ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДОЛЫ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ 5HT РЕЦЕПТОРА СЕРОТОНИНА Российский патент 1999 года по МПК C07D401/04 C07D401/12 C07D403/04 C07D403/06 A61K31/46 

Предпосылки создания изобретения.

Настоящее изобретение относится к производным индола, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим производные индола, и к их применению в медицине. Активные соединения настоящего изобретения пригодны для лечения мигрени и других нарушений.

Патенты США N 4839377 и N 4855314 и публикация заявки на Европейский патент N 313397 относится к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Заявка на патент Великобритании 040279 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-тиоамидам и -карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения гипертензии, болезни Рейно и мигрени.

Публикация заявки на Европейский патент N 303506 относится к 3-поли-гидропиридил-5-замещенным-1Н-индолам. Сообщается, что соединения являются агонистами 5НТ_I-рецептора, обладают сосудосужающейся активностью и пригодны для лечения мигрени.

Публикация заявки на Европейский патент N 354777 относится к N-пиперидинил-индолил-этил алкановым производным сульфонамида. Сообщается, что соединения являются агонистами 5НТ_I-рецептора, обладают сосудосужающей активностью и пригодны для лечения головной боли.

Краткое описание сути изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой Z представляет собой

или

R₁ представляет собой


X представляет собой O; NH или S;
A, B, D, E и F каждый независимо представляет собой C, N, O или S;
R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждый независимо представляют собой водород, (C₁ - C₆)-алкил, арил, (C₁ - C₃)-алкиларил, галоген (например, фтор, хлор, бром или иод), цианогруппу, нитрогруппу, -NR₇R₈, -(CH₂)_mOR₉, -SR₉, -SO₂R₉, -SO₂NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇CO₂R₉, -NR₇COR₉, -CONR₇R₈ или CO₂R₉; образующие одну из пар R₂ и R₃, R₃ и R₄, R₄ и R₅ или R₅ и R₆, взятые вместе, могут образовывать пяти-семичленное алкильное кольцо, шестичленное арильное кольцо, пяти-семичленное гетероалкильное кольцо, содержащее 1 гетероатом N, O или S, или пяти-шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, O или S;
R₇ и R₈ каждый независимо представляют собой водород, (C₁ - C₆)-алкил, -(CH₂)_qR₁₀, (C₁ - C₃)-алкиларил, арил или
R₇ и R₈, взятые вместе, могут образовывать четырех-шестичленное кольцо;
R₉ представляет собой водород, (C₁ - C₆)-алкил, (C₁ - C₃)-алкиларил, арил или (CH₂)_wR₁₁;
R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляют собой -OH, -OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONHR₁₂ или цианогруппу;
R₁₂ представляет собой водород, (C₁ - C₆)-алкил, арил или (C₁ - C₆)-алкиларил;
R₁₃ представляет собой водород, -OR₁₄ или -NHCOR₁₄;
R₁₄ представляет собой (C₁ - C₆)-алкил или (C₁ - C₃)-алкиларил;
n равен 0, 1 или 2;
m равен 1, 2 или 3;
q равен 2, 3 или 4;
w равен 2, 3 или 4,
вышеупомянутые арильные группы и арильные части вышеупомянутых алкиларильных групп независимо представляют собой фенил или замещенный фенил, и упомянутый замещенный фенил может быть замещен одним-тремя (C₁ - C₄)-алкилами, галогеном, гидроксигруппами, цианогруппами, карбоксамидогруппами, нитрогруппами и (C₁ - C₄)-алкоксигруппами;
прерывистая линия обозначает необязательную двойную связь, и к их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения пригодны для лечения мигрени и других состояний, которые обсуждаются ниже.

Соединения изобретения включают все оптические изомеры формулы I (например, все R- или S-энантиомеры) и их рацемические и диастереомерные смеси. Когда R₁ представляет собой

предпочтительны R-диастереомеры с хиральным атомом углерода, отмеченным *. Когда R₁₃ представляет собой -OR₁₄ или -NHCOR₁₄, особенно предпочтительны цис-эпимеры (абсолютная конфигурация (2R, 4R)).

Если нет других указаний, алкильные группы, которые здесь упоминаются, так же как и алкильные части других групп, которые здесь упоминаются (например, алкоксигрупп), могут быть линейными или разветвленными, и они также могут быть циклическими (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом), или быть линейными или разветвленными и содержать циклические части. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых R₁ представляет собой


где R₇, R₈ и R₁₃ имеют определенные выше значения;
Z представляет собой

где A, D, E, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют определенные выше значения;
X равен NH.

Вышеизложенное описание настоящего изобретения включает соединения следующих формул:



Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3,5-динитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-трифторметилпирид-2-иламино)-1Н-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
(R,S)-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
5-(бензоксаз-2-иламино)-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-циклопропилметилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-(2-пропинил)пирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-(2-пропенил)пирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-пропилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-бутилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
(R)-3-(N-этилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-пентилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол;
5-(4-бензил-1,3-тиаз-2-иламино)-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол;
(R)-5-(3-бензтио-1,2,4-тиадиаз-5-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(пиримид-2-иламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-метилсульфонилпирид-2-ил-амино)-1Н-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(2-нитрофениламино)-1Н-индол;
(R)-5-(6-метокси-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(4-метил-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитро-5-фенилпиридин-2-иламино)-1Н-индол;
(R)-5-(3-цианопирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(6-изопропокси-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(4-циано-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(4-трифторметил-2-нитрофениламино)-1Н-индол;
(R)-5-(5,6-дихлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
5-(4-циано-2-нитрофениламино)-3-[(2R, 4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил]-1Н-индол;
(R)-5-(5-хлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-3-(N-(2-цианоэтил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол; и
(R)-3-(N-(2-цианометил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол.

Другими характерными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения:
6-(3-(2-диметиламиноэтил)индол-2-иламино)пурин;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(2-нитрофениламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-аминокарбонилпирид-2-ил-амино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(2,6-динитрофениламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(2-цианофениламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(2,4-динитрофениламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(6-этоксикарбонил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-иламино)-1Н-индол;
5-(1-фенилтетраз-5-иламино)-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол;
5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(пиперид-4-ил)-1Н-индол;
5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол;
5-(5-нитропирид-2-иламино)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол;
5-(3-нитропирид-2-илокси)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол;
5-(5-нитропирид-2-илокси)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-аминопирид-2-иламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-фенилкарбониламинопирид-2-иламино)-1Н-индол;
3-(2-диметиламиноэтил)-5-(6-бензиламинокарбонил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-иламино)-1Н-индол;
5-амино-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол;
(R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-амино-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, выбираемого среди гипертензии, депрессии, страха, пищевых расстройств, ожирения, токсикомании, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, и хронической параксизмальной гемикрании, и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями, которая включает количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также с способу лечения состояния, выбираемого среди гипертензии, депресии, страха, пищевых расстройств, ожирения, токсикомании, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронической пароксимальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями, заключающемуся во введении млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формул I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.

Настоящее изобретение относится также с способу лечения расстройств, являющихся результатом дефицитной серотонергической нейротрансмиссии (например, депрессии, страха, пищевых расстройств, ожирения, токсикомании, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронической параксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями), заключающемуся во введении млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы II

в которой X и R₁ имеют те же значения, которые определены для формулы I. Соединения формулы II могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I.

Подробное описание изобретения.

Соединения формулы I получают в соответствии со следующей далее реакционной схемой.

Соединение формулы II, в котором R₁ имеет значения, установленные выше для формулы I, вводят во взаимодействие с соединением формулы IIIA или IIIB, в которых X, A, B, D, E, F, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные выше для формулы I, и LG представляет собой отщепляющую группу, такую как, например, Cl, Br, I, SCH₃, SO₂CH₃, SPh или SO₂Ph (Ph=фенил). Эта реакция может быть осуществлена в кислой, щелочной или нейтральной среде, обычно, при повышенных температурах. Подходящие основания включают бикарбонат натрия, триалкиламины, гидрид натрия и карбонат натрия. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Подходящие кислоты включают минеральные кислоты (например, соляную или бромистоводородную кислоту) и органические кислоты (например, уксусную кислоту). Предпочтительной кислотой является уксусная кислота. Подходящие растворители включают метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и N,N-диметилформамид. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию обычно проводят при температуре от 50^oС до 154^oС, предпочтительно - от 70^oС до 80^oС.

Соединения формулы II могут быть получены как показано в общих чертах ниже.

Соединения формулы VI, в которых R₁₆ представляют собой группу с защищенным гетероатомом, такую как, например, -N(R₁₈)₂, -NHR₁₈, -OR₁₈, -SR₁₈, 2,5-диметил-1Н-пиррол или -NO₂, и R₁₈ представляет собой водород, бензоил или бензил, получают путем взаимодействия соединения формулы VII, где R₁₅ представляет собой -SH, -NH₂, -OH, с бензил- или бензоил-галогенидами (предпочтительно - с бензилбромидом или с бензоилхлоридом) или ацетилацетоном в присутствии основания и в инертном растворителе. Соединения формулы VII являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены методами, известными специалистам. Подходящие основания включают бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидрид натрия и триалкиламины. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Подходящие растворители включают диметилформамид, простые эфиры (включая тетрагидрофуран), и (C₁ - C₃)-спирты. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от 25^oС до 100^oС, предпочтительно - при 25^oС.

Соединения формулы V могут быть получены взаимодействием соединения формулы VI, в котором R₁₆ имеет значение, определенное выше для формулы IV, с соответствующим электрофилом, в кислой, щелочной или нейтральной среде. Подходящие электрофилы включают хлорангидриды N-защищенной пролиновой кислоты, N-защищенные 4-пиперидоны, оксалилхлорид и имиды малеиновой кислоты. В случае оксалилхлорида образующийся в результате хлорангидрид индол-3-глиоксамовой кислоты затем вводят в реакцию со вторичным амином формулы NHR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют значения, определенные для формулы I. Подходящие кислоты включают минеральные кислоты, уксусную кислоту и муравьиную кислоту. Подходящие основания включают реактивы Гриньяра, в том числе магнийбромид, первичные, вторичные или третичные амины, металлические натрий или калий, или гидрид натрия. Подходящие растворители включают простые эфиры (в том числе тетрагидрофуран и диэтиловый эфир), бензол, толуол, уксусную кислоту, муравьиную кислоту или (C₁ - C₄)-спирты. Реакцию обычно проводят при температуре от 0^oС до 150^oС, предпочтительно - в интервале от 0^oС до 120^oС. В случае, когда электрофил представляет собой хлорангидрид N-защищенной пролиновой кислоты, предпочтительным растворителем является бензол, реакцию предпочтительно вести в щелочной среде, используя магнийбромид как предпочтительное основание, и реакцию ведут, предпочтительно, при 0^oС. В случае, когда электрофилом является N-защищенный 4-пиперидон, предпочтительным растворителем является метанол, реакцию предпочтительно проводить в щелочной среде, используя в качестве предпочтительного основания метоксид натрия, и температура реакции, предпочтительно, составляет 65^oС. В случае, когда электрофилом является оксалилхлорид, предпочтительным растворителем является эфир, реакцию предпочтительно осуществлять в щелочной среде, используя в качестве предпочтительного основания HNR₅R₆, и температура реакции, предпочтительно, составляет 0^oС. В случае, когда электрофилом является имид малеиновой кислоты, предпочтительным растворителем является уксусная кислота, реакцию предпочтительно проводить в кислой среде, используя уксусную кислоту в качестве предпочтительной кислоты, и температура реакции, предпочтительно, составляет 101^oС.

Соединения формулы IV могут быть получены из соединения формулы V, в которой R₁₇ представляет собой


R₅ и R₆ имеют значения, установленные выше для формулы I, R₁₆ имеет значения, установленные выше для формулы IV, и R₁₉ представляет собой трет-бутил или бензил, посредством восстановления гидридом в инертном растворителе. Подходящие восстановители включают алюмогидрид лития, боргидрид лития и диборан. Предпочтителен алюмогидрид лития. Подходящие инертные растворители включают тетрагидрофуран, диоксан и другие простые эфиры. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от 25"С до 100^oС, предпочтительно - при 65^oС.

Соединения формулы II могут быть получены из соединений формулы I с помощью деблокирования гетероатома с использованием катализатора переходного металла и источника водорода или полугидрохлорида гидроксиламина. Подходящие растворители включают или (C₁ - C₄)-спирты, этилацетат, ацетон или диметилформамид. Предпочтительным растворителем является этанол. Подходящие катализаторы переходных металлов включают палладий-на-угле, (гидроксид палладия)-на-угле и оксид платины. Предпочтительным катализатором является (гидроксид палладия)-на-угле. Подходящие источники водорода включают газ водород, формиат аммония и муравьиную кислоту. Предпочтителен газ водород, обычно при давлении 1 - 3 атмосферы, предпочтительно - 3 атмосферы. Реакцию обычно проводят при температуре от 25^oС до 100^oС, предпочтительно - при 40^oС.

Соединения формулы VII коммерчески доступны.

Соединения формулы II могут быть также получены с использованием методов, известных специалистам в данной области техники, например, таким, который изложен в Shaw, E. and Wooley, D.W., J.Am.Chem. Soc., 1877 (1953), или способами, описанными в примерах 9, 12, 14, 16, 17, 21 или 25. Соединения формулы III являются или коммерчески доступными, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Соединения формулы I также получают алкилированием соединения формулы Ia

в которой Z, X и n имеют определенные выше значения, при взаимодействии алкилирующего агента и основания в инертном растворителе. Подходящие алкилирующие агенты включают алкилгалогениды (хлориды, бромиды или иодиды), алкилтозилаты, алкилмезилаты, алкилтрифталаты, α,β-ненасыщенные кетоны, α,β-ненасыщенные сложные эфиры, α,β-ненасыщенные амиды, α,β-ненасыщенные нитрилы, в зависимости от нужной группы R₇. Предпочтительны алкилгалогениды (иодиды). Подходящие растворители включают метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, N,N-диметилформамид, этанол, пропанол, метанол. Предпочтительным растворителем являются ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре между 0^oС и 150^oС, предпочтительно - от 25^oС до 65^oС.

Если нет особых указаний, давление для каждой реакции, о которых упоминалось выше, не является критическим. Обычно реакцию проводят при давлении от одной до трех атмосфер, предпочтительно, при окружающем давлении (около одной атмосферы).

Соединения формулы I, которые являются по характеру основаниями, способны образовывать многочисленные различные соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто желательно сначала выделить из реакционной смеси соединение формулы I в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить ее снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и после этого превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений настоящего изобретения легко получают путем обработки основания по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного раствора или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного испарения растворителя получают нужную соль в виде твердого вещества.

Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты основных соединений настоящего изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты или кислые цитраты, тартраты или битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты и памоаты [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)].

Соединения формулы I, которые по природе являются также кислотными, например, когда Z содержат карбоксилат, способны образовывать соли оснований с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия. Эти соли получают обычными техническими приемами. Химические основания, которые используются в качестве реагентов при получении фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с описанными здесь кислыми соединениями формулы I. Эти нетоксичные соли присоединения основания включают соли, образованные фармацевтически приемлемыми катионами, такими как, например, катионы натрия, калия, кальция и магния. Эти соли легко могут быть получены обработкой соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим нужные фармацевтически приемлемые катионы, и последующим упариванием образующегося в результате раствора досуха, предпочтительно - при пониженном давлении. С другой стороны, они также могут быть получены смешением растворов кислотных соединений в низших спиртах и нужного алкоксида щелочного металла, и последующим упариванием досуха образующегося в результате раствора, так же, как и в предыдущем случае. В любом случае, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции, а также максимальный выход нужного конечного продукта.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (называемые здесь далее также активными соединениями) пригодны для применения в психотерапии и являются сильными агонистами серотонина (5-HT_I), могут применяться для лечения депрессии, страха, пищевых расстройств, ожирения, токсикомании, "гистаминовой" головной боли, мигрени, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями, боли и других расстройств, являющихся результатом дефицитной серотонергической нейротрансмиссии. Соединения также могут быть использованы как центрально действующие гипотензивные и сосудорасширяющие средства. Активные соединения изобретения оценивают как средства против мигрени посредством испытания степени, до которой они сходны с суматриптаном в опыте с сокращением отрезка выделенной подкожной вены ноги собаки (P.P.A. Humphrey et al., Br. T. Pharmacol., 94, 1128 (1988)). Это действие может быть блокировано метиотепином, известным антагонистом серотопина. Известно, что сумартриптан используют при лечении мигрени, и он дает селективное увеличение каротидной сосудистой сопротивляемости в опыте на собаке, находящейся под наркозом.

Результаты биологических испытаний проведены по известной методике (Br. J. Pharmacol, 1988, 1128-1132) и приведены в таблице.

Композиции настоящего изобретения могут быть сформулированы обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения изобретения могут быть сформулированы для орального, трансбуккального, внутриносового, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции.

Фармацевтические композиции для орального введения могут принимать форму, например, таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие (например, предварительно желатинированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазки (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят); или смачиватели (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки методами, хорошо известными в технике, могут быть нанесены покрытия. Жидкие препараты для орального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут иметь вид сухого продукта для приготовления состава с водой или другим подходящим растворителем непосредственно перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычными способами с применением фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидрированные съедобные жиры); эмульгаторы (например, лецитин, аравийская камедь); неводные растворители (например, миндальное масло, эфиры жирных кислот или этиловый спирт); и консерванты (например, метил- или пропиленгидробензоаты или сорбиновая кислоты).

Композиции для трансбуккального введения могут принимать форму таблеток или лепешек, сформулированных обычным способом.

Активные соединения изобретения могут быть введены в формулировки для парентерального введения посредством инъекций, включая обычные технические приемы катетеризации или инфузии. Формулировки для инъекций могут быть представлены в форме единичной дозы, например, в ампулах, или в упаковках для мультидозы, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать такие формулирующие агенты, как суспензирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергаторы. С другой стороны, активные ингредиенты могут находиться в форме порошка для приготовления состава с подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой, непосредственно перед применением.

Активные соединения настоящего изобретения также могут быть сформулированы в виде ректальных композиций, таких как суппозитории, основанных на масле какао или на других глицеридах.

Активные соединения изобретения для внутриносового введения и введения посредством ингаляции удобно поставлять в виде раствора или суспензии в упаковке с распыляющим устройством, которое сжимает или накачивает пациент, или представлены для аэрозольного распыления в емкости под давлением или в распылителе с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозировочная единица может быть определена с помощью встроенного клапана для подачи отмеренного количества. Емкость под давлением или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и патроны (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут иметь содержимым формулировку из смеси порошков соединения изобретения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Предлагаемые дозы активных соединений изобретения для орального, парентерального или трансбуккального введения для среднего взрослого человека для лечения состояний, упомянутых выше (например, мигрени) составляют от 0,1 до 200 мг активного ингредиента в единичной дозе, которая может быть введена, например, 1 - 4 раза в день.

Аэрозольные формулировки для лечения состояний, которые упоминались выше (например, мигрени) у взрослого среднего человека находятся, предпочтительно, в таком интервале, чтобы каждая отмеренная доза или "выдох" аэрозоля содержал от 20 мкг до 1000 мкг соединения изобретения. Общая дневная доза аэрозоля будет находиться в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, и каждый раз подается, например, 1, 2 или 3 дозы.

Следующие далее примеры, не являющиеся ограничивающими, иллюстрируют получение соединения настоящего изобретения. Температуры плавления не корректированы. Данные ЯМР приведены в частях на миллион (δ) и соотносятся с дейтериевым лок-сигналом от образца растворителя. Удельное вращение измеряется при комнатной температуре с использованием D-линии натрия. Если нет других указаний, все масс-спектры сняты с использованием электронного удара (EI, 70 эв).

Закупленные реагенты используют без дополнительной очистки. Хроматографией является колоночная хроматография, выполняемая с использованием силикагеля 32 - 63 мкм и под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура означает температуру в 20 - 25^oС.

Пример 1.

Общий метод синтеза 5-ариламино-1Н-индолов посредством конденсации производного 5-аминоиндола с галоидареном.

Раствор 5-аминоиндола (2,00 ммоль), галоидарена (3,00 ммоль, 1,5 экв.) и основания (если требуется, 3,00 ммоль) в подходящем безводном растворителе (10 мл) либо нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 - 18 часов, а зависимости от субстрата, либо перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, в зависимости от субстрата. Реакционную смесь охлаждают и затем непосредственно хроматографируют с использованием силикагеля (приблизительно 50 г) и элюирования смесью метиленхлорид-метанол : (гидроксид аммония) в соотношении 9 : 1 : 0,1 и получают производное 5-ариламино-1Н-индола. В некоторых случаях выполняют перекристаллизацию твердого вещества, полученного при хроматографии, и получают чистые для анализа образцы названного в заголовке соединения.

В соответствии с этой методикой получают следующие далее соединения.

А. 3(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол [Shaw, E. and Wooley, D. W., J.Am.Chem. Soc., 1877 (1953)] и 2-хлор-3-нитропиридин. В качестве основания используют триэтиламин, а качестве растворителя - п-диоксан, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (101^oС) в течение 3 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (67%) в виде темно-красной пены. Т.пл. 59,0 - 61,0^oС; ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (Ш.с., 1Н), 8,51 (д.д., J= 8,3 и 1,8 Гц, 1Н), 8,41 (д.д., J=4,4 и 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (ш.с., 1Н), 7,30-7,24 (м. , 2Н), 6,97 (д., J=2,1 Гц, 1Н), 6,73 (д.д., J=8,3 и 4,4 Гц, 1Н), 2,97-2,91 (м. , 2Н), 2,70-2,63 (м., 2Н), 2,36 (с., 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4, 23,7. Элементный анализ. Вычисл. для C₁₇H₁₉N₅O₂ • 1/3H₂O : C, 61,62; Н, 5,98; N, 21,13. Найдено: С, 61,58; Н, 5,65; N, 20,80.

В. 3(2-Диметиламиноэтил)-5-(2-нитрофениламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 2-фторнитробензол. В качестве основания применяют пиридин, в качестве растворителя - бромбензол, и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (156^oС) в течение 11 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (82%) в виде твердого темно-красного вещества. Т.пл. 116,0 - 117,0^oС; ¹³С ЯМР (CDCl₃) 146,7, 136,7, 133,2, 131,0, 129,5, 127,2, 124,7, 121,3, 117,3, 117,2, 117,0, 114,1, 113,4, 61,4, 45,4, 24,2, HRMS (масс-спектр, выс. разреш.): вычислено для C₁₈H₂₀N₄O₂ 324,1588, найдено 324,1564. Элем. анализ: вычислено для C₁₈H₂₀N₄O₂ • 1/3H₂O: C, 65,44; Н, 6,31; N, 16,96. Найдено: С, 65,44; Н, 5,92; N, 16,96.

С. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3,5-динитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 2-хлор-3,5-динитропиридин. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - тетрагидрофуран, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Непосредственная фильтрация реакционной смеси дает темно-красное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, и получают названное в заголовке соединение (7%) в виде твердого красного вещества. Т. пл. 194,0 - 195,0^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 152,2, 150,7, 134,7, 134,1, 131,2, 128,2, 127,1, 126,7, 123,9, 119,1, 114,8, 112,7, 111,4, 59,7, 44,9, 22,8. HRMS вычислено для C₁₇H₁₈N₆O₄ 370,1391, найдено 370,1358. Элем. анал. вычислено для C₁₇H₁₈N₆O₄ • 1/2H₂O: C, 53,82; Н, 5,04; N, 22,15. Найдено: С, 53,55; Н, 4,56; N, 21,98.

D. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-аминокарбонилпирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 2-хлорникотинамид. В качестве основания используют пирид, в качестве растворителя - бромбензол, и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (156^oС) в течение 18 часов. Хроматография и последующая перекристаллизация (метанол/вода) образующегося твердого вещества дают названное в заголовке соединение (36%) в виде твердого желтого вещества. Т.пл. 127,0 - 129,0^oС; ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 173,0, 157,9, 152,2, 139,0, 135,4, 132,4, 129,0, 123,9, 119,1, 113,7, 113,2, 113,0, 112,2, 111,3, 61,4, 45,4, 24,3; HRMS: вычислено для C₁₈H₂₁N₅O 323,1748, найдено 323,1726. Элем. анал. : вычислено для C₁₈H₂₁N₅O • H₂O: C, 63,33; Н, 6,79; N, 20,51. Найдено: С, 63,18; Н, 6,50; N, 20,30.

Е. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(2,6-динитрофениламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 1-хлор-2,6-динитробензол. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - тетрагидрофуран, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Хроматография дает названное в заголовке соединение (57%) в виде темно-красного твердого вещества. Т.пл. 187,0 - 188,0^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 139,9, 135,2, 134,0, 132,0, 131,8, 127,2, 123,8, 117,0, 115,4, 112,9, 112,0, 109,3, 59,9, 45,1, 23,0; HRMS: вычислено для C₁₈H₁₉N₅O 369,1439, найдено 369,1428. Элем. анал.: вычисл. для C₁₈H₁₉N₅O: C, 58,53; Н, 5,18; N, 18,96. Найдено: С, 58,45; Н, 4,96; N, 18,63.

F. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(2-цианофениламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 2-фторбензонитрил. В качестве основания используют пиридин, в качестве растворителя - 2-фторбензонитрил, и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (2%) в виде прозрачного светло-коричневого масла. ¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,43 (д. д. , J=7,7 и 1,5 Гц, 1Н), 7,38 (д., J=1,9 Гц, 1Н), 7,34 (д., J=8,6 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м., 1Н), 7,07 (с., 1Н), 6,97 (д.д., J=8,6 и 1,9 Гц, 1Н), 6,85 (д. , J=8,5 Гц, 1Н), 6,73-6,67 (м., 1Н), 4,91 (с., 2Н), 2,92-2,86 (м., 2Н), 2,65-2,59 (м. , 2Н), 2,30 (с., 6Н). HRMS вычислено C₁₉H₂₀N₄ 304,1690, найдено 304,1682.

G. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-трифторметилпирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 2-хлор-3-трифторметилпиридин. В качестве основания используют пиридин, в качестве растворителя - N,N-диметилформамид, и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (153^oС) в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (10%) в виде прозрачного светло-коричневого масла. ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 155,4, 152,3, 136,0, 136,1, 131,7, 129,0, 124,0 120,9, 115,7, 113,9, 112,5, 110,5, 61,4, 45,4, 24,3. LRMS (масс-спектр, низк. разреш. ) (m/z, относительная интенсивность) 348 /100,M⁺/, 303/16/, 290/28/, 268/11/, 250/20/; HRMS вычислено для C₁₈H₁₉F₃N₄ 348,1564, найдено 348,1532.

H. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(2,4-динитрофениламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 1-хлор-2,4-динитробензол. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - тетрагидрофуран, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течении 2 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (73%) в виде темно-красного твердого вещества. Т.пл. 177,0 - 179,0^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 148,2, 135,6, 135,2, 130,1, 129,6, 128,2, 127,9, 124,3, 123,5, 119,6, 116,9, 116,3, 113,3, 112,5, 60,0, 45,2, 23,0. FAB HRMS вычислено для C₁₈H₁₉N₅O₄. [H⁺] 370,1517, найдено 370,1492.

I. (R)-5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(пирролидин-2-ил-метил)-1Н-индол
Используют (R)-5-3-(пирролидин-2-илметил)индол и 2-хлор-3-нитропиридин. В качестве основания используют ацетат натрия, в качестве растворителя - уксусную кислоту и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником (116^oС) в течение 2 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (23%) в виде темно-красной пены. ¹H ЯМР (CD₃OD) δ 10,05 (ш. с. , 1Н), 9,23 (ш.с., 1Н), 8,49 (д.д., J=1,8 и 8,3 Гц, 1Н), 8,39 (1,8 и 4,5 Гц, 1Н), 7,70 (д., J=1,7 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (м., 2Н), 6,98 (с., 1Н), 6,73 (д. д. , J=4,5 и 8,3 Гц, 1Н), 3,46-3,34 (м., 1Н), 3,10-2,97 (м., 1Н), 2,97-2,78 (м., 3Н), 1,99-1,64 (м., 3Н), 1,56-1,42 (м., 1Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,2, 128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7, 31,3, 30,6, 24,7; FAB LRMS /m/z, относительная интенсивноть/ 338(6, [MH⁺] ), 309/12/, 155/49/, 135/38/, 119/100/. Элем. анал.: вычисл. для C₁₈H₁₉N₅O₂ • 0,67C₂H₄O₂ [уксусная кислота] : С, 61,53, Н, 5,79, N, 18,56. Найдено: С, 61,57, Н, 5,74, N, 18,82.

J. (R)-3-(N-Метилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют (R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)индол и 2-хлор-3-нитропиридин. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - ацетонитрил и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (81%) в виде темно-красной пены. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 10,11 (ш.с., 1Н), 8,52 (д.д., J= 1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 8,43 (1,8 и 4,5 Гц, 1Н), 8,33 (ш.с., 1Н), 7,77 (д., J=1,7 Гц, 1Н), 7,35 (д., J=8,7 Гц, 1Н), 7,26 (д.д., J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,03 (д., J= 2,1 Гц, 1Н), 6,74 (д.д., J=4,4 и 8,4 Гц, 1Н), 3,31-3,12 (м., 2Н), 2,68-2,58 (м. , 1Н), 2,54-2,46 (м. , 1Н), 2,47 (с., 3Н), 2,28-2,18 (м., 1Н), 1,89-1,73 (м. , 2Н), 1,73-1,54 (м., 2Н); ); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9. Элем. анал.: вычисл. для C₁₉H₂₁N₅O₂ • 1/3H₂O: С, 63,85; Н, 6,11; N, 19,59. Найдено: С, 63,86; Н, 5,86; N, 19,31.

K. 6-(3-(2-Диметиламиноэтил)индол-5-иламино)пурин
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 6-хлорпурин. Основание не используют, в качестве растворителя применяют уксусную кислоту, и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (116^oС) в течение 15 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (66%) в виде белой пены. Т. пл., с разложением, 175^oС; ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 153,7, 153,4, 141,5, 136,0, 131,5, 128,3, 125,6, 119,2, 113,3, 113,0, 109,9, 59,1, 43,6, 21,9; Элем. анал.: вычисл. для C₁₇H₁₉N₇ • HCl • 2H₂O: С, 51,84; Н, 6,14; N, 24,89. Найдено: С, 52,14; Н, 6,22; N, 25,03.

L. (R,S)-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-5-(3-нитропирид-2-ил-амино)-1Н-индол
Используют (R, S)-3-(N-метилпирролидин-3-ил)индол и 2-хлор-3-нитропиридин. В качестве основания используют ацетат натрия, в качестве растворителя - уксусную кислоту и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (44%) в виде темно-красной пены. Т. пл. 55,0 - 57,0^oС; ¹³С ЯМР (CD₃Cl₃) δ 155,7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1; FAB LRMS (m/z/, относительная интенсивность) 306 (MH⁺, 100), 155/38/. Элем. анал.: вычисл. для C₁₈H₁₉N₅O₂ • 1/2C₄H₄O₂[этилацетат] : С, 62,98; Н, 6,08; N, 18,36. Найдено: С, 62,71; Н, 5,80; N, 18,51.

M. 3-(2-Диметиаминоэтил)-5-(6-этоксикарбонил-3-метилтио-1,2,4-триазин-55-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиаминоэтил)индол и 6-карбэтокси-5-хлор-3-метилтио-1,2,4-триазин [Pesson M. et al, Eur. Med. Chem., 269, (1972)]. В качестве основания применяют триэтиламин, в качестве растворителя - тетрагидрофуран и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Хроматография дает названное в заголовке соединение (53%) в виде твердого оранжевого вещества. Т.пл. 197,0 - 199,0^oС со вспениванием; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173,2, 165,5, 150,5, 133,9, 132,5, 127,7, 127,1, 123,9, 116,8, 113,0, 112,2, 111,5, 62,0, 60,0, 45,2, 23,1, 14,0, 13,2; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 400(M⁺, 11), 386/5/, 195/11/, 163/13/, 58/100/. Элем. анал. : вычисл. для C₁₉H₂₄N₆O₂S • 0,3 H₂O: С, 56,22; Н, 6,11; N, 20,70. Найдено: С, 56,50; Н, 5,89; N, 20,33.

N. 5-(бензоксаз-2-иламино)-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол - и 2-хлор-бензоксазол. Основание используют, в качестве растворителя применяют уксусную кислоту и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (116^oС) в течение 2 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (24%) в виде светло-желтой пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 160,5, 148,1, 142,7, 133,8, 130,0, 127,8, 124,0, 123,1, 121,0, 116,4, 116,4, 113,6, 111,8, 110,8, 108,9, 60,1, 45,3, 23,4; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 300 (M⁺, 33), 262/15/, 101/12/, 86/33/, 58/100/. Элем. анал.: вычисл. для C₁₉H₂₀N₄O • 1/4 H₂O: С, 70,23, Н, 6,36, N, 17,24. Найдено: С, 70,53, Н, 6,46, N, 17,06.

О. 5-(1-фенилтетраз-5-иламино)(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол и 5-хлор-1-фенил-1Н-тетразол. В качестве основания применяют карбонат натрия, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильников (78^oС) в течение 48 часов. Хроматография с последующей обработкой хроматографического остатка хлороформом дает названное в заготовке соединение (7%) в виде твердого белого вещества. Т.пл. 187,0 - 188,0^oС; ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,73 (д., J=1,9, 1Н), 7,56-7,52 (м., 3Н), 7,29-7,22 (м. , 3Н), 7,20 (д.д., J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (м., 1Н), 4,93 (с. , 2Н), 2,96-2,91 (м., 2Н), 2,66-2,59 (м., 2Н), 2,27 (с., 6Н); FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 348 (M⁺, 100), 309/23/, HRMS вычислено для C₁₉H₂₁N₇ 347,1861, найдено 347,1867. Элем. анал.: вычисл. для C₁₉H₂₁N₇ • 2/3CHCl₃[хлороформ] : С, 55,33, Н, 4,64, N, 22,96. Найдено: С, 55,5, Н, 4,94, N, 23,33.

Р. 5-(3-бензилтио-1,2,4-тиадиаз-5-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1-Н-индол - 3-бензилтио-5-хлор-1,2,4-тиадиазол. В качестве основания применяют ацетат натрия, в качестве растворителя - уксусную кислоту и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (9%) в виде твердого аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,67 (ш.с., 1Н), 7,40-7,17 (м., 6Н), 7,09 (с., 1Н), 7,04 (д.д. , J=8,6 и 2,1 Гц, 1Н), 4,88 (ш.с., приблиз.1Н), 4,40 (с., 2Н), 3,16-3,03 (м. , 2Н), 2,60 - 2,37 (м., 2Н), 2,43 (с., 3Н), 2,25-2,19 (м., 1Н), 1,83-1,50 (м. , 4Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 16,0, 139,1, 135,7, 133,1, 130,1, 129,5, 129,2, 128,3, 125,3, 116,3, 113,8, 113,2, 110,8, 68,4, 58,3, 41,1, 36,8, 32,4, 30,4, 22,4. HRMS вычислено для C₂₃H₂₅N₅S₂ 435,1555, найдено 435,1518. Элем. анал.: вычисл. для C₂₃H₂₅N₅S₂ • 0,4 NH₃: С, 62,50; Н, 5,75; N, 17,11. Найдено: С, 62,93; Н, 5,50; N, 17,57.

Q. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(пиримид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол и 2-хлорпиримидин. В качестве основания применяют ацетат натрия, в качестве растворителя - уксусную кислоту и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (11%) в виде твердого желтого вещества. ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 162,6, 159,2, 135,4, 132,2, 128,9, 124,0, 118,6, 113,7, 112,6, 112,4, 112,3, 61,3, 45,4, 24,3; HRMS вычислено для C₁₆H₁₉N₅ 281,1642, найдено 281,1660. Элем. анал.: вычисл. для C₁₆H₁₉N₅ • 0,5 C₂H₄O₂ [уксусная кислота]: С, 65,62; Н, 6,80; N, 22,51. Найдено: С, 65,74; Н, 6,68; N, 22,60.

R. 3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-метилосульфонилпирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол и 2-хлор-3-метилсульфонилпиридин. В качестве основания используют 2,6-лутидин, в качестве растворителя - бромбензол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (13%) в виде твердого желтого вещества. Т.пл. 66,0 - 68,0^oС; ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (с., NH), 8,33 (д.д., J=4,8 и 1,9 Гц, 1Н), 8,33 (ш. с., NH), 8,06 (д.д., J=7,8 и 1,9 Гц, 1Н), 7,66 (д., J=1,8 Гц, 1Н), 7,29 (д. , J=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д.д., J=8,6 и 2,00 Гц, 1Н), 6,97 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 6,78 (д.д., J=7,8 и 4,8 Гц, 1Н), 3,15 (с., 3Н), 2,94-2,88 (м., 2Н), 2,66-2,60 (м., 2Н), 2,34 (с., 6Н); HRMS вычислено для C₁₈H₂₂N₄O₂S 358,1459, найдено 358,1490.

S. 3-(N-Метилпирролидин-2-илметил)-5-(2-нитрофениламино)-1Н-индол.

Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и о-нитрофторбензол. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - о-нитрофторбензол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (48%) в виде красного твердого аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,62 (ш.с., NH), 8,77 (ш.с., NH), 8,19 (д.д., J=8,7 и 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д., J=1,6 Гц, 1Н), 7,38 (д., J=8,5 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м., 1Н), 7,09-7,00 (м. , 3Н), 6,69-6,64 (м., 1Н), 3,20-3,12 (м., 2Н), 2,63 (д.д., J= 14,0 и 9,5 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (м., 1Н), 2,45 (с., 3Н), 2,25 (д.д., J=17,1 и 9,2 Гц, 1Н), 1,91-1,54 (м. , 4Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 145,4, 135,7, 134,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5, 123,6, 120,7, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2, 66,7, 57,5б 40,0, 31,5,29,8, 21,9; FAB HRMS вычислено для [C₂₀H₂₂N₄O₂ • H] 351,1823, найдено 351,1797.

T. 5-(6-Метокси-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 2-хлор-6-метокси-3-нитропирид. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (54%) в виде красного твердого аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,80 (ш.с., NH), 8,37 (д., J=9,1 Гц, 1Н), 7,85 )с., 1Н), 7,34-7,28 (м., 2Н), 7,03 (д., J=2,0 Гц, 1Н), 6,14 (д., J=9,1 Гц, 1Н), 3,85 (с., 3Н), 3,19-3,11 (м., 2Н), 2,61 (д.д., J=13,8 и 9,5 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (м. , 1Н), 2,45 (с., 3Н), 2,24 (д.д., J=17,1 и 9,3 Гц, 1Н), 1,91-1,54 (м., 4Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5, 57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9; HRMS вычислено для C₂₀H₂₃N₅O₃ 381,1803, найдено 381,1799.

U. 5-(4-Метил-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 2-хлор-4-метил-3-нитропиридин. В качестве основания применяют триэтиламин, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (34%) в виде красного твердого аморфного вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,26 (ш.с., NH), 8,79 (ш.с., NH), 8,10 (д., J=4,8 Гц, 1Н), 7,64 (д., J=1,7 Гц, 1Н), 7,29 (д., J=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (д.д., J=8,5 и 1,9 Гц, 1Н), 6,97 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 6,56 (д., J=4,8, 1Н), 3,25-3,16 (м., 2Н), 2,67 (д. д., J=13,2 и 9,4 Гц, 1Н), 2,64-2,56 (м., 1Н), 2,56 (с., 3Н), 2,46 (с., 3Н), 2,30 (д.д., J=17,7 и 9,4 Гц, 1Н), 1,90-1,60 (м., 4Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7; FAB HRMS вычислено для [C₂₀H₂₃N₅O₂ • H] 366,1932, найдено 366,1957.

V. 3-(N-Метилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитро-5-фенилпирид-2-иламино)1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 4-броом-3-нитробифенил. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя -N,N-диметилформамид и реакционную смесь нагревают при 110^oС в течение 12 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (24%) в виде твердого красного аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,63 (ш. с. , NH), 8,97 (ш.с., NH), 8,42 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 7,56-7,25 (м., 9Н), 7,08 (д. , J= 9,0 Гц, 2Н), 3,50-3,32 (м., 2Н), 2,95-2,79 (м., 2Н), 2,59-2,52 (м. , 1Н), 2,53 (с., 3Н), 2,05-1,71 (м., 4Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2, 124,7, 124,1, 120,8, 116,7; 115,9; 112,7; 112,0; 67,9; 57,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9; FAB HRMS вычислено для [C₂₆H₂₆N₄O₂ • H] 427,2136, найдено 427,2099.

W. 5-(3-Цианопирид-2-идамино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 2-хлорникотинонитрил. В качестве основания используют карбонат натрия, в качестве растворителя - N,N-диметилформамид, и реакционную смесь нагревают при 110^oС в течение 20 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (32%) в виде твердого аморфного вещества. Rf = 0,4 в смеси метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) = 9 : 1 : 0,1; ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 157,7, 152,7, 141,7, 134,2, 129,8, 128,1, 123,1, 122,2, 118,7, 116,8, 113,6, 113,2, 111,5, 102,2, 66,6, 57,5, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9. FAB HRMS вычислено для [C₂₀H₂₁N₅ • H] 332,2073, найдено 332,1871.

X. 5-(6-Изопропокси-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 2,6-дихлор-3-нитропиридин. Основание не применяют и в качестве растворителя используют 2-пропанол. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к упомянутой реакционной смеси при охлаждении при 0^oС по каплям добавляют раствор гидрида натрия (5 экв) в 2-пропаноле. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 часов. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении. Колоночная хроматография остатка дает названное в заголовке соединение (42%) в виде твердого оранжевого аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ/ 10,6 (ш.с., NH), 8,57 (ш.с., NH), 8,37 (д., J=9,2 Гц, 1Н), 7,71 (с., 1Н), 7,34-7,28 (м., 2Н), 7,05 (д., J=2,0 Гц, 1Н), 6,08 (д., J=9,2 Гц, 1Н), 5,17 (септ., J=6,2 Гц, 1Н), 3,18-3,10 (м., 2Н), 2,61 (д.д., J=14,0 и 9,4 Гц, 1Н), 2,54-2,45 (м., 1Н), 2,44 (с., 3Н), 2,23 (д.д., J=17,2 и 9,3 Гц, 1Н), 1,90-1,53 (м., 4Н), 1,25 (д., J=6,1 Гц, 3Н), 1,24 (д., J=6,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 166,3, 151,8, 138,1, 134,1, 129,5, 127,9, 123,1, 121,7, 119,2, 114,2, 113,9, 111,0, 102,8, 70,4, 66,4, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9, 14,0 11,0; FAB HRMS вычислено для [C₂₂H₂₇N₅O₃ • H] 410,2194, найдено 409,2187.

Y. 5-(4-Циано-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 4-хлор-3-нитробензонитрил. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (80%) в виде красного твердого вещества. Т.пл. 170 - 171,0^oС; ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 129,0, 125,3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9. Элем. анал. , вычисл. для C₂₁H₂₁N₅O₂ • 0,05 CH₂Cl₂: С, 66,59; Н, 5,60; N, 18,44. Найдено: С, 66,56; Н, 5,26; N, 18,42.

Z. 3-(N-Метилпирролидин-2-илметил)-5-(4-трифторметил-2-нитрофениламино)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 4-хлор-3-нитробензотрифторид. В качестве основания используют триэтиламин, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (38%) в виде красной пены. Rf = 0,30 в смеси метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) = 9 : 1 : 0,1; ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6, 112,6, 67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9; FAB HRMS 419 [MH₊] . . Элем. анал., вычисл. для C₂₁H₂₁F₃N₄O₂ • 0,6 CH₂Cl₂: С, 55,27; Н, 4,77; N, 11,94. Найдено: С, 55,44; Н, 4,58; N, 11,52.

AA. 5-(5,6-Дихлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 1,2,3-трихлорнитробензол. В качестве основания используют карбонат натрия, в качестве растворителя - N,N-диметилформамид, и реакционную смесь нагревают при 125^oС в течение 3 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (60%) в виде твердого красного вещества. Rf = 0,4 в смеси метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) = 9 : 1 : 0,1. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,59 (ш.с., NH), 8,36 (ш.с., NH), 7,96 (д., J=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (д., J=8,6 Гц, 1Н), 7,09 (с., 1Н), 7,07 (д., J=9,1 Гц, 1Н), 6,99 (д., J=1,9 Гц, 1Н), 6,81 (д. д. , J=8,6 и 2,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м., 2Н), 2,54 (д.д., J=13,8 и 9,6 Гц, 1Н), 2,46-2,33 (м., 1Н), 2,40 (с., 3Н), 2,22 (д.д., J=17,4 и 9,3 Гц, 1Н), 1,84-1,48 (м. , 4Н); FAB HRMS вычислено для [C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂ • H] 419,1044, найдено 419,1046.

BB. 5-(5-Хлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол и 2,4-дихлорнитробензол. В качестве основания используют карбонат натрия, в качестве растворителя - N,N-диметилформамид и реакционную смесь нагревают при 125^oС в течение 3 часов. Колоночная хроматография дает названное соединение (50%) в виде твердого красного вещества. FAB HRMS вычислено для [C₂₀H₂₁ClN₄O₂ • H] 385,1434, найдено 385,1451.

CC. 5-(4-Циано-2-нитрофениламино)-3-[(2R,4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил]-1Н-индол
Используют 5-амино-3-[(2R, 4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил]-1Н-индол и 4-хлор-3-нитробензонитрил. В качестве основания применяют триэтиламин, в качестве растворителя - абсолютный этанол и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Колоночная хроматография дает названное в заголовке соединение (56%) в виде красного твердого аморфного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,92 (ш.с., NH), 8,54 (д., J=1,9 Гц, 1Н), 8,52 (ш. с. , NH), 7,45-7,39 (м., 3Н), 7,13 (ш.с., 1Н), 7,03 (д.д., J=8,8 и 1,7 Гц, 1Н), 7,03 (д., J=8,9 Гц, 1Н); 3,80-3,70 (м., 1Н), 3,26 (с., 3Н), 3,25-3,15 (м. , 2Н), 2,70 (д.д., J=14,2 и 9,5 Гц, 1Н), 2,49-2,38 (м., 1Н), 2,42 (с., 3Н), 2,25 (д.д., J=10,8 и 5,3 Гц, 1Н), 2,19-2,10 (м., 1Н), 1,67-1,56 (м. , 1Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 147,2, 137,0, 135,1, 132,1, 131,3, 128,5, 128,0, 124,1, 120,3, 118,0, 117,0, 116,8, 114,0, 112,6, 99,0, 78,5, 65,9, 62,4, 56,5, 40,6, 39,2, 29,5; FAB HRMS вычислено для [C₂₂H₂₃N₅O₃ • H] 406,1881, найдено 406,1872.

Пример 2.

Общая методика алкилирования (R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов
К перемешиваемому раствору (R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола (0,337 г, 1,00 ммоль) и триэтиламина (0,126 г, 1,25 ммоль, 1,25 экв) либо в безводном метиленхлориде, либо в безводном ацетонитриле, в абсолютном этаноле или в изо-пропаноле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют алкилирующий агент (1,25 ммоль). Полученный в результате реакционный раствор затем перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре или кипятят с обратным холодильником в течение 1 - 20 часов в зависимости от субстрата. Полученную в результате реакционную смесь непосредственно подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 25 г) и элюирование смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) = 9 : 1 : 0,1, и получают названное в заголовке соединение.

Следуя этой методике, получают перечисленные далее соединения.

A. (R)-3-(N-Циклопропилметилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой бромметилциклопропан, и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Хроматографией получают названное в заголовке соединение (34%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,4, 135,5, 134,3; 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3; 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 392 (MH⁺, 33), 374/3/, 307/3/, 267/7/, 220/7/, 154/10/, 124/100/; HRMS вычислено для C₂₂H₂₂N₅O₂ 391,2011, найдено 391,1988.

B. (R)-5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(N-(2-пропил)пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой пропаргидбромид, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединения (69%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,0, 123,1, 119,2, 114,3, 114,0, 113,0, 111,3, 79,1, 72,8, 61,6, 53,2, 40,8, 31,2, 29,8, 21,9; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 376 (MH⁺, 67), 350/5/, 307/17/, 267/12/, 220/10/, 136/100/; HRMS вычислено для C₂₁H₂₁N₅O₂ 375,1697, найдено 375,1585.

C. (R)-5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(N-(2-пропенил)пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой аллилиодид, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединения (59%) в виде темно-красной пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,2, 135,6, 134,2, 129,9, 128,2, 126,9, 126,6, 125,6, 125,1, 119,6, 113,4, 112,2, 109,6, 67,4, 56,3, 53,7, 30,7, 27,2, 22,0; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность), 378 (MH⁺, 100), 336/3/, 267/10/, 220/13/, 136/40/. Элем. анал., вычислено для C₂₁H₂₃N₅O₂ • 1,6 CHCl₃ [хлороформ]: С, 47,75, Н, 4,36, N, 12,32, найдено: С, 47,89; Н, 4,51; N, 12,68; HRMS вычислено для C₂₁H₂₃N₅O₂ 377,1854, найдено 377,1881.

D. (R)-5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(N-пропилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой пропилиодид, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (26%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,3, 56,9, 54,5, 30,6, 27,1, 22,0, 18,7, 11,4; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность), 380 (MH⁺, 80), 363/3/, 333/5/, 271/6/, 157/60/, 135/43/, 112/100/; EI LRMS (m/z, относительная интенсивность) 379 (M⁺, 0,2), 378/1/, 267/3/, 220/5/, 128/14/, 112/100/; HRMS вычислено для C₂₁H₂₅N₅O₂ 379,2011, найдено 379,2027.

E. (R)-3-(N-Бутилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой бутилиодид, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (33%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,3, 109,5, 69,2, 55,0, 54,5, 30,6, 27,1, 26,8, 22,0, 20,0, 13,3; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 393 (M⁺, 0,2), 392/1/, 391/1/, 267/2/, 220/3/, 126/100/; HRMS вычислено для C₂₂H₂₇N₅O₂ 393,2167, найдено 393,2156.

F. 3-(N-(2-Гидроксициклопентил)пирролидин-2-илметил)5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой циклопентеноксид, и реакционный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (82^oС) в течение 20 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (57%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,6, 151,3, 135,5, 134,2, 129,3, 129,3, 128,1, 123,3, 123,2, 119,0, 118,9, 114,6, 114,2, 114,2, 113,0, 111,4, 111,4, 75,5, 74,7, 70,6, 69,1, 62,4, 61,7, 51,1, 48,2, 34,6, 32,8, 31,1, 30,9, 30,8, 30,3, 29,2, 21,1, 23,0, 22,7, 21,7, 20,5; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 421 (M⁺, 0,2), 420/1/, 419/1/, 418/55/, 380/13/, 348/22/, 279/100/, 218/30/, 169/44/, 154/91/; HRMS вычислено для C₂₃H₂₇N₅O₃ 421,2116, найдено 421,2040.

G. (R)-3-(N-Этилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является ацетонитрил, алкилирующий агент представляет собой этилиодид, реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (32%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 68,8, 53,8, 50,1, 30,7, 27,2, 21,9, 10,5; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 366 (MH⁺, 100), 332/8/, 257/8/, 229/15/, 157/55/, 135/37/; HRMS вычислено для C₂₀H₂₃N₅O₂ 365,1854, найдено 365,1836.

H. (R)-5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(N-пентилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Растворителем для реакции является метиленхлорид, алкилирующий агент представляет собой пентилиодид, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (23%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,3, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,1, 55,2, 54,5, 30,7, 28,7, 27,2, 24,5, 22,0, 21,8, 13,7; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 408 (MH⁺, 36), 327/8/, 136/100/; HRMS вычислено для C₂₃H₂₉N₅O₂ 407,2324, найдено 407,2299.

I. (R)-3-(N-(2-Метоксиэтил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является смесь ацетонитрила с метиленхлоридом (1 : 1), алкилирующий агент представляет собой смесь 2-бромэтилметилового эфира с иодидом натрия (1,25 ммоль), и реакционный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (40^oС) в течение 7 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (32%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,7, 151,2, 135,5, 134,2, 129,8, 128,1, 126,9, 125,0, 119,6, 113,4, 113,3, 112,3, 109,4, 69,1, 66,9, 59,0, 55,4, 46,4, 29,9, 26,8, 22,0; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 395 (M⁺, 0,5), 394/1/, 348/20/, 267/39/, 220/68/, 128/100/; HRMS вычислено для C₂₁H₂₅N₅O₃ 395,1960, найдено 395,1940.

J. (R)-3-(N-(2-Цианоэтил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является абсолютный этанол, алкилирующий агент представляет собой акрилонитрил, основание не используют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (27%) в виде темно-красной пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 10,1 (ш.с., 1Н), 8,52 (д.д., J=8,4 1,6 Гц, 1Н), 8,44 (д.д., J= 1,5 и 4,4 Гц, 1Н), 8,19 (ш.с., 1Н), 7,76 (ш.с., 1Н), 7,38-7,27 (м., 2Н), 7,09 (д. , J= 1,5 Гц, 1Н), 6,76 (д.д., J=4,5 и 8,3 Гц, 1Н), 3,27-3,13 (м., 4Н), 3,08-3,01 (м., 1Н), 2,88-2,78 (м., 1Н), 2,74-2,49 (м., 4Н), 2,32-2,22 (м. , 1Н), 1,90-1,57 (м., 4Н), LRMS (m/z, относительная интенсивность) 390 (M⁺, 17), 335/5/, 268/54/, 220/24/, 123/100/; HRMS вычислено для C₂₁H₂₂N₆O₂ 390,1807, найдено 390,1773.

К. (R)-3-(N-(2-Цианометил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Растворителем для реакции является смесь ацетонитрила с метиленхлоридом (3 : 2), алкилирующий агент представляет собой бромацетонитрил; и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Хроматография дает названное в заголовке соединение (76%) в виде темно-красной пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,8, 151,4, 135,5, 134,2, 129,6, 128,1, 127,9, 123,3, 119,3, 115,5, 114,1, 113,1, 111,5, 62,1, 53,7, 40,7, 31,2, 29,9, 22,2; LRMS (m/z, относительная интенсивность), 376 (M⁺, 6), 375/28/, 279/58/, 180/10/, 169/14/, 109/100/; HRMS вычислено для C₂₀H₂₀N₆O₂ 376,1650, найдено 376,1641.

Пример 3
Общая методика получения 5-ариламино-3-(пиперид-4-ил)-1Н-индолов, 5-ариламино-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индолов или 5-арилокси-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индолов при отщеплении защитных групп от 5-ариламино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-1Н-индолов, 5-ариламино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индолов или 5-арилокси-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4)-1Н-индолов, соответственно.

Через раствор 5-ариламино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-1Н-индола, 5-ариламино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индола или 5-арилокси-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4- ил)-1Н-индола (2,00 ммоль) в абсолютном метаноле (20 мл) при перемешивании, при 0^oС, пропускают газообразный HCl в течение приблизительно 15 минут. Полученную в результате смесь перемешивают при 0^oС в атмосфере азота в течение 6 часов. Смесь затем фильтруют и получают 5-ариламино-3-(пиперид-4-ил)-1Н-индол, 5-ариламино-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол или 5-арилокси-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол в виде гидрохлорида (HCl-соли).

А. 5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(пиперид-4-ил)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол. Фильтрацией получают названное в заголовке соединение (83%) в виде темно-красного твердого вещества. Т.пл., разложение, 220^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 155,5, 150,8, 135,7, 134,4, 129,2, 127,9, 126,0, 121,8, 119,3, 118,3, 114,5, 113,4, 111,5, 43,5, 31,0, 29,0; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 337 (M⁺, 31), 302/44/, 281/31/, 240/100/. Элем. анал., вычислено для C₁₈H₁₉N₅O₂ • 3,0 HCl: С, 48,39; Н, 4,96; N, 15,68. Найдено: С, 48,73; Н, 5,16; N, 15,21.

B. 5-(3-Нитропирид-2-иламино)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол. Фильтрация дает названное в заголовке соединение (85%) в виде темно-красного твердого вещества. Т.пл., разложение, 204^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 155,3, 150,7, 135,7, 134,9, 130,5, 130,0, 128,1, 124,7, 124,3, 119,6, 115,7, 114,7, 113,5, 111,8, 48,6, 41,2, 23,9. Элем. анал. , вычислено для C₁₈H₁₇N₅O₂ • 2,75 HCl • CH₃OH (метанол): С, 48,80; Н, 5,12; N, 14,98. Найдено: С, 49,11; Н, 5,14; N, 15,34.

С. 5-(5-Нитропирид-2-иламино)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(5-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол. Фильтрация дает названное в заголовке соединение (87%) в виде темно-красного твердого вещества. Т.пл., разложение, 273^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 159,9, 146,7, 135,2, 132,2, 131,9, 130,1, 124,5, 124,4, 118,0, 115,0, 113,0, 112,1, 41,9, 40,6, 24,7; LRMS (m/z, относительная интенсивность), 336/20/, 335 (M⁺, 100), 306/50/, 294/53/, 167/67/. Элем. анал. , вычислено для C₁₈H₁₇N₅O₂ • 2,1 HCl: С, 52,48; Н, 4,67; N, 17,00. Найдено: С, 52,41; Н, 4,54; N, 16,71.

E. 5-(5-Нитропирид-2-илокси)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол.

Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(5-нитропирид-2-илокси)-1Н-индол. Фильтрация дает названное в заголовке соединение (19%) в виде оранжевой пены. ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 167,7, 146,2, 114,9, 140,0, 135,5, 134,8, 129,7, 124,2, 115,5, 112,7, 112,3, 110,9, 44,7, 42,8, 28,1; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 336 (M⁺, 24), 307/9/, 210/100/, 185/40/; HRMS вычислено для C₁₈H₁₆N₄O₃ 336,1224, найдено 336,1196.

D. 5-(3-Нитропирид-2-илокси)-3-(1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(5-нитропирид-4-ил)-1Н-индол. Фильтрацию дает названное в заголовке соединение (53%) в виде твердого желтого вещества. Т.пл. 244,0 - 245,0^oС; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 155,9, 152,1, 146,2, 135,9, 134,8, 134,1, 129,7, 125,3, 124,6, 118,7, 116,2, 114,9, 112,7, 112,4, 112,3, 41,2, 24,0. Элем. анал., вычислено для C₁₈H₁₆N₄O₃ • 1,5 HCl • CH₃OH (метанол): С, 55,59; Н, 4,83; N, 13,76. Найдено: С, 54,21; Н, 4,56; N, 13,44.

Пример 4.

3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-аминопирид-2-иламино)-1Н-индол
Смесь 3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-аминопирид-2-иламино)-1Н-индола (1,27 г, 3,90 ммоль), 10% Pd-на-угле (200 мг) и абсолютного этанола (20 мл) встряхивают в атсосфере водорода (3 атм) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через диамитовую землю, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (приблизительно, 40 г) и элюируют абсолютным метанолом, получают названное в заголовке соединение (0,74 г, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 196,0 - 198,0^oС, с выделением газа; ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 145,3, 134,5, 133,6, 132,1, 131,0, 127,3, 122,6, 118,8, 116,1, 114,2, 112,1, 110,8, 108,6, 60,1, 45,2, 23,4; HRMS вычислено для C₁₇H₂₁N₅ 295,1793, найдено 295,1810. Элем. анал. , вычислено для C₁₇H₂₁N₅ • 0,4 C₂H₆O (этанол); С, 68,13; Н, 7,52; N, 22,32. Найдено: С, 68,12; Н, 7,19; N, 22,51.

Пример 5.

3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(3-фенилкарбониламинопирид-2-иламино)-1Н-индол
К раствору 3-(2-диметиламиноэтил)-5-(3-аминопирид-2-иламино)-1Н-индола (0,157 г, 0,53 ммоль) и триэтиламина (74 мкл, 0,54 ммоль, 1,0 экв) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляют по каплям при перемешивании бензоилхлорид (62 мкл, 0,54 ммоль, 1,0 экв). Образующуюся в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл), и эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают названное в заголовке соединение (0,082 г, 39%), в виде твердого аморфного вещества. ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 166,5, 151,9, 144,5, 134,5, 132,7, 132,5, 131,6, 128,3, 128,0, 127,2, 122,8, 119,6, 117,3, 113,6, 112,1, 110,8, 110,4, 59,9, 45,0, 23,1; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 399 (M⁺, 100), 354/33/, 249/10/, 235/18/, 204/40/, 160/86/; HRMS вычислено для C₂₄H₂₅N₅О 399,2062, найдено 399,2080.

Пример 6
3-(2-Диметиламиноэтил)-5-(6-бензиламинокарбонил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-иламино)-1Н-индол
К перемешиваемой смеси 3-(2-диметиламиноэтил)-5-(6-бензиламинокарбонил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-иламино)-1Н-индола (0,25 г, 0,62 ммоль), в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям бензиламин (0,14 мл, 1,25 ммоль, 2,0 экв). Образующуюся в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 часов и затем фильтруют. Полученное в результате твердое желтое вещество перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом (4 : 1) и получают названное в заголовке соединение (0,063 г, 22%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 207,0 - 209,0^oС; FAB HRMS вычислено (C₂₄H₂₇N₅ОS H⁺) 462,2079, найдено 462,2054. Элем. анал., вычислено для C₂₄H₂₇N₅ОS • 3/4 H₂O: С, 60,67; Н, 6,05; N, 20,63. Найдено: С, 60,58; Н, 5,73; N, 20,58.

Пример 7
N-Метил-3-(5-фенилкарбониламиноиндол-3-ил)сукцинамид
Раствор 5-фенилкарбониламино-1Н-индола (2,50 г, 10,58 ммоль) [Chem. Abstract, 10991g (154)] и N-метилимида малеиновой кислоты (2,94 г, 26,46 ммоль, 2,5 экв) в ледяной уксусной кислоте (75 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 часов. Полученный в результате реакционный раствор упаривают при пониженном давлении и оставшееся масло растворяют в этилацетате (50 мл). Этот раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 25 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 100 г) и элюируют смесью этилацетата с гексаном (градиент от 1 : 3 до 1 : 1), получают названное в заголовке соединение (1,06 г, 29%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 226,5 - 227,5^oС; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 348 (MН⁺, 100), 332/2/, 275/4/, 263/5/. Элем. анал., вычислено для C₂₀H₁₇N₃О₃ • 1/8 H₂O: С, 68,71; Н, 4,97; N, 12,02. Найдено: С, 68,68; Н, 4,74; N, 11,91.

Пример 8
5-Бензиламино-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-Н-индол
К раствору N-метил-3-(5-фенилкарбониламиноиндол-3-ил)сукцинамида (18,31 г, 52,71 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (270 мл) при 0^oС при перемешивании добавляют алюмогидрид лития (20,01 г, 527 ммоль, 10 экв) в виде твердого вещества порциями в течение 45 минут. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 часов. Затем к реакционной смеси осторожно добавляют воду (5 мл) и этилацетат (100 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 500 г) и элюирование смесью этилацетат : метанол : триэтиламин (градиент от 9 : 0 : 1 до 8 : 1 : 1) и получают названное в заголовке соединение (7,90 г, 49%) в виде светло-желтого масла. ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0; FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 306 (MН⁺, 100), 263/4/, 248/4/, 223/8/.

Пример 9
5-Амино-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индол
Смесь 5-бензиламино-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индола (7,80 г, 25,5 ммоль), формиата аммония (16,10 г, 255 ммоль, 10 экв) и 10% Pd-на-угле (0,78 г) в абсолютном этаноле (250 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 200 г) и элюирование 0,3% триэтиламина в метаноле, получают названное в заголовке соединение (0,90 г, 16%) в виде светло-желтого масла. ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 7,13 (д., J=8,5 Гц, 1Н), 6,94 (ш.с., 2Н), 6,65 (д.д., J=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 4,91 (с., 2-NH), 3,66-3,50 (м. , 1Н), 3,17-3,08 (ш.т., 1Н), 2,96-2,85 (м.,1Н), 2,67-2,50 (м., 2Н), 2,40 (с. , 3Н), 2,37-2,24 (м., 1Н), 2,08-1,93 (м., 1Н); FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 216 (MН⁺, 100).

Пример 10
(R)-3-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-ди-бензиламино-1Н-индол
К смеси (R)-N-карбобензилоксипролина (3,59 г, 14,41 ммоль) и N,N-диметилформамида (0,1 м) в метиленхлориде (45 мл) при перемешивании добавляют по каплям оксалилхлорид (1,87 мл, 21,62 ммоль, 1,5 экв). Полученную в результате выделяющую газ смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Реакционный раствор затем упаривают при пониженном давлении, получая в остатке хлорангидрид (R)-N-карбобензилоксипролиновой кислоты, который растворяют в безводном эфире (50 мл). Этот раствор по каплям и при перемешивании добавляют к предварительно подготовленному раствору 5-дибензиламиноиндола (9,00 г, 28,81 ммоль, 2,0 экв) и этилмагнийбромида (3,0 М в эфире, 10,08 мл, 30,25 ммоль, 2,1 экв) в безводном эфире (75 мл), который, перед добавлением в него эфирного раствора хлорангидрида (R)-N-карбобензилоксипролиновой кислоты, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут и затем добавляют этилацетат (100 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (75 мл). Органический слой удаляют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, получают масло зеленого цвета. Обрабатывают это масло безводным эфиром (50 мл) и получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Т.пл. 176,0 - 177,0^oС; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 543 (100,M⁺), 453/10/, 407/7/, 339/40/, 307/10/, 247/10/, 154/38/; [α]²⁵ = +112^o (ТГФ, с=1,0); элем. анал., вычисл., для C₃₅H₃₃N₃О₃: N, 77,32; Н, 6,12; N, 7,73. Найдено: С, 77,35; Н, 6,30; N, 7,66.

Пример 11
(R)-5-Дибензиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
К смеси алюмогидрида лития (0,96 г, 25,2 ммоль, 2,0 экв) с безводным тетрагидрофураном (125 мл) при перемешивании и при 0^oС добавляют по каплям раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1Н-индола (6,90 г, 12,69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляют боргидрид лития (0,55 г, 25,2 ммоль, 2,0 экв) и реакционную смесь греют при температуре кипения с обратным холодильником (66^oС) в атмосфере азота в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют последовательно воду (1,5 мл), раствор гидроксида натрия (20%, 1,5 мл) и еще раз воду (4,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа, фильтруют через диатомовую землю, и фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают масло зеленого цвета (8,8 г). Это масло растворяют в абсолютном этаноле (90 мл) и добавляют карбонат цезия (8,0 г) и карбонат натрия (8,0 г). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой удаляют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, получают коричневое масло. Колоночная хроматография этого масла с использованием силикагеля (приблизительно 200 г) и элюирования смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1) дает названное в заголовке соединение (4,63 г, 89%) в виде светло-зеленой пены. ¹H ЯРМ (CDCl₃) δ 7,82 (ш.с., NH), 7,35-7,19 (м., 10Н), 7,20 (д., J=8,6 Гц, 1Н), 6,95 (д., J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (д. д. , J=2,3 и 8,7 Гц, 1Н), 6,80 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 4,65 (с., 4Н), 3,25-3,02 (м. , 2Н), 2,52 (д.д., J=9,5 и 13,9 Гц, 1Н), 2,39-2,15 (м., 2Н), 2,30 (с. , 3Н), 1,85-1,40 (м., 4Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS вычислено для C₂₈H₃₁N₃ 409,2520, найдено 409,2475.

Пример 12.

(R)-5-Амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Смесь (R)-5-дибензиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (1,08 г, 2,64 ммоль) и [гидроксид палладия (II)]-на-угле (0,6 г) в абсолютном этаноле (25 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 40^oС в течение 4 часов. Полученную в результате смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,60 г, 2,62 ммоль, 99%) в виде белой пены. ¹H ЯРМ (ДМСО-d₆) δ 10,65 (ш.с., NH), 7,14 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 7,12 (д., J=8,6 Гц, 1Н), 6,85 (д., J=1,6 Гц, 1Н), 6,60 (д.д., J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 3,63-2,83 (м. , 7Н), 2,78 (с., 3Н), 2,05-1,67 (м., 4Н), [α]²⁵ = +9^o (MeOH, с = 1,0); HRMS вычислено для C₁₄H₁₉N₃ 229,1575, найдено 229,1593.

Пример 13.

(R)-3-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-ди-бензиламино-1Н-индол
К раствору (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1Н-индола (1,50 г, 2,75 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при перемешивании добавляют боргидрид лития (0,24 г, 11,0 ммоль, 4,0 экв) в твердом виде. Полученную в результате реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Водную смесь затем экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл), органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Колоночная хроматография остатка с использованием силикагеля (приблизительно 50 г) и элюирования смесью этилацетата с гексаном (1 : 3) дает названное в заголовке соединение (1,2 г, 70%) в виде белой пены. FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 530 (HM⁺, 87), 529 (M⁺, 100), 439/10/, 325/32/, 235/20/.

Пример 14
(R)-5-Амино-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Смесь (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-дибензиламино-1Н-индола (7,90 г, 14,91 ммоль) и влажного [гидроксид палладия (II)]-на-угле (катализатор Peariman, 3,16 г) в абсолютном этаноле (100 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную в результате смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат упаривают и сушат при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединения в виде белой пены. (320 г, 100%). ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 7,18 (д. , J=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (с., 1Н), 6,92 (д., J=2,0 Гц, 1Н), 6,69 (д.д., J= 1,9 и 8,5 Гц, 1Н), 3,81-3,69 (м., 1Н), 3,30-2,95 (м., 4Н), 2,05-1,55 (м., 4Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1, 113,1, 109,8, 105,1, 62,1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 215 (M⁺, 2), 198/1/, 146/100/, 128/7/, 117/9/, 70/60/.

Пример 15
Общая методика конденсации 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол, 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперил-4-ил)-1Н-индола или 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-гидрокси-1Н-индола с 2-хлорпиридинами с целью получения 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(пирид-2-иламино)-1Н-индолов, 3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-5-(пирид-2-иламино)-1Н-индолов или 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(пирид-2-илокси)-1Н-индолов, соответственно.

К раствору 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индола, 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-1Н-индола или 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-гидрокси-1Н-индола (10,0 ммоль) и основания (12,0 ммоль, 1,2 экв) в безводном тетрагидрофуране или диоксане (35 мл) добавляют 2-хлорпирид (11,0 ммоль, 1,1 экв). Полученный в результате реакционный раствор перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником или при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 - 48 часов, в зависимости от субстрата и растворителя. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл), и эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 150 г) и элюирование соответствующей системой растворителей и получают нужный 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(пирид-2-иламино)-1Н-индол, 3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-5-(пирид-2-иламино)-1Н-индол или 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(пирид-2-илокси)-1Н-индол.

Следуя этой методике, получают перечисленные далее соединения.

А. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол и 2-хлор-3-нитропирид. Основанием является триэтиламин, растворителем является тетрагидрофуран, реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (66^oС) в течение 8 часов, и системой растворителей для хроматографии является смесь диэтилового эфира с гексаном (градиент от 1 : 1 до 1 : 0); получают названное в заголовке соединение (73%) в виде темно-красной пены. ¹H ЯРМ (CDCI₃) δ 10,1 (ш.с., 1Н), 8,51 (д. д. , J=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 8,43 (д.д., J=1,8 и 4,5 Гц, 1Н), 8,20 (ш.с., 1Н), 8,00 (ш.с., 1Н), 7,40-7,35 (м., 2Н), 7,19 (д., J=2,5 Гц, 1Н), 6,75 (д.д.. J= 4,5 и 8,3 Гц, 1Н), 6,12 (ш.м., 1Н), 4,12 (ш.м., 2Н), 3,66 (ш.т., J=5,7, 2Н), 2,55 (ш.м., 2Н), 1,49 (с., 9Н); ТСХ (диэтиловый эфир): Rf = 0,4.

В. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(5-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол и 2-хлор-5-нитропирид. Основанием является триэтиламин, растворителем является тетрагидрофуран, реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (66^oС) в течение 8 часов, и системой растворителей для хроматографии является смесь метиленхлорида с гексаном (1 : 1), получают названное в заголовке соединение (76%) в виде красной пены. ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 8,95 (д., J=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д.д., J=2,8 и 9,3 Гц, 1Н), 7,96 (ш.с., 1Н), 7,38 (д., J=8,9 Гц, 1Н), 7,32 (с., 1Н), 7,24 (д.д., J=2,2 и 8,8 Гц, 1Н), 6,70 (д., J=9,0 Гц, 1Н), 6,10 (ш.м., 1Н), 4,89 (с., 2-NH), 4,08 (ш. м. , 2Н), 3,65 (ш.т., J=5,6 Гц, 2Н), 2,56 (ш.м., 2Н), 1,49 (с., 9Н); ТСХ (диэтиловый эфир): Rf = 0,45.

С. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-пиперид-4-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-1Н-индол
Используют 5-амино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-1Н-индол и 2-хлор-3-нитропиридин. Основанием является триэтиламин, растворителем является диоксан, реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (101^oС) в течение 5 часов, и системой растворителей для хроматографии является раствор этилацетата (30 - 40%) в гексане, получают названное в заголовке соединение (70%) в виде темно-красной пены. ¹H ЯРМ (CDCl₃) δ 155,8; 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5. Элем. анал., вычисл. для C₂₃H₂₇N₅ O₄ • 1/4 C₄H₈O₂ (этилацетат): С, 62,73; Н, 6,36; N, 15,24. Найдено: С, 62,51; Н, 6,08; N, 15,21.

D. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(3-нитропирид-2-илокси)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-гидрокси-1Н-индол и 2-хлор-3-нитропирид. Основанием является гидрид натрия (60% в масле), растворителем является тетрагидрофуран, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, и системой растворителей для хроматографии является смесь диэтилового эфира с гексаном (градиент от 1 : 1 до 4 : 1); получают названное в заголовке соединение (62%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 206,0 - 208,0^oС с выделением пузырьков. ¹H ЯРМ (ДМСО-d₆) δ 8,53 (д.д., J=1,8 и 8,3 Гц, 1Н), 8,33 (д.д., J= 1,8 и 4,4 Гц, 1Н), 7,62 (д., J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (ш.с., 1Н), 7,42 (д., J= 8,6 Гц, 1Н), 7,30 (д.д., J=4,4 и 8,3 Гц, 1Н), 6,94 (д.д., J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н), 6,05-6,01 (м. , 1Н), 4,02-3,94 (м., 2Н), 3,54 (ш.т., J=5,6 Гц, 2Н), 2,54-2,45 (м., 2Н), 1,42 (с., 9Н); ТСХ (метиленхлорид : гексан = 1 : 1), Rf = 0,2; ТСХ (диэтиловый эфир): Rf = 0,3.

Е. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-(5-нитропирид-2-илокси)-1Н-индол
Используют 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-гидрокси-1Н-индол и 2-хлор-5-нитропирид. Основанием является гидрид натрия (60% в масле), растворителем является тетрагидрофуран, время реакции при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником (66^oС) составляет 12 часов, и системой растворителей для хроматографии является смесь диэтилового эфира с гексаном (1 : 3), получают названное в заголовке соединение (78%) в виде желтой пены. ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 8,88 (д., J=2,8 Гц, 1Н), 8,39 (д. д. , J=2,8 и 9,1 Гц, 1Н), 7,56 (д., J=2,1 Гц, 1Н), 7,39 (д., J=8,7 Гц, 1Н), 7,31 (с., 1Н), 6,94-6,88 (м., 2Н), 5,98 (ш.м., 1Н), 4,88 (с., NH), 4,00 (ш.м., 2Н), 3,59 (ш.т., J=5,3 Гц, 2Н), 2,50 (ш.м., 2Н), 1,44 (с., 9Н); LRMS (m/z, относительная интенсивность) 436 (M⁺, 4), 379/68/, 363/16/, 335/29/, 57/100/, ТСХ (метиленхлорид : диэтиловый эфир = 1 : 1): Rf = 0,5.

Пример 16
5-Амино-3-(N-трет-бутоксикарбонилпиперид-4-ил)-1Н-индол
Смесь 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-нитро-1Н-индола (3,55 г, 10,34 ммоль) и 10% палладий-на-угле (0,55 г) в абсолютном этаноле (60 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) в течение 7 часов при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество обрабатывают диэтиловым эфиром и получают названное в заголовке соединение (2,56 г, 78%) в виде светло-розового твердого вещества. Т. пл., разложение, 215^oС; ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5. Элем. анал., вычисл. для C₁₈H₂₅N₃ O₂ • 1,4 Н₂O: С, 67,57; Н, 8,03; N, 13,13. Найдено: С, 67,20; Н, 8,07; N, 13,44.

Пример 17
Общая методика получения 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индолов из индолов
К раствору натрия (2,51 г, 105 ммоль, 7 экв) в абсолютном метаноле (50 мл) при перемешивании добавляют индол (15,0 мл) и N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (8,96 г, 45,0 ммоль, 3,0 экв). Полученный в результате реакционной раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (65^oС) в атмосфере азота в течение 3 - 24 часов, в зависимости от используемого индола. Полученный в результате реакционный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой удаляют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Все органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают либо порошкованием в диэтиловом эфире, либо колоночной хроматографией и получают нужный 3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол.

Следуя этот методике, получают перечисленные далее соединения.

А. 5-Амино-3-(N-трет-бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол
Используют 5-аминоиндол, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов и остаток после экстракции очищают посредством хроматографии, используя силикагель (приблизительно 200 г) и элюирование диэтиловым эфиром, получают названное в заголовке соединение (70%) в виде не совсем белой пены. ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 7,26 (д., J=1,8 Гц, 1Н), 7,17 (с., 1Н), 7,15 (д. , J= 8,9 Гц, 1Н), 6,70 (д.д., J=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 6,09-6,03 (м., 1Н), 4,88 (с., 3Н, способные к обмену протоны), 4,12-4,06 (м., 2Н), 3,63 (ш. т., J=5,1 Гц, 2Н), 2,57-2,47 (м., 2Н), 1,49 (с., 9Н), ТСХ (диэтиловый эфир): Rf = 0,2.

В. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-гидрокси-1Н-индол
Используют 5-гидроксииндол, время кипячения реакционной смеси с обратным холодильником составляет 3 часа, и твердый остаток после экстракции обрабатывают диэтиловым эфиром (100 мл), получают названное в заголовке соединение (88%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. с разложением, 230^oС, ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 154,0 ,151,1, 131,5, 130,5, 125,2, 123,5, 115,4, 114,8, 112,1, 111,5, 104,2, 78,7, 43,5, 39,2, 38,9, 28,2. Элем. анал., вычисл. для C₁₈H₂₂O₃: С, 68,77; Н, 7,05; N, 8,91. Найдено: С, 68,73; Н, 7,15; N, 8,89.

С. 3-(N-трет-Бутоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропирид-4-ил)-5-нитро-1Н-индол
Используют 5-нитроиндол, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов и остаток после экстракции очищают хроматографией, используя силикагель (приблизительно 200 г), и элюирование смесью этилацетата с гексаном (от 1 : 2 до 1 : 1), получают названное в заголовке соединение (72%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. с разложением, 230^oС, ¹H ЯРМ (CDCl₃) δ 9,24 (ш.с., 1Н), 8,78 (д., J=1,3 Гц, 1Н), 8,09 (д.д. , J= 1,4 и 9,4 Гц, 1Н), 7,40 (д., J=9,3 Гц, 1Н), 7,30 (д., J=1,8 Гц, 1Н), 6,17-6,15 (м. , 1Н), 4,16-4,13 (м., 2Н), 3,68 (т., J=6,8 Гц, 2Н), 2,58-2,48 (м. , 2Н), 1,50 (с., 9Н). Элем. анал., вычисл. для C₁₅H₂₁N₃O₄ • 0,1 H₂O: С, 62,63; Н, 6,19; N, 12,17. Найдено: С, 62,71; Н, 6,09; N, 11,81.

Пример 18
5-Дибензиламино-1Н-индол
К перемешиваемой смеси 5-аминоидола (3 г, 22,7 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 74,9 ммоль, 3,3 экв) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют по каплям бензилбромид (8,2 мл, 68,9 ммоль, 3,0 экв). Полученную в результате реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную в результате реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Колоночная хроматография остатка с использованием силикагеля (приблизительно 200 г) и элюирование смесью этилацетата с гексаном (градиент от 1 : 9 до 1 : 1) дает названное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 124,0-126,0^oС, ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0; ТСХ (15% этилацетата в гексане): Rf = 0,3.

Пример 19
5-Нитроиндол-3-N,N-диметилглиоксамид
К смеси 5-нитроиндола (10,00 г, 61,7 ммоль) и фталамида (4,00 г, 40 вес. %) в безводном эфире (250 мл) при перемешивании добавляют по каплям оксалилхлорид (17,0 мл, 0,194 ммоль, 3,1 экв). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 часов. Образовавшуюся в результате реакционную смесь охлаждают на ледяной бане (0^oС) и к реакционной смеси осторожно добавляют при энергичном перемешивании раствор эфира (80 мл) и диметиламина (80 мл, сконденсирован при -78^oС). Полученную в результате смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем эфир удаляют из реакционной смеси путем испарения при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой (500 мл) и метиленхлоридом (500 мл). Доводят величину pH водного слоя до 3, используя концентрированную HCl. Метиленхлоридный слой отделяют, а водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 500 мл). Метиленхлоридные экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Перекристаллизация оставшегося твердого вещества из кипящего метанола с охлаждением дает названное в заголовке соединение (Rf = 0,15 в 10% растворе ацетона в метиленхлориде, 5,74 г, 22,0 ммоль, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т. пл. 248,0 - 249,0^oС; ИКС (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 см^-1; ¹H ЯРМ (ДМСО-d₆) δ 12,9 (ш.с., NH), 8,97 (д., J=2,3 Гц, 1Н), 8,43 (с., 1Н), 8,18 (д. д. , J=2,3 и 9,0 Гц, 1Н), 7,74 (д., J=9,0 Гц, 1Н), 3,02 (с., 3Н), 2,95 (с., 3Н); ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 361 (24,M⁺), 190/28/, 189/100/, 173/15/, 143/83/, 115/23/. HRMS вычислено для C₁₂H₁₁N₃O₄ 261,0750, найдено 261,0746. Элем. анал., вычисл. для C₁₂H₁₁N₃O₄: С, 55,17; Н, 4,24; N, 16,08. Найдено: С, 55,15; Н, 3,96; N, 15,96.

Пример 20.

3-(2-Диметиламиноэтил)-5-нитроиндол
К раствору 5-нитроиндол-3-N,N-диметилглиоксамида (5,36 г, 20,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (55 мл) при перемешивании медленно, по каплям, добавляют раствор борана в тетрагидрофуране (1,0 М, 78,8 мл, 78,8 ммоль, 3,8 экв). Полученный в результате реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. К реакционному раствору осторожно добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 150 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, получают комплекс 3-(2-диметиламиноэтил)-5-нитроиндола с бораном в виде аморфного оранжевого твердого вещества (6,9 г). ¹H ЯРМ (ДМСО-d₆) δ 11,7 (ш. м., NH), 8,58 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (д.д., J=2,3 и 9,0 Гц, 1Н), 7,52 (д., J=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (ш.с., 1Н), 3,23-3,17 (м., 2Н), 3,02-2,97 (м., 2Н), 2,63 (с. , 6Н). Это твердое вещество помещают в абсолютный этанол (150 мл) вместе с фторидом цезия (6,9 г) и карбонатом натрия (6,9 г) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. Полученную в результате реакционную смесь фильтруют через целит^® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло хроматографируют, используя силикагель (приблизительно 450 г) и элюирование смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (8 : 2 : 0,1), получают названное в заголовке соединение (2,58 г, 11,06 ммоль, 54%) в виде твердого желтого вещества. Т.пл. 133,0 - 135,0^oС; ИКС (KBr) 1625, 1575, 1550, 1526, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 см^-1; ¹H ЯРМ (ДМСО-d₆) δ 11,55 (ш. м., NH), 8,48 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 7,94 (д.д., J=2,3 и 9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д., J=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (ш.с., 1Н), 2,88-2,83 (м., 2Н), 2,53-2,48 (м., 2Н), 2,19 (с. , 6Н); ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0, 115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 233 (7, M⁺), 189/7/, 188/8/, 143/10/, 129/23/, 115/14/, 59/36/, 58/100/. HRMS вычислено для C₁₂H₁₅N₃O₂: 233,1166, найдено 233,1155. Элем. анал., вычисл. для C₁₂H₁₅N₃O₂: С, 61,79; Н, 6,48; N, 18,01. Найдено: С, 61,39; Н, 6,45; N, 17,68.

Пример 21.

5-Амино-3-(2-диметиламиноэтил)индол
Смесь 3-(2-диметиламиноэтил)-5-нитроиндола (1,85 г, 7,93 ммоль) и 10% палладий-на-угле (0,40 г, 20 вес.%) в абсолютном этаноле (30 мл) встряхивают в атмосфере воздуха (3 атм) в течение 6 часов. Образующуюся в результате смесь фильтруют через целит^®, целитную прокладку промывают большим количеством абсолютного этанола. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (1,60 г, 7,87 ммоль, 99%) в виде прозрачного немного темного, гигроскопичного масла. ИКС (CHCl₃) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 см^-1; ¹H ЯРМ (CDCl₃) δ 8,10 (ш.м., NH), 7,12 (д., J= 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д., J=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 6,64 (д.д., J= 2,2 и 8,5 Гц, 1Н), 2,89-2,84 (м., 2Н), 2,64-2,58 (м., 2Н), 2,34 (с., 6Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7; LRMS (m/z, относительная интенсивность) 203 (9, M⁺), 158/2/, 145/6/, 83/66/, 58/100/. HRMS вычислено для C₁₂H₁₇N₃ 203,1424, найдено 203,1418. Элем. анал. , вычисл. для C₁₂H₁₇N₃ • 1/2 H₂O: С, 67,89; Н, 8,55; N, 19,79. Найдено: С, 67,71; Н, 8,60; N, 19,41.

Пример 22.

Общая методика синтеза N-(индол-5-ил)-N'-бензоилтиомочевины
К раствору тиоцианата аммония (0,45 г, 5,90 ммоль, 1,2 экв) в ацетоне (10 мл) при перемешивании добавляют порциями бензилхлорид (0,68 мл, 5,90 ммоль, 1,2 экв) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. К охлажденному реакционному раствору затем добавляют соответствующий 5-аминоиндол (5,00 ммоль) и эту смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл), экстракты объединяют, сушат (Na₂SO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 75 г) и элюирование смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1), получают названное в заголовке соединение.

Следуя этой методике, получают перечисленные далее соединения.

А. N-(3-(N-Метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол-5-ил)-N'-бензоилтиомочевина
Используют (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол. Хроматография дает названное в заголовке соединение (46%) в виде желтой пены. ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 17,8, 167,0, 135,0 133,6, 131,7, 129,5, 129,1, 127,6, 127,5, 123,4, 119,2, 115,0, 114,3, 111,4, 66,6, 57,4, 40,8, 31,4, 29,8, 21,8; = +62^o (с = 2, CDCl₃). Элем. анал., вычисл. для C₂₂H₂₄N₄OS • 0,4 CH₂Cl₂: С, 63,08; Н, 5,86; N, 13,14. Найдено: С, 62,76; Н, 5,94; N, 12,94.

В. N-(3-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил)-N'-бензоилтиомочевина
Используют (R)-5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол. Хроматография дает названное в заголовке соединение (22%) в виде желтой пены. Rf = 0,4 в метиленхролид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1); HRMS вычислено для C₂₀H₂₂N₄OS 366,1517, найдено 366,1467. Элем. анал. , вычисл. для C₂₀H₂₂N₄OS • 0,2 CH₂Cl₂: С, 63,27; Н, 5,89; N, 14,61. Найдено: С, 63,53; Н, 5,83; N, 14,61.

Пример 23.

Общая методика синтеза N-(индол-5-ил)тиомочевин
К раствору N-(индол-5-ил)-N'-бензоилтиомочевины (5,5 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл) добавляют при перемешивании по каплям раствор гидроксида натрия (3,00 г) в воде (28 мл). Полученную в результате реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем этанол удаляют из реакционной смеси испарением при пониженном давлении, величину pH оставшейся водной смеси приводят к 10, используя концентрированную HCl и твердый карбонат натрия. Эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), экстракты объединяют, сушат (Na₂SO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток используют или в таком виде, как он есть, или кристаллизуют из метиленхлорида, получая названное в заголовке соединение.

Следуя этой методике, получают перечисленные далее соединения.

А. N-(3-(N-Метиленпирролидин-2-илметил)-1Н-индол-5-ил)-тиомочевина
Остаток после экстракции представляет собой названное в заголовке соединение (73%) в виде желтого твердого вещества. Rf = 0,15 в 10% растворе триэтиламина в ацетоне; ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 7,29 (д., J=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д., J= 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (с., 1Н), 6,78 (д.д., J=8,6 и 2,2 Гц, 1Н), 4,91 (с., 4Н), 3,23-3,13 (м., 2Н), 2,75-2,40 (м., 3Н), 2,52 (с., 3Н), 1,94-1,57 (м., 4Н).

В. N-(3-(2-Диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил)тиомочевина
Кристаллизация из метиленхлорида остатка после экстракции дает названное в заголовке соединение (28%) в виде твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 190,0 - 191,0^oС; ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 183,6, 136,0 128,9, 124,4, 120,2, 116,4, 115,0, 112,7, 61,1, 45,6, 24,1; HRMS вычислено для (C₁₃H₁₈N₄S • H)⁺ 263,1333, найдено 263,1291.

Пример 24.

Общая методика синтеза 5-(4-бензил-1,3-тиаз-2-иламино)-1Н-индолов
К раствору N-(индол-5-ил)тиомочевины (1,00 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) при перемешивании добавляют 1-фенил-3-хлор-3-пропанон (0,27 г, 1,00 ммоль, 1 экв) и полученный в результате раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. К образовавшемуся реакционному раствору добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и эту водную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем удаляют этанол упариванием при пониженном давлении, оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Экстракты объединяют, сушат (Na₂SO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают либо кристаллизацией, либо колоночной хроматографией, используя силикагель (приблизительно 25 г) и элюирование смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1), и получают названное в заголовке соединение.

Следуя этой методике, получают перечисленные данные соединения.

А. 5-(4-Бензил-1,3-тиаз-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Хроматография дает названное в заголовке соединение (3%) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 167,0 153,1, 140,7, 134,4, 134,0, 129,7, 128,9, 126,7, 124,3, 124,0, 115,5, 113,9, 112,3, 109,4, 101,8, 67,3, 58,0, 41,0, 38,7, 30,5, 22,5; HRMS вычислено для C₂₄H₂₆N₄S 402,1881, найдено 402,1872.

В. 5-(4-Бензил-1,3-тиаз-2-иламино)-3-(2-N,N-диметиламиноэтил)-1Н-индол
Порошкование остатка после экстракции дает названное в заголовке соединение (20%) в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 170,5 - 172,0^oС; ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 167,2, 153,1, 140,7, 134,4, 134,1, 129,8, 128,9, 128,8, 126,7, 123,9, 115,7, 114,3, 112,3, 109,4, 101,8, 61,1, 45,6, 38,7, 24,3; HRMS вычислено для C₂₂H₂₄N₄S 376,1724, найдено 376,1685. Элем. анал. , вычисл. для C₂₂H₂₄N₄S • 0,4 H₂О: С, 68,86; Н, 6,51; N, 14,60. Найдено: С, 68,98; Н, 6,18; N, 14,44.

Пример 25
5-Амино-3-(2R,4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил-1Н-индол
Смесь 5-(2,5-диметил-1Н-пирролил)-3-[(2R, 4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил] -1Н-индола (2,20 г, 6,52 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (7,25 г, 104 ммоль, 16 экв) и триэтиламина (7,28 мл, 52,2 ммоль, 8 экв) в 2-пропаноле (22 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. Полученный в результате реакционный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Этилацетатный слой отделяют, а водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл). Все органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение (1,68 г, 100%) в виде не совсем белого твердого аморфного вещества. Rf = 0,4 в смеси метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1); ¹H ЯРМ (CD₃OD) δ 7,14 (д., J=8,5 Гц, 1Н), 6,99 (с., 1Н), 6,94 (ш.с., 1Н), 6,68 (ш.д., J=8,5 Гц, 1Н), 4,90 (с., 3-NH), 3,86-3,77 (м. , 1Н), 3,24 (с., 3Н), 3,24-3,13 (м., 2Н), 2,93-2,80 (м., 1Н), 2,69 (д.д., J=13,7 и 9,7 Гц, 1Н), 2,51 (с., 3Н), 2,40-2,18 (м., 2Н), 1,73-1,63 (м. , 1Н); ¹³С ЯМР (CD₃OD) δ 139,7, 133,4, 129,3, 124,4, 114,4, 112,8, 111,2, 105,5, 79,3, 68,3, 66,1, 56,7, 40,7, 39,5, 30,1.

Пример 26
5-(2,5-Диметил-1Н-пирролил)-3-[(2R, 4R)-N-метил-4-метокси-пирролидин-2-илметил]-1Н-индол
К смеси алюмогидрида лития (1,66 г, 43,5 ммоль, 6,3 экв) и безводного тетрагидрофурана (80 мл) добавляют частями твердый 3-[(2R,4R)-N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил] -5-(2,5-диметил-1Н-пирролил)-1Н-индол (3,24 г, 6,87 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 часов. К полученной в результате реакционной смеси осторожно добавляют последовательно воду (1,65 мл), затем раствор гидроксида натрия (2N, 1,62 мл), затем воду (5 мл) и затем этилацетат (30 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и затем фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии, используя силикагель (приблизительно 60 г) и элюирование смесью метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (12 : 1 : 0,1) и получают названное в заголовке соединение (2,20 г, 95%) в виде белой пены. Rf = 0,5 в смеси метиленхлорид : метанол : (гидроксид аммония) (9 : 1 : 0,1); ¹H ЯРМ (CDCl₃) δ 8,88 (ш.с., NH), 7,43 (д., J=1,8 Гц, 1Н), 7,39 (д., J=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д., J=2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д.д., J=8,4 и 1,9 Гц, 1Н), 5,94 (с., 2Н), 3,80-3,74 (м. , 1Н), 3,30-3,31 (м., 2Н), 3,28 (с., 3Н), 2,73 (д.д., J=14,1 и 9,6 Гц, 1Н), 2,56-2,43 (м., 1Н), 2,45 (с., 3Н), 2,30 (д.д., J=10,9 и 5,6 Гц, 1Н), 2,25-2,15 (м. , 1Н), 2,06 (с., 6Н), 1,72-1,64 (м., 1Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 135,5, 130,7, 129,4, 128,5, 127,8, 127,0, 123,9, 122,1, 118,4, 113,7,111,5, 105,0, 78,5, 66,0, 62,5, 56,4, 40,6, 39,2, 29,7, 13,2; FAB HRMS вычислено для (C₂₁H₂₇N₃O • H) 338,2234; найдено 338,2247.

Пример 27
3-[(2R, 4R)-N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил] -5-(2,5-диметил-1Н-пирролил)-1Н-индол
К раствору (2R,4R)-4-метоксипролина (Krapcho, et al., J.Med. Chem., 1148 (1988)) (5,22 г, 18,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) с небольшим количеством N, N-диметилформамида (0,5 мл) при перемешивании добавляют по каплям оксалилхлорид (2,44 мл, 28,0 ммоль, 1,5 экв). Полученный в результате выделяющий газ раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционный раствор затем упаривают при пониженном давлении, обрабатывают гексаном (2 х 20 мл) и оставшийся хлорангидрид пролиновой кислоты растворяют в бензоле (25 мл). Отдельно к раствору 5-(2,5-диметил-1Н-пирролил)-1Н-индола (7,22 г, 38,0 ммоль, 2,0 экв) в бензоле (30 мл) добавляют раствор этилмагнийбромида (3,0М в эфире, 13,0 мл, 39 ммоль, 2,0 экв), и образующийся в результате выделяющий газ раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут, а затем охлаждают до 0^oС. К этому охлажденному (0^oС) раствору магниевой соли индола добавляют быстро, при энергичном перемешивании, бензольный раствор хлорангидрида пролиновой кислоты. Получающуюся в результате реакционную смесь перемешивают при 0^oС в атмосфере азота в течение 10 минут. Затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 80 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло кристаллизуют путем смешения с диэтиловым эфиром (80 мл) в течение ночи и получают названное в заголовке соединение (7,15 г, 81%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 189,0 - 191,0^oС; Rf = 0,4 в смеси этилацетата с гексаном (2 : 1); FAB HRMS вычислено для (C₂₈H₂₉N₃O₄ • H) 472,2238, найдено 472,2281.

Пример 28.

5-(2,5-Диметил-1Н-пирролил)-1Н-индол
Смесь 5-аминоиндола (1,32 г, 10,0 ммоль), ацетонилацетона (4,0 мл, 34 ммоль, 3,4 экв) и тоулола (25 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, используя ловушку Дина-Старка, в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и затем проливают сквозь силикагель (приблизительно 200 г), после чего пропускают 10% раствор эфира в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,52 г, 72%) в виде не совсем белого твердого кристаллического вещества. Rf = 0,75 в диэтиловом эфире; ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,00, 13,2. Элем. анал., вычисл. для C₁₄H₁₄N₂: С, 79,72; Н, 6,71; N, 13,13.

Производные индола формулы I, в которой Z - группа формулы (а) или (б); R₁ - группа формулы в, г или д; Х представляет -О-, -NH или S; А, В, D, Е, F каждый независимо представляет С или N ; R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ - Н , С_1-6алкил, фенил, алкилфенил, галоген, циано, нитро, -NR₇R₈, -SR₉, -SO₂R₉, -CONR₇R₈, -СО₂R₉, или одна из пар R_2-6, взятых вместе с кольцевыми атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома азота; R₇ и R₈ - Н, алкил, фенил, алкилфенил, -(CH₂)_qR₁₀; R₉ - алкил, фенил, алкилфенил, водород, -(CH₂)R₁₁; R₁₀ и R₁₁ - OH, -OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONHR₁₂, циано; R₁₂ -Н, алкилфенил, фенил, алкил; R₁₃ -Н, -OR₁₄, -NHCOR₁₄; R₁₄ -алкил, алкилфенил; n = 0,1 или 2; m = 1,2 или 3; q = 2, 3 или 4; w = 2, 3 или 4; причем указанный фенил и фенильная часть алкилфенильной группы необязательно замещены 1-3 заместителями, включающими С_1-4алкил, галоген, гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, С_1-4алкокси; представляет необязательную двойную связь, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I и фармацевтическая композиция на их основе являются сильными агонистами серотонина (5-HT₁) и могут применяться для лечения депрессии, страха, пищевых расстройств, ожирения, токсикомании, мигрени и других расстройств, являющихся результатом дефицитной серотонергической нейротрансмиссии. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные индола формулы I

в которой Z представляет группу формулы

R₁ представляет группу формулы


X представляет -О-, -NH или S;
A, B, D, E, F представляют каждый независимо C или N;
R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют каждый независимо водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, C₁ - C₃ алкилфенил, галоген, циано, нитро, -NR₇R₈, -SR₉, -SO₂R₉, -CONR₇R₈, -CO₂R₉ или одна из пар R₂ и R₃, R₃ и R₄, R₄ и R₅, R₅ и R₆, взятых вместе с кольцевыми атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома азота;
R₇ и R₈ каждый независимо представляет водород, C₁ - C₆-алкил, фенил, C₁ - C₃ алкилфенил, -(CH₂)_qR₁₀;
R₉ представляет C₁ - C₆-алкил, фенил, C₁ - C₃ алкилфенил, водород, -(CH₂)_wR₁₁;
R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет - OH, OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONHR₁₂, циано;
R₁₂ представляет водород, C₁ - C₆ алкилфенил, фенил, C₁ - C₆ алкил;
R₁₃ представляет водород, -OR₁₄, -NHCOR₁₄;
R₁₄ представляет C₁ - C₆ алкил, C₁ - C₃ алкилфенил;
n = 0, 1 или 2;
q = 2, 3 или 4;
w = 2, 3 или 4,
причем указанный фенил и фенильная часть алкилфенильной группы необязательно замещены 1-3 заместителями, включающими C₁ - C₄ алкил, галоген, гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, C₁ - C₄ алкокси;
представляет необязательную двойную связь, при условии, что, когда Z представляет фенил, по крайней мере один из R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ является отличным от водорода и R₁ представляет группу формулы

тогда Х представляет S или NH,
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Производное индола по п.1, в котором R₁ представляет группу

в которой R₇, R₁₃, n имеют значения, определенные в п.1. 3. Производное индола по п.2, в котором Z представляет группу

в которой A, D, E, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные в п.1;
Х представляет NH. 4. Производное индола по п.3, в котором R₁ представляет группу

в которой R₇ и R₁₃ имеют значения, определенные в п.1. 5. Производное индола по п.4, в котором R₁₃ представляет водород. 6. Производное индола по п.4, в котором Z представляет группу

в которой A, D, E, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные в п.1;
Х представляет NH. 7. Производное индола по п.3, в котором R₁ представляет группу

в которой R₇ и R₁₃ имеют значения, определенные в п.1. 8. Производное индола по п.4, в котором R₁₃ представляет - OR₁₄ и R₁₄ представляет - CH₃. 9. Производное индола по п.7, в котором Z представляет группу

в которой A, D, E, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные в п.1;
Х представляет NH. 10. Производное индола по п.3, в котором Z представляет группу

в которой R₂ представляет NO₂, CN, SO₂CH₃, SO₂Ph, CONH₂;
X представляет NH. 11. Производное индола по п.10, в котором R₁ представляет группу

в которой R₇ и R₁₃ имеют значения, определенные в п.1. 12. Производное индола по п.1, выбранное из следующих:
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(пирролидин-2-илметил)-IH-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R,S)-3-(N-метилпирролидин-3-ил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-3-(N-циклопропилметилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-пропилпирролидин-2-илметил)-IH-индол;
(R)-3-(N-бутилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-3-(N-этилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-пентилпирролидин-2-илметил)-IH-индол;
(R)-3-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-3-(N-(2-цианоэтил)-пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-3-(N-(2-цианометил)пирролидин-2-илметил)-5-(3-нитропирид-2-иламино)-IH-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(2-нитрофениламино)-IH-индол;
(R)-5-(6-метокси-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол;
(R)-5-(4-метил-3-нитропирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(3-нитро-5-фенилпирид-2-иламино)-IН-индол;
(R)-5-(3-цианопирид-2-иламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол;
(R)-5-(4-циано-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол;
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(4-трифторметил-2-нитрофениламино)-IН-индол;
(R)-5-(5,6-дихлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол;
(R)-5-(4-циано-2-нитрофениламино)-3-[(2R, 4R)-N-метил-4-метоксипирролидин-2-илметил]-IН-индол; и
(R)-5-(5-хлор-2-нитрофениламино)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IН-индол. 13. Замещенные индолы общей формулы II

в которой Х представляет -NH, -O- или -S-;
R₁ представляет группу формулы

R₇ представляет водород, C₁ - C₆-алкил, -(CH₂)_qR₁₀, C₁ - C₃ алкилфенил, фенил;
R₁₀ представляет -OH, -OR₁₂, -CO₂R₁₂, -CONHR₁₂, циано;
R₁₂ представляет водород, C₁ - C₆ алкил, фенил, C₁ - C₆-алкилфенил;
R₁₃ представляет водород, -OR₁₄, -NHCOR₁₄;
R₁₄ представляет C₁ - C₆ алкил, C₁ - C₃ алкилфенил;
q = 2, 3 или 4,
причем указанный фенил и фенильная часть алкилфенильной группы необязательно замещены 1-3 заместителями, включающими C₁ - C₄-алкил, галоген, гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро, C₁ - C₄ алкокси. 14. Замещенные индолы по п.13, в которых R₁ представляет группу

в которой R₇ и R₁₃ имеют значения, определенные в п.13. 15. Способ ингибирования 5 НТ_I рецептора серотонина путем введения активного вещества, отличающийся тем, что вводят соединение по п.1 в эффективном количестве.