеры в большом количестве. Примеры долговременно высвобождаемых полимеров, не ограничивающие изобретения, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и карбомер.
А. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пероральная лекарственная форма содержит прессованные таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Таблетки могут быть получены комбинированием, смешением или иным добавлением бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента к соответствующему фармацевтическому наполнителю, включающему в себя - но не ограниченному данными примерами - сахарозу, мальтодекстрин, лактозу, целлюлозу, микрокристалличесткую целлюлозу, тальк, стеарат магния, кросповидон, крахмал и натрийгликолят крахмала. Затем такие смеси прессуются в таблетку посредством различных способов, известных специалисту. Потом прессованную таблетку покрывают энтеросолюбильным покрывным материалом, который получается вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем, включающим в себя - но не ограниченным данными примерами - поли(метакриловую) кислоту, метилметакрилат 1:1 (Eudragit L®100), поли(метакриловую) кислоту, этилакрилат 1:1 (Eudragit L 30 D-55®, Eudragit L 100-55®, поли(метакриловую) кислоту, метилметакрилат 1:2 (Eudragit S®, Eudragit FS30D®)), фталагидроксипропилметилцеллюлозу, ацетатфталатцеллюлозу, поливинилацетатфталат, шеллак, ацетатсукцинатцеллюлозу, ацетаттримеллалатцеллюлозу, полиэтиленгликоль 400-8000, триацетин, дибутилфталат, ацетилированные моноглицериды, триэтилцитрат, тальк и окись железа. Энтеросолюбильный покрывной материал затем наносится на прессованную таблетку посредством многочисленных методов напыления, доступных специалисту.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток нерастворимо в среде рта, глотки, пищевода и желудка, что препятствует высвобождению бисфосфоната и ЭДТА вплоть до того, пока пероральная лекарственная форма не достигнет нижнего ЖК тракта. Для описанного здесь способа покрытия, в том случае, когда областью доставки является нижний ЖК тракт, используют метакриловые сополимеры, при этом установлено, что обычно необходима толщина покрытия, составляющая от примерно 10 до примерно 500 мкм. В одном варианте осуществления изобретения толщина составляет от примерно 10-30 до примерно 50 мкм. В другом варианте осуществления толщина составляет от примерно 200 до примерно 350 мкм. Другой способ характеризовать покрытие заключается в выражении количества покрытия как прирост веса покрытия твердой массы по отношению к исходному весу таблетки. В одном варианте осуществления изобретения прирост веса покрытия твердой массы составляет 5-50% исходного веса таблетки, в другом варианте осуществления прирост веса покрытия твердой массы составляет 5-15%, а еще в одном варианте осуществления 15-30% и в другом 30-50%.
В. Шарики или гранулы с энтеросолюбильным покрытием
Другие пероральные лекарственные формы, пригодные для использования в настоящем изобретении, содержат желатиновые или крахмальные капсулы, содержащие шарики или гранулы активного ингредиента с энтеросолюбильным покрытием. Если желательно, желатиновые и крахмальные капсулы могут сами иметь энтеросолюбильное покрытие. В общем предпочтительно не использовать капсулы, содержащие шарики с энтеросолюбильным покрытием, с точки зрения стоимости и сложности производства. Однако иногда трудно прессовать в таблетки некоторые активные ингредиенты, которые следует давать в относительно высокой дозировке. Кроме того, при проглатывании с пищей таблетки зачастую находятся в желудке до тех пор, пока еда не переварится и не откроется сфинктер-привратник желудка, проталкивая таблетку в двенадцатиперстную кишку. Если используются непокрытые желатиновые или крахмальные капсулы, то желатин или крахмал будет расщепляться в желудке, высвобождая покрытые шарики в брюшине. Эти шарики могут проходить сквозь привратник желудка вне зависимости от наличия пищи, и при этом снижается риск нахождения больших количеств активного ингредиента, в течение любого промежутка времени, в непосредственном контакте с эпителиальными тканями и слизистыми. Как используется в данной заявке, «шарики» - это частицы, содержащие активный ингредиент, которые получены нанесением бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента на инертный сферический субстрат, предпочтительно с использованием полимерной пленки. Шарики субстрата соответственно используются в качестве инертного субстрата, на который наносятся хелатирующий агент и бисфосфонат. Эти шарики могут быть выполнены из одного вещества или из смеси веществ, выбранных из группы, состоящей из - но не ограниченной ими - сахарозы, маннита, лактозы, декстрозы, сорбита, целлюлозы и крахмала, предпочтительно из сахарозы и крахмала. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размер шарика инертного субстрата находится в пределах от 0,25 до 7,00 мм, предпочтительно от 1,00 до 4,00 мм. Кроме того, готовые шарики подходящего инертного субстрата можно купить, например, как заранее приготовленные шарики PG производства Penwest, Паттерсон, Нью-Йорк.
Бисфософнатный активный ингредиент и хелатирующий агент могут быть зафиксированы на шариках из инертных носителей. В одном варианте осуществления активный ингредиент и хелатирующий агент фиксируются с помощью полимерной пленки. Помимо этого, если выбранный активный ингредиент является гигроскопичным, полимерная пленка будет служить для предотвращения захвата влаги активным ингредиентом. Если выбранный активный ингредиент в любом случае неустойчив, полимерная пленка может обеспечить некоторую стабильность. Полимерная пленка предпочтительно включает в себя смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилпирролидона и (или) гидроксипропилцеллюлозы и подходящего пластификатора. Подходящие пластификаторы для использования в пленках включают в себя - но не ограничиваются ими - полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, ацетилированные монотриглицериды, эфиры фталевой кислоты, касторовое масло, дибутилсебацат, триэтилцитрат и выбранные их смеси. В одном варианте осуществления пластификатор включает в себя от 5 до 40% полимерной пленки, предпочтительно от 10 до 25% полимерной пленки.
Кроме того, полимерная пленка может содержать дополнительные наполнители, пигменты и красители, как описано здесь выше.
Полимер или полимерная смесь может содержать любую комбинацию, обеспечивающую защиту против поглощения влаги и (или) переноса кислорода и предназначенную для непосредственного высвобождения желудочно-кишечной средой. Количество бисфосфоната, наносимого на шарики инертных носителей, может варьироваться в зависимости от концентрации, требуемой для конечного продукта. Однако вес наносимой на шарик носителя пленки составляет примерно 5-50% прироста веса, предпочтительно 5-25% прироста веса. Термин «прирост веса», используемый здесь, означает увеличение веса как процент количества наносимых твердых веществ на подложку.
После того, как шарики инертных носителей покрывают активным ингредиентом и хелатирующим агентом, они могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильное покрытие наносится с помощью различных методов напыления, известных специалисту. Покрытие наносится на наполнитель активного ингредиента с толщиной примерно 20-350 мкм, в другом варианте осуществления - примерно 30-100 мкм. Количество покрытия может характеризоваться как прирост веса примерно 10-75%, в других случаях примерно 20-50% относительно первоначального веса наполнителей.
Может возникнуть необходимость покрыть гранулы бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента вместо напыления шариков инертных наполнителей бисфосфонатом и хелатирующим агентом. «Гранулы», как используется здесь, означают частицы активного ингредиента и хелатирующего агента в комбинации с подходящими фармацевтически приемлемыми наполнителями, как описано выше. Хотя предпочтительно инкапсулировать гранулы с энтеросолюбильным покрытием с использованием крахмальных и желатиновых капсул, для введения в виде пероральной лекарственной формы гранулы могут быть также спрессованы в таблетки.
Гранулы могут быть получены экструзией влажной тестообразной массы, с последующими превращением в сферу и сушкой. Предпочтительны гранулы с правильной формой, например палочкообразной, цилиндрической или сферической. В одном варианте осуществления изобретения гранулы представляют собой гранулы в виде шарообразных крупинок с диаметром от примерно 0,3 до примерно 1,5 мм, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1,25 мм.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для изготовления гранул, использующихся в новых лекарственных формах, описанных здесь, включают в себя - но не ограничиваются этим - лактозу, маннит, целлюлозу, сахарозу и крахмал.
Далее, полученные гранулы активного ингредиента и хелатирующего ингредиента покрывают энтеросолюбильным покрывным материалом, полученным из фармацевтически приемлемых наполнителей с помощью различных методов покрытия, известных специалисту. Покрытия наносятся на гранулы с толщиной примерно 20-350 мкм, предпочтительно примерно 30-100 мкм. Количество покрытия может быть охарактеризовано как прирост веса примерно 10-75%, предпочтительно примерно 20-50%, относительно первоначального веса наполнителей.
Системы, инициируемые бактериальным ферментом
В одном варианте осуществления изобретения доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт осуществляется посредством использования системы, инициируемой бактериальным ферментом. Пероральные лекарственные формы, из которых высвобождение лекарства инициируется действием бактериальных ферментов в ободочной кишке, известны из уровня техники. Разнообразные подходы к бактериально инициируемым системам доставки, подходящим для применения в настоящем изобретении, включают в себя дисульфидные полимеры, гликозидные пролекарства и полисахариды в качестве матриц/покрывных агентов. См. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Dmg Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)).
Дальнейшие подходы к бактериально инициируемым системам доставки, подходящим для применения, раскрыты в Katsuma et al., J. of Pharm. Sci. 93(5): 1287-99 (2004). В одном варианте осуществления изобретения система доставки в ободочную кишку CODES™ (Yamanouchi Pharma Technologies, Норман, Оклахома) применяется для доставки бисфосфоната и хелатирующего агента в ободочную кишку. Эта система включает в себя таблетированное ядро, содержащее бисфосфонат, хелатирующий агент и сахарид, при этом таблетированное ядро покрывают кислоторастворимым материалом, таким как Eudragit E®, и затем покрывают энтеросолюбильным покрытием, таким как Eudragit L®. Энтеросолюбильное покрытие защищает лекарственную форму от разложения в желудке и впоследствии растворяется в тонком кишечнике с последующим опорожнением желудка. Кислоторастворимое покрытие защищает от разрушения в то время, как лекарственная форма движется через тонкий кишечник. По достижении толстого кишечника местная микрофлора ферментирует сахарид оболочки таблетки в жирные кислоты с короткой цепью, которые затем растворяют кислоторастворимое покрытие и высвобождают содержимое сердцевины таблетки в кишечнике.
Подходящие энтеросолюбильные покрытия включают в себя Eudragit L-100®, Eudragit S®, Eudragit L 30 D-55®, Eudragit F530D®, ацетатфталат целлюлозы, шеллак или любые другие энтеросолюбильные покрытия, которые растворяются при рН выше 5,5. Энтеросолюбильное покрытие наносят с использование различных методов напыления, известных специалисту. Энтеросолюбильное покрытие может далее содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя - но не ограничивающихся этим - тальк, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, Tween 80® (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, доступный от Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури), касторовое масло. Энтеросолюбильное покрытие, наносимое на таблетированное ядро, покрывает кислоторастворимый материал, обеспечивая прирост веса от 2,5 до 40%.
Подходящие кислоторастворимые материалы включают в себя материалы, которые растворяются при рН менее чем 6, в том числе - но не ограничивающиеся этим - Eudragit Е-100®, поливинилацетилдиэтиламиноацетат и хитозан. Кроме того, кислоторастворимый материал может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Такие наполнители включают в себя - но не ограничиваются этим - гидроксипропилметилцеллюлозу, Eudragit RS®, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, триацетин, полиэтиленгликоль 400, триэтилцитрат, Tween 80® и касторовое масло. Кислоторастворимое покрытие наносят с использованием различных методов напыления, известных специалисту. Покрытие наносится на таблетированное ядро при приросте веса от 2,5 до 40%.
Таблетированное ядро содержит один или несколько сахаридов в количестве от 10 до 99,9% от веса таблетки. Действие кишечных бактерий в нижнем ЖК тракте вызывает разложение сахарида(ов) в жирные кислоты с короткой цепью, которые затем растворяют кислоторастворимое покрытие. Подходящие сахариды включают в себя - но не ограничивается этим - лактулозу, раффинозу, целлобиозу, стахиозу, фруктолигосахарид, сахарозу, глюкозу, ксилозу, фруктозу, мальтозу, целлюлозгалактозу и их комбинации.
Таблетированное ядро включает в себя бисфосфонатный активный ингредиент, хелатирующий агент и может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие наполнители включают в себя - но не ограничиваются этим - кристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, поливинилпирролидон, стеарат магния, сахарозу, крахмал, оксид магния и лаурилсульфат натрия.
Зависящие от времени системы доставки
В другом варианте осуществления изобретения доставка бисфософната и хелатирующего агент в нижний ЖК тракт достигается посредством применения зависящих от времени систем доставки. При условии установленного времени транзита после опорожнения желудка высвобождение лекарства и (или) хелатирующего агента может быть направлено в различные сегменты нижнего ЖК тракта. Например, для того, чтобы целенаправленно высвободить бисфосфонатный активный ингредиент и хелатирующий агент в ободочную кишку, высвобождение следует отсрочить вплоть до 3-4 часов после выхода из желудка См. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). Подходы к зависящим от времени системам доставки, пригодным для применения в настоящем изобретении, включают в себя - но не ограничиваются этим - такие средства как Pulsincap™ (Scherer DDS, Страчклайд, Великобритания), Time Clock™ (Zambon Group, Милан, Италия) и SyncroDose™ (Pen-west, Паттерсон, Нью-Йорк), а также различные покрытия, которые с течением времени разрушаются с высвобождением содержимого таблетки, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и любые подходящие гидрогели.
В одном варианте осуществления изобретения зависящая от времени система Pulsincap™ применяется для целевой доставки активного ингредиента и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт.Активный ингредиент и другие наполнители, включая хелатирующий агент, содержатся внутри водонерастворимой капсулы Pulsincap™ посредством гидрогелевой связки, которая закрыта водорастворимой оболочкой. Однородную лекарственную форму, при желании, покрывают энтеросолюбильным покрытием для защиты лекарственной формы от разрушения в ходе передвижения по верхнему ЖК тракту. Когда пациент проглатывает лекарственную форму Pulsincap™, водорастворимое покрытие растворяется и выделяет гидрогелевую массу в желудочную и (или) желудочно-кишечную среду. Затем гидрогелевая масса набухает, в результате чего выделяется содержимое капсулы и, таким образом, высвобождаются составные части капсулы. Высвобождение составных частей капсулы может быть инициировано в конкретную область нижнего ЖК тракта модифицированием свойств гидрогелевой массы. См. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997).
В одном варианте осуществления изобретения зависящее от времени покрытие наносится на спрессованную таблетку, а затем энтеросолюбильное покрытие наносится на зависящее от времени покрытие. Это применяется для целевой доставки активного ингредиента и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт. Активный ингредиент и другие наполнители, включающие хелатирующий агент, содержатся в сердцевине таблетки. Энтеросолюбильную лекарственную форму покрывают зависящим от времени покрытием и затем энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильный покрывной материал защищает лекарственную форму от разложения при передвижении через верхний ЖК тракт. Когда пациент проглатывает лекарственную форму, энтеросолюбильное покрытие растворяется, после чего лекарственная форма покидает желудок, и затем сердцевина таблетки начинает набухать. В конечном счете, в заранее заданное время в среде нижнего ЖК тракта зависящее от времени покрытие будет разрушаться и высвобождать составные части сердцевины таблетки в нижний ЖК тракт. Высвобождение составных частей сердцевины таблетки может быть нацелено на определенные участки нижнего ЖК тракта путем модификации сердцевины таблетки, использования зависящего от времени покрытия и (или) энтеросолюбильного покрытия.
Фармацевтически приемлемые наполнители
Фармацевтически приемлемые наполнители включают в себя полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, смазочные материалы, разбавители, связующие, вещества, облегчающие распад, растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, буферные системы, консерванты, подсластители, отдушки, фармацевтически приемлемые красители или пигменты, хелатирующие агенты, регуляторы вязкости и их комбинации, но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемые наполнители могут быть использованы в любом компоненте при производстве пероральной лекарственной формы, т.е. в сердцевине таблетки или покрытии.
Пригодные отдушки, красители и пигменты среди прочих включают в себя - но не ограничиваются этим - такие, как описано в Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed., Pharmaceutical Press 2003).
Подходящие сорастворители включают в себя - но не ограничиваются этим - этанол, изопропанол и ацетон.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя - но не ограничиваются этим - эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, моноэфиры сахарозы, эмульсию симетикона, лаурилсульфат натрия, Tween 80®, сложные и простые эфиры ланолина.
Подходящие консерванты включают в себя - но не ограничиваются этим - фенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, ацетат и нитрат фенилртути, нитромерсол, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен.
Подходящие наполнители включают в себя - но не ограничиваются этим - крахмал, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин и микрокристалличесткую целлюлозу.
Подходящие пластификаторы включают в себя - но не ограничиваются этим - триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилфталат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды и триацетин.
Подходящие полимеры включают в себя - но не ограничиваются этим - этилцеллюлозу, ацетаттримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, и Eudragit® L 30-D, Eudragit® L 100-55, Eudragit® F530D и Eudragit® S 100 (Röhm Pharma Gmbh and Co. KG, Дармштадт, Германия), и Acryl-EZE® и Sureteric® (Colorcon, Inc., Уэст-Пойнт, Пенсильвания).
Подходящие смазки включают в себя - но не ограничиваются этим - стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.
Способы применения
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, включающему пероральное введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества фармацевтически приемлемой композиции, доставляемой упомянутому человеку или млекопитающему посредством описанных здесь пероральных лекарственных форм.
Заболевания, характеризующиеся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, включают в себя - но не ограничиваются ими - остеопорозы, болезнь Педжета (деформирующий остит), гиперпаратироидизм, гиперкальциемию злокачественной опухоли, остеолитический костный метастаз, оссифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недомогания, как артриты, невриты, бурситы, тендониты и другие воспалительные состояния, которые провоцируют пораженные ткани к отложению фосфатов кальция.
Пероральные лекарственные формы настоящего изобретения подходят для введения пациенту в соответствии с непрерывным интервалом дозирования раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц.
Наборы
Настоящее изобретение далее включает в себя наборы, особенно пригодные для введения описанных здесь пероральных лекарственных форм в соответствии с непрерывной схемой приема раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц. Такие наборы включают в себя одну или несколько пероральных лекарственных форм, содержащих бисфосфонат и хелатирующий агент, и средство, способствующее согласию со способами этого изобретения. Такие наборы задают удобное и эффективное средство для обеспечения того, что субъект будет принимать лечение с использованием соответствующей пероральной лекарственной формы в подходящих дозах и подходящим способом. Удобное средство таких наборов включает в себя любое средство, которое облегчает введение активного ингредиента в соответствии со способом этого изобретения. Такие удобные средства включают в себя инструкции, упаковку и дозирующее средство, и их комбинацию. Наборы могут также содержать средство для облегчения запоминания, в том числе - но не ограничиваясь этим - распечатку дней недели, нумерацию, иллюстрации, указатели, азбуку Брайля, календарные наклейки, напоминающие карточки, и другие средства, индивидуально выбранные пациентом. Примеры упаковки и дозирующего средства общеизвестны из уровня техники и описаны в патенте США №4761406 на имя Flora et al., опубл. 02.08.1988, и в патенте США №4812311 на имя Uchtman, опубл. 14.03.1989.
Опционально, набор может содержать по меньшей мере одну пероральную лекарственную форму, содержащую бисфосфонат и хелатирующий агент, и по меньшей мере одну пероральную лекарственную форму сопутствующего питательного вещества. Предпочтительные питательные вещества представляют собой кальций и (или) витамин D. Лекарственные формы на основе кальция, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают в себя капсулы, прессованные таблетки, жевательные таблетки и тому подобное. Типичные солевые формы кальция, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают в себя - но не ограничиваются этим - карбонат кальция, цитрат кальция, малат кальция, цитратмалат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, лактат кальция, диосновный фосфат кальция и трехосновный фосфат кальция. В одном варианте осуществления наборы настоящего изобретения могут включать в себя таблетки, содержащие от 400 до 1500 мг кальция.
Термин «витамин D», используемый здесь, относится к любой форме витамина D, которая может быть введена млекопитающему в качестве питательного вещества. Витамин D усваивается в теле, производя то, что зачастую называют «активированными формами» витамина D. Понятие «витамин D» может включать в себя активированные и неактивированные формы витамина D, а также предшественники и метаболиты таких форм. Предшественники таких активированных форм включают в себя витамин D2 (эргокальциферол, производимый растениями) и витамин D3 (холекальциферол, производимый на солнце и обнаруженный в животных организмах, и применяемый для витаминизирования пищевых продуктов. Витамины D2 и D3 имеют сходное биологическое воздействие на людей. Неактивированные метаболиты витаминов D2 и D3 включают в себя гидроксилированные формы витаминов D2 и D3. Аналоги активированного витамина D нельзя вводить в больших дозах в нестационарном режиме из-за их токсического воздействия на млекопитающих. Однако неактивированные витамин D2, витамин D3 и их метаболиты могут быть введены в больших дозах по сравнению с «активными» формами витамина D на промежуточной основе без токсического воздействия. В одном варианте осуществления наборы настоящего изобретения могут содержать таблетки, содержащие от 100 IU (международных единиц) до 10000 IU витамина D.
В другом варианте осуществления наборы настоящего изобретения могут содержать одну или несколько питательных таблеток, содержащих как кальций, так и витамин D. В другом варианте осуществления единичная доза питательного вещества включает в себя примерно 600 мг кальция и примерно 400 IU витамина D.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют составы, процессы и применения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример I
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и пересованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция представлена в виде глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Пигментная суспензия получена посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов.
К пигментной суспензии добавляют 30%-ную эмульсию симетикона и оставшуюся воду и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Соединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Сердцевину таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока необходимое количество покрывного раствора не будет нанесено. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 30% (общей твердой массы), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА
Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на 35 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка весит 240 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Натрия ризедронат, динатрия эдетат, натрийгликолят крахмала и микрокристаллическую целлюлозу пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут с участием интенсификатора. Отфильтровывают стеариновую кислоту и стеарат магния и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты с выключенным интенсификатором. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Пример II
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, получают, как описано ниже, с применением метода, изложенного в примере I.
Покрывная композиция получена из глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
Ингредиенты:
Покрытие, имеющее вес, составляющий 40% прироста веса, наносят на таблетки, содержащие 150 мг ризедроната и 75 мг ЭДТА, методом непрерывного смазывания форм таким образом, что каждая пероральная таблетка в результате имеет вес 500 мг. Композиция каждой таблетки имеет следующий состав.
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Пример III
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и пересованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. 30%-ную эмульсию симетикона и оставшуюся часть воды добавляют к пигментной суспензии и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Соединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отбирают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Сердцевину таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 10%, наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА
Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на 35 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка весит 230 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Натрия ризедронат, динатрия эдетат, гипромеллозу и микрокристаллическую целлюлозу пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 20 минут с использованием интенсификатора. Отфильтровывают приблизительно 50% стеарата магния и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты при выключенном интенсификаторе, а затем сушат и дробят. Оставшийся стеарат магния отфильтровывают и добавляют смеситель с дроблением. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты при выключенном интенсификаторе. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Пример IV
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и пересованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Тальк и черную окись железа добавляют к части очищенной воды и перемешивают до однородности. Триэтилцитрат добавляют при непрерывном перемешивании. Затем полученную пигментную суспензию пропускают через грохот или подходящую дробилку для разбивания агломератов. Eudragit L 30 D-55® отфильтровывают, затем добавляют в соответствующий сосуд и разбавляют частью очищенной воды. Затем пигментную суспензию добавляют к разбавленной суспензии Eudragit и перемешивают до однородности.
В пригодном для покрытия чане (сосуде) прессованные таблетки (10 кг), содержащие ризедронат и ЭДТА, описанные ниже, нагревают до примерно 30-35°С. Энтеросолюбильную покрывную суспензию напыляют на таблетки при приблизительно 30 грамм в минуту. По завершении цикла напыления температуру уменьшают, таблетки вынимают и сушат при 30-35°С приблизительно 1 час.
Покрытие, имеющее прирост веса 35% (общей твердой массы), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА
Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на 5 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка весит 240 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Таблетки получают посредством просеивания ризедронатного активного ингредиента и ЭДТА с 1/2 частью микрокристаллической целлюлозы в смесителе с двойным корпусом. Смесь перемешивают до однородности. Затем добавляют 1/2 часть стеариновой кислоты и продолжают перемешивание. Затем смесь уплотняют роликом (валком) и измельчают. Добавляют оставшуюся монокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала и перемешивают до однородности. Затем добавляют оставшуюся стеариновую кислоту и перемешивают до достижения достаточного смазывания. Затем таблетки прессуют на роторном прессе.
Пример V
Капсулы, содержащие частицы с энтеросолюбильным покрытием
Капсулы, содержащие частицы с энтеросолюбильным покрытием, изготавливают посредством получения частиц активного ингредиента ризедроната натрия и ЭДТА и затем инкапсулированием их в желатиновую капсулу. Частицы имеют следующий состав:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Смесь ризедроната натрия, ЭДТА, лактозы и микрокристаллической целлюлозы увлажняют водой и перемешивают, экстру дируют и формируют в шарики. Потом высушенные частицы покрывают энтеросолюбильным покрывным материалом, полученным, как описано в примере XIII.
Энтеросолюбильное покрытие имеет следующий состав:
Частицы, имеющие вышеприведенный состав, покрывают в покрывной колонне смесью для покрытия, имеющей вышеприведенный состав.
Энтеросолюбильное покрытие получено с использованием процедуры, изложенной в примере XIII. В соответствующей покрывной колонне частицы нагревают до примерно 25°С и раствор энтеросолюбильного покрытия наносят на частицы посредством напыления на частицы покрытия с 20% приростом веса. При завершении цикла напыления воздух перекрывают и частицы охлаждают до комнатной температуры.
Глазированные частицы измельчают с тальком и инкапсулируют с использованием капсул (размер капсулы 0) при помощи промышленной машины для наполнения капсул.
Пример VI
Инициируемые бактериальным ферментом таблетки, содержащие ризедронат и гексаметафосфат натрия
Инициируемые бактериальным ферментом таблетки, содержащие ризедронат и гексаметафосфат натрия, изготавливают посредством получения двухслойной покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и гексаметафосфат натрия, с последующим нанесением упомянутой покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Первый слой (водорастворимый покрывной слой) покрывной композиции получают в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Водорастворимый покрывной слой
Ингредиенты:
Водорастворимое покрытие получают следующим способом.
Суспензию талька получают добавлением талька к приблизительно одной трети очищенной воды при перемешивании. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Eudragit E 100 В и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют к смеси оставшейся воды и этанола и перемешивают до растворения. Затем суспензию талька добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную покрывную композицию отфильтровывают и смешивают в течение процесса покрытия.
В. Суспензия с энтеросолюбильным покрытием (второй слой)
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получают следующим способом.
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании размолотого оксида железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Соединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия.
Описанные ниже прессованные таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и нагревают с периодическим встряхиванием. Прессованные таблетки покрывают водорастворимым покрытием и затем энтеросолюбильной покрывной суспензией при помощи обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 12% для водорастворимого покрытия и 13% для энтеросолюбильного покрытия, наносится посредством напыления вышеупомянутых композиций (А и В) на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и гексаметафосфат натрия, полученные ниже в части С.
С. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и гексаметафосфат натрия
Водорастворимое покрытие и энтеросолюбильная покрывная суспензия, полученные в вышеприведенных частях А и В, напыляют на 35 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка имеет вес 500 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получают следующим образом.
Натрия ризедронат, гексаметафосфат натрия, лактулозу и стеариновую кислоту пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут с использованием интенсификатора и измельчают с очищенной водой в течение 15 минут. Смесь высушивают в течение ночи при 30°С, пропуская через дробилку. Стеарат магния отфильтровывают и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Пример VII
Таблетки, зависящие от времени и имеющие энтеросолюбильное покрытие, содержащие ризедронат и цитрат натрия
Таблетки, зависящие от времени и имеющие энтеросолюбильное покрытие, содержащие ризедронат и цитрат натрия, изготавливают посредством получения двухслойной покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и цитрат натрия, с последующим нанесением упомянутой покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Первый слой (зависящий от времени покрывной слой) покрывной композиции получают в форме полимера, содержащего следующие наполнители в одной таблетке.
А. Водорастворимый покрывной слой
Ингредиенты:
Водорастворимое покрытие получают следующим способом. Раствор получают добавлением этилцеллюлозы к приблизительно двум третям смеси толуол : этиловый спирт при перемешивании. Раствор перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Добавляют дибутилсебацат и перемешивают смеси оставшейся воды и этанола и при добавлении перемешивают в течение двух часов до растворения. Полученный раствор для покрытия отфильтровывают и смешивают в течение процесса покрытия.
В. Суспензия с энтеросолюбильным покрытием
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получают следующим способом.
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании размолотой окиси железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Соединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия.
Прессованные таблетки помещают в чан (сосуд) для покрытия и нагревают с периодическим встряхиванием. Прессованные таблетки покрывают зависящим от времени покрытием и затем энтеросолюбильной покрывной суспензией при помощи обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 10% для зависящего от времени покрытия и 13% для энтеросолюбильного покрытия (общего твердого вещества по сравнению с весом ядра таблетки), наносится посредством напыления вышеупомянутых композиций (А и В) на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и цитрат натрия, полученные ниже в части С.
С. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и цитрат натрия
Водорастворимое покрытие и энтеросолюбильная покрывная суспензия, полученные в вышеприведенных частях А и В, напыляют на 5 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка имеет вес 500 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Натрия ризедронат, гексаметафосфат натрия, лактулозу и стеариновую кислоту пропускают через дробилку и помещают в смеситель с включенным интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут с использованием интенсификатора и измельчают с очищенной водой в течение 15 минут. Смесь высушивают в течение ночи при 30°С, пропуская через дробилку. Стеарат магния отбирают и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Пример VIII
Таблетки с зависящей от времени доставкой, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с зависящей от времени доставкой, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и пересованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Полученная покрывная композиция содержит следующие наполнители в одной таблетке.
А. Покрывная суспензия
Наполнители:
Покрытие получают следующим способом.
Карнаубский воск, пчелиный воск, полиоксиэтиленмоноолеат сорбитана и гидроксипропилметилцеллюлозу добавляют к очищенной воде при 60°С и перемешивают в течение 3 часов. Полученную покрывную смесь отбирают и перемешивают в течение процесса покрытия. Ядра таблеток помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. Таблетки покрывают при помощи обычной методики смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора (при 60°С). Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 30% (общего твердого вещества), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА
Покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на 35 мг таблеток ризедроната, при этом каждая таблетка весит 500 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Натрия ризедронат, динатрия ЭДТА, микрокристаллическую целлюлозу, распылительно-высушенную лактозу и натрийгликолят крахмала пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут при включенном интенсификаторе. Стеарат магния отфильтровывают и добавляют в смеситель. Смесь перемешивают приблизительно 3 минуты. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Пример IX
Таблетки, инициируемые бактериальным ферментом, содержащие алендронат и винную кислоту
Таблетки, инициируемые бактериальным ферментом, содержащие алендронат и винную кислоту, изготовлены посредством получения таблетированной смеси и прессования ее в таблетки.
А. Прессованные таблетки, содержащие алендронат и винную кислоту. Каждая таблетка имеет вес 680 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную тригидратированную алендроновую кислоту.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Алендронат натрия, гуаровую смолу, гидроксипропилметилцеллюлозу и винную кислоту пропускают через дробилку и помещают в смеситель, снабженный интенсификатором. Смесь перемешивают приблизительно в течение 10 минут при включенном интенсификаторе. Смесь прессуют в бруски на роторном таблетировочном прессе. Бруски пропускают через дробилку и собирают. В смеситель добавляют стеариновую кислоту и перемешивают смесь приблизительно 3 минуты. Смесь прессуют в таблетки посредством подходящего пресса.
Прессованные таблетки покрывают слоями, описанными в примере VI, посредством тех же самых способов покрытия.
Пример X
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие алендронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие алендронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих алендронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Тальк и красную окись железа добавляют к части очищенной воды и перемешивают до однородности. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат и эмульсию симетикона. Затем полученную пигментную суспензию пропускаю через грохот или подходящую дробилку для разрушения агломератов. Eudragit L 30 D-55® отфильтровывают, помещают в подходящий сосуд и разбавляют частью очищенной воды. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают до однородности.
В пригодном для покрытия чане (сосуде) прессованные таблетки (10 кг), содержащие алендронат и ЭДТА, описанные ниже, нагревают до примерно 30-35°С. Энтеросолюбильную покрывную суспензию напыляют на таблетки при приблизительно 30 грамм в минуту. По завершении цикла напыления температуру уменьшают, таблетки вынимают и сушат при 30-35°С приблизительно 1 час.
Покрытие, имеющее прирост веса 19% (общей твердой массы), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие алендронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие алендронат и ЭДТА
Энтеросолюбильную покрывную композицию, полученную, как показано выше в части А, напыляют на 70 мг таблетки алендроната, при этом каждая таблетка весит 300 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную алендроновую кислоту.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Таблетки получают посредством просеивания алендронатного активного ингредиента и ЭДТА с 1/2 частью микрокристаллической целлюлозы в смесители с двойным корпусом. Смесь перемешивают до однородности. Затем добавляют 1/2 часть стеарата магния и продолжают перемешивание. Затем смесь уплотняют роликом (валком) и измельчают. Добавляют оставшуюся монокристаллическую целлюлозу и кросповидон и перемешивают до однородности. Затем добавляют оставшийся стеарат магния и перемешивают до достижения достаточного смазывания. Затем таблетки прессуют на роторном таблетировочном прессе.
Пример XI
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ибандронат и лимонную кислоту
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ибандронат и лимонную кислоту, изготовлены посредством получения покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ибандронат и лимонную кислоту, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получают следующим способом.
Тальк и двуокись титана добавляют к части очищенной воды и перемешивают до однородности. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат и эмульсию симетикона. Затем полученную пигментную суспензию пропускают через грохот или подходящую дробилку для разрушения агломератов. Eudragit L 30 D-55® отфильтровывают и помещают в подходящий сосуд и разбавляют частью очищенной воды. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают до однородности.
В пригодном для покрытия чане (сосуде) прессованные таблетки (10 кг), содержащие ибандронат и лимонную кислоту, описанные ниже, нагревают до примерно 30-35°С. Энтеросолюбильную покрывную суспензию напыляют на таблетки при приблизительно 30 грамм в минуту. По завершении цикла напыления температуру уменьшают, таблетки вынимают и сушат при 30-35°С приблизительно 1 час.
Покрытие, имеющее прирост веса 17% (общей твердой массы), наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ибандронат и лимонную кислоту, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ибандронат и лимонную кислоту
Энтеросолюбильную покрывную композицию, полученную, как показано выше в части А, напыляют на 100 мг таблетки ибандроната, при этом каждая таблетка весит 600 мг и содержит:
Активные ингредиенты:
Хелатирующий агент:
Наполнители:
* Это количество рассчитано на безводную ибандроновую кислоту.
Таблетки, содержащие вышеуказанную композицию, получены следующим образом.
Таблетки получают посредством просеивания ибандронового активного ингредиента и ЭДТА с 1/2 частью микрокристаллической целлюлозы в смесители с двойным корпусом. Смесь перемешивают до однородности. Затем добавляют 1/2 часть стеарата магния и продолжают перемешивание. Затем смесь уплотняют роликом (валком) и измельчают. Добавляют оставшуюся монокристаллическую целлюлозу и кросповидон и перемешивают до однородности. Затем добавляют оставшийся стеарат магния и перемешивают до достижения достаточного смазывания. Затем таблетки прессуют на роторном таблетировочном прессе.
Пример XII
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и прессованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Объединяют очищенную воду, приблизительно 80% изопропилового спирта и Eudragit S 100® при перемешивании до образования раствора. После перемешивания по меньшей мере 60 минут, не прекращая перемешивания, добавляют ацетон, дибутилфталат и оставшийся изопропиловый спирт. Перемешивание продолжают до конца синтеза. К раствору добавляют окись железа и тальк и полученную суспензию затем перемешивают по меньшей мере один час. Покрывной раствор перемешивают по меньшей мере один час перед получением. Ядра таблеток помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 8,5% (общее твердое вещество), наносят посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА
Энтеросолюбильная покрывная композиция, полученная, как показано выше в части А, напыляется на 35 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка весит 240 мг, которая получена в соответствии с примером IB.
Пример XIII
Капсулы, содержащие шарики с энтеросолюбильным покрытием
Капсулы, содержащие шарики с энтеросолюбильным покрытием, изготавливают посредством получения шариков с энтеросолюбильным покрытием и затем инкапсулированием их в желатиновую капсулу. Шарики содержат инертные сахаросодержащие сферы, которые покрыты полимерной пленкой, содержащей ризедронат и ЭДТА, и получены посредством процедуры, описанной ниже в части А.
А. Шарики, покрытые ризедронатом и ЭДТА
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Очищенную воду нагревают и медленно добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу. Затем гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют, добавляют полиэтиленгликоль и раствору позволяют остыть до 30°С или менее. Затем, если необходимо, ризедронат и ЭДТА пропускают через дробилку, разрушая агломераты, и затем смешивают с полимерным раствором до однородности.
В подходящей покрывной колонне сахаросодержашие сферы нагревают до приблизительно 35°С и затем полученную вышеуказанным способом суспензию ризедроната и ЭДТА напыляют на шарики нанесением покрытия с приростом веса 136%. При завершении цикла напыления воздух перекрывают и частицы охлаждают до комнатной температуры.
В. Шарики, с энтеросолюбильным покрытием
Тальк и желтую окись железа добавляют к части очищенной воды и перемешивают до однородности. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат и эмульсию симетикона. Затем полученную пигментную суспензию пропускают через грохот или подходящую дробилку для разрушения агломератов. Отфильтровывают Eudragit L 30 D-55®, а затем помещают в подходящий сосуд и разбавляют частью очищенной воды. Затем пигментную суспензию добавляют к разбавленной суспензии Eudragit и продолжают перемешивать.
В подходящей покрывной колонне шарики, покрытые ризедронатом и ЭДТА, нагревают до соответствующей температуры. Энтеросолюбильную покрывную суспензию, имеющую состав, описанный в части В, напыляют на шарики. При завершении цикла напыления воздух перекрывают. Покрытые шарики хранят при 25-30°С минимум 12 часов перед инкапсулированием. Шарики инкапсулируют с использованием желатиновых капсул, имеющих плотную оболочку с применением пригодного наполнителя капсул.
Пример XIV
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и пересованных таблеток, содержащих ризедронат и ЭДТА, и последующим нанесением данной покрывной композиции на упомянутые таблетки.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Энтеросолюбильное покрытие получено следующим способом.
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотой окиси железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Оставшуюся часть воды и 30%-ную эмульсию симетикона добавляют к пигментной суспензии и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Объединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и триэтилцитрат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Ядра таблеток помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На таблетки наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем таблетки охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 10%, наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на прессованные таблетки, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
Энтеросолюбильную покрывную суспензию, полученную выше в части А, напыляют на 35 мг таблетки ризедроната, при этом каждая таблетка имеет вес 240 мг и получена, как и в примере IB.
Пример XV
Мягкие капсулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и динатрия ЭДТА
Мягкие капсулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и динатрия ЭДТА, изготовлены посредством получения покрывной композиции и мягких желатиновых капсул, содержащих ризедронат и ЭДТА, и затем нанесением данной покрывной композиции на упомянутые мягкие желатиновые капсулы.
Энтеросолюбильная покрывная композиция получена в форме глазури, содержащей следующие наполнители в одной таблетке.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Наполнители:
Энтеросолюбильное покрытие получают следующим способом.
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотой окиси железа и талька с приблизительно двумя третями очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. Оставшуюся часть воды и 30%-ную эмульсию симетикона добавляют к пигментной суспензии и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Объединяют раствор Eudragit L 30 D-55® и дибутилфталат и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия. Мягкие желатиновые капсулы помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. На мягкие желатиновые капсулы наносят покрытие с использованием обычного процесса смазывания формы до тех пор, пока не будет нанесено необходимое количество покрывного раствора. Затем мягкие желатиновые капсулы охлаждают и собирают в специальные контейнеры.
Покрытие, имеющее прирост веса 13%, наносится посредством напыления вышеупомянутой композиции на мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА, полученные ниже в части В.
В. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие ризедронат и ЭДТА
Энтеросолюбильную покрывную суспензию, полученную выше в части А, напыляют на 50 мг мягкие желатиновые капсулы ризедроната, при этом каждая имеет вес 764 мг и содержит:
Состав наполнителей:
Состав гелевой оболочки:
Мягкие желатиновые капсулы, имеющие изложенный выше состав, получают следующим образом.
Олеол Макрогол-6 глицеридов помещают в емкость для приготовления суспензии, снабженную в верхней части мешалкой. Ризедронат натрия, динатрия ЭДТА, коллоидный оксид кремния пропускают через дробилку и при непрерывном перемешивании добавляют к Олеолу Макрогол-6 глицеридов. Смесь перемешивают приблизительно 60 минут. Затем смесь деаэрируют и готовят для заполнения капсул. Глицерин, специальный сорбит и очищенную воду вместе с полученной смесью объединяют в обогреваемом сосуде под вакуумом. Нагревание продолжают до тех пор, пока температура не достигнет по меньшей мере 80°С, затем добавляют желатин и перемешивают в течение 75 минут. Гелевую массу исследуют на завершение растворения частиц. При необходимости продолжают нагревание и перемешивание до исчезновения нерастворенных частиц. Гелевую массу деаэрируют, а затем при постоянном перемешивании добавляют двуокись титана, FD & С Red No.40 и FD & С Blue No.1. Гелевую массу помещают в обогреваемые емкости хранения геля для последующей обработки. Материал наполнителя затем инкапсулируют посредством наполнителя мягких желатиновых капсул.
Пример XVI
Таблетка с энтеросолюбильным покрытием для высвобождения лимонной кислоты в тощей кишке и ризедроната в восходящей ободочной кишке
Покрытую многослойным энтеросолюбильным покрытием таблетку, содержащую ризедронат натрия в одном слое и лимонную кислоту в другом слое, изготавливают таким образом, что лимонная кислота высвобождается в тощую кишку, а ризедронат высвобождается в восходящую ободочную кишку. Таблетку получают следующим способом.
Активный слой:
* Это количество рассчитано на безводную мононатриевую соль ризедроната.
Смесь ризедроната натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала 1500 и микрокристаллической целлюлозы подвергают влажному гранулированию в смесителе с высоким усилием сдвига в присутствии очищенной воды, а затем просеивают и высушивают при 30°С в течение 12 часов. Далее добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в миксере с малым усилием сдвига до получения однородной массы, а затем переносят в картонный барабан.
Слой лимонной кислоты:
Смесь лимонной кислоты, лактозы, поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы подвергают влажному гранулированию в миксере с высоким усилием сдвига в присутствии очищенной воды, а затем просеивают и высушивают при 30°С в течение 12 часов. Далее добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в миксере с малым усилием сдвига до получения однородной массы, а затем переносят в картонный барабан. Таблетки прессуют при нагрузке в 620 мг на слой таблетки.
Энтеросолюбильное покрытие имеет следующий состав (на 1 таблетку):
К очищенной воде, при непрерывном перемешивании, добавляют триэтилцитрат и изопропиловый спирт. При непрерывном перемешивании добавляют Eudragit L100®. В подходящем поддоне для нанесения покрытия 10 кг прессованных оболочечных таблеток, содержащих один слой ризедроната и отдельный слой лимонной кислоты, нагревают до примерно 30-35°С. Энтеросолюбильная покрывная суспензия распыляется на таблетки в количестве приблизительно 50 г/мин. Когда цикл распыления завершен, температуру понижают, таблетки вынимают и сушат при 30-35°С в течение приблизительно 1 часа.
Пример XVII
Женщине (65 кг) с диагнозом «постменопаузный остеопороз» назначили прием формы перорального препарата с энтеросолюбильным покрытием по примеру 1 один раз в неделю, включающей в себя 35 мг ризедроната и 100 мг двузамещенной натриевой соли ЭДТА. Пациентка принимает форму перорального дозирования за завтраком один раз в неделю. Через 2 года была проведена биопсия подвздошной гребешковой кости, которая выявила увеличение толщины средней стенки реконструированных участков по сравнению с биопсией сравнения.
Пример XVIII
Мужчине (70 кг) с диагнозом «рак простаты» и «ремоделирование кости» назначили прием энтеросолюбильной формы перорального дозирования по примеру 1 один раз в неделю, включающей 35 мг ризедроната и 150 мг лимонной кислоты. Пациент принимает форму перорального дозирования непосредственно перед сном один раз в неделю. У пациента отсутствует раздражение или дискомфорт в области верхнего ЖК тракта.
Пример XIX
Случайным образом было проведено открытое, разовое, одноцентровое, 8-действенное исследование в параллельных группах для сравнения абсорбции пероральных таблеток, непосредственно связанной с высвобождением ризедроната натрия, с доставкой и высвобождением связанного ризедроната натрия с ЭДТА, доставляемого в различные места нижнего ЖК тракта. Длительность исследования составила 72 часа.
В лечебных группах А-Н назначалось следующее лечение.
Для введения натощак субъекты не принимали пищу всю ночь и принимали дозу утором. Субъекты не принимали пищу вплоть до высвобождения лекарства в определенном месте.
Для введения с пищей (лечебные группы С, Е и G) субъекты съедали легкий завтрак и спустя приблизительно 3 часа принимали исследуемое лекарство. Как только следовало прохождение исследуемого лекарства из желудка, субъекты съедали завтрак. Потом субъекты не принимали пищу в течение 2 часов после того, как лекарство высвобождалось в определенном месте.
Соотношение отобранной мочи при приеме пищи и без приема пищи для различных участков высвобождения
Соотношение меньше 1 указывает на то, что абсорбция протекает одинаково как в присутствии, так и в отсутствие пищи.
Пример XX
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ризедронат и ЭДТА, изготавливают посредством применения метода, подобного описанному в примере I. Покрывную заготовку получают, как описано ниже.
А. Энтеросолюбильная покрывная суспензия
Ингредиенты:
Пигментную суспензию получают посредством добавления при перемешивании полисорбата 80, размолотой окиси железа и талька к приблизительно двум третям очищенной воды. Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере двух часов. 30%-ную эмульсию симетикона и оставшуюся часть воды добавляют к пигментной суспензии и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Соединяют раствор Eudragit FS30D и триэтилцитрата и перемешивают в течение по меньшей мере 45 минут. Затем пигментную суспензию добавляют к раствору Eudragit и перемешивают от 30 до 60 минут. Полученную суспензию отфильтровывают и смешивают на протяжении всего процесса покрытия.
Прессованные таблетки ризедроната, описанные в примере I, помещают в чан (сосуд) для покрытия и подогревают с периодическим встряхиванием. Прессованные таблетки покрывают энтеросолюбильной покрывной суспензией посредством обычных методов кристаллизации до нанесения требуемого покрытия.
Все упомянутые документы, в релевантной части, включены сюда посредством ссылки; цитирование любого документа не следует рассматривать как признание его прототипом в отношении настоящего изобретения.
Хотя описаны и проиллюстрированы частичные варианты осуществления данного изобретения, для специалиста является очевидным, что могут быть произведены различные иные вариации и модификации без отклонения от объема и сути настоящего изобретения. В нижеследующей формуле изобретения отражены все такие видоизменения и модификации, не выходящие за рамки настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РИЗЕДРОНАТА | 2005 |
|
RU2381791C2 |
| ПОКРЫТАЯ ПЛЕНКОЙ ТАБЛЕТКА УЛУЧШЕННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ДЛЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА | 1998 |
|
RU2193880C2 |
| ТАБЛЕТКА С ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫМ ПОКРЫТИЕМ И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ | 1998 |
|
RU2201217C2 |
| ТВЕРДАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ УСИЛИТЕЛЬ | 2007 |
|
RU2437662C2 |
| ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | 1992 |
|
RU2120798C1 |
| ГАСТРОРЕЗИСТЕНТНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИФАКСИМИН | 2006 |
|
RU2403015C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДИАЦЕТИЛАЗЫ В КОМБИНАЦИИ С БЕНДАМУТИНОМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2609833C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ПОСТЕПЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ВОДНУЮ СУСПЕНЗИЮ БИСФОСФОНАТА | 2007 |
|
RU2453316C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА | 2004 |
|
RU2373936C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ | 2008 |
|
RU2521228C2 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к пероральным лекарственным формам на основе бисфосфонатов, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент и средство для эффективной доставки фармацевтической композиции в нижний желудочно-кишечный тракт млекопитающего, а также фармацевтически активной абсорбции бисфосфоната совместно с пищей или напитками либо без них. Настоящее изобретение существенно снижает взаимодействие между бисфосфонатами и пищей или напитками, каковое (взаимодействие) приводит к тому, что активный компонент бисфосфоната не доступен для абсорбции. Конечная пероральная лекарственная форма может приниматься как с пищей, так и без нее. Далее, настоящее изобретение оказывает влияние на доставку бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт, существенно уменьшая раздражение верхнего ЖК тракта, связанное с бисфосфонатной терапией. Эти преимущества упрощают сложные режимы и могут привести к более полному соблюдению пациентом режима бисфосфонатной терапии. 4 н. и 19 з.п. ф-лы.
1. Пероральная лекарственная форма на основе бисфосфоната, содержащая безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:
(а) бисфосфонат;
(б) от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента и
(б) систему доставки бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний желудочно-кишечный тракт для отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента.
2. Лекарственная форма по п.1, в которой бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из ризедроната, алендроната, памидроната, тилудроната, цимандроната, ибандроната, клодроната, золендроната и их солей, сложных эфиров, гидратов, полиморфов, полугидратов, сольватов и их комбинаций, при этом предпочтительно бисфосфонатом является ризедронат.
3. Лекарственная форма по п.2, в которой бисфосфонат является ризедронатом.
4. Лекарственная форма по п.1, в которой хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, аспартановой кислоты, глютаминовой кислоты, лизина, гексаметафосфата натрия, их солей и их комбинаций.
5. Лекарственная форма по п.4, в которой хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из ЭДТА, лимонной кислоты, гексаметафосфата натрия и их комбинаций.
6. Лекарственная форма по п.5, в которой хелатирующим агентом является динатриевая соль ЭДТА.
7. Лекарственная форма по п.1, в которой систему доставки для отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте выбирают из группы, состоящей из рН-инициируемых систем доставки, инициируемых бактериальным ферментом систем доставки, зависящих от времен систем доставки и их комбинаций.
8. Лекарственная форма по п.7, в которой средством для отсроченного высвобождения является рН-инициируемая система доставки.
9. Лекарственная форма по п.8, в которой рН-инициируемая система доставки содержит энтеросолюбильное покрытие, доставляющее бисфосфонат и хелатирующий агент в нижний желудочно-кишечный тракт.
10. Лекарственная форма по п.9, содержащая такой состав долговременного высвобождения, что бисфосфонат и хелатирующий агент высвобождаются в течение определенного периода времени, начиная с тонкого кишечника и продолжая через толстый кишечник.
11. Лекарственная форма по п.9, в которой бисфосфонат и хелатирующий агент высвобождаются в болюсном количестве.
12. Лекарственная форма по п.1, в которой хелатирующий агент и бисфосфонат высвобождаются раздельно в различных местах желудочно-кишечного тракта.
13. Лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,5% до примерно 75% ризедроната и от примерно 25% до примерно 99,5% фармацевтически приемлемого наполнителя.
14. Лекарственная форма по п.1, в которой хелатирующий агент содержится в количестве от примерно 10 мг до примерно 500 мг.
15. Пероральная лекарственная форма на основе бисфосфоната, содержащая безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:
(a) ризедронат;
(b) от примерно 25 мг до примерно 500 мг динатриевой соли ЭДТА и
(c) энтеросолюбильное покрытие, обеспечивающее высвобождение бисфосфонатата и ЭДТА в нижнем желудочно-кишечном тракте млекопитающего.
16. Лекарственная форма по п.15, в которой энтеросолюбильное покрытие обеспечивает высвобождение бисфосфонатата и ЭДТА в толстом кишечнике.
17. Способ лечения или предотвращения заболевания, характеризующегося аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, при котором вводят нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, доставляемой указанному человеку или другому млекопитающему через пероральную лекарственную форму по п.1.
18. Способ по п.17, в котором заболевание выбирают из группы, состоящей из остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратироидизма, гиперкальциемии злокачественной опухоли и остеолитического костного метастаза.
19. Способ по п.18, в котором заболеванием является остеопороз.
20. Способ по п.17, в котором лекарственную форму вводят в соответствии со схемой непрерывного приема, имеющей интервалы дозировки, выбранные из группы, состоящей из приемов раз в день, раз в неделю, три раза в месяц, дважды в месяц и один раз в месяц.
21. Способ по п.20, в котором лекарственную форму вводят раз в неделю.
22. Способ перорального введения бисфосфоната пациенту вместе с пищей или без пищи, при котором дозируют безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции по п.1.
23. Способ по п.22, в котором бисфосфонат является ризедронатом.
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
| WO 00/61111 А, 19.10.2000 | |||
| US 5462932 А, 31.10.1995 | |||
| Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы | 1917 |
|
SU93A1 |
| US 5431920 А, 11.07.1995 | |||
| US 6676965 В1, 13.01.2004 | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
