СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2-МЕТИЛ-1,4-ДИОКСОНАФТАЛИН- 2-СУЛЬФОКИСЛОТЫ (ВИКАСОЛА) Российский патент 1999 года по МПК C07C309/26 A61K31/185 

Настоящее изобретение относится к области тонкого органического синтеза, а именно к способам получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (фармакопейное название викасол) формулы ВС.

Викасол (ВС) является биологически активным соединением, широко применяемым в сельском хозяйстве и медицине. Он является наиболее используемой формой витамина K₃.

Известен способ получения викасола, основанный на взаимодействии 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона, МД) с водным раствором бисульфита натрия NaHSO₃ по реакции (1) [патент США N 2367302, кл. 514-682, 1945]:

Водный раствор бисульфита натрия обычно получают растворением в воде твердого метабисульфита натрия Na₂S₂O₅ по реакции (2)
Na₂S₂O₅ + H₂O __→ 2NaHSO₃
Викасол в промышленности получают с использованием Na₂S₂O₅ [Регламент. Синтез β-метилнафтохинона. Объединение "Биостимулятор", Одесса, 1981].

Такой процесс имеет целый ряд недостатков: 1) нестехиометричность состава Na₂S₂O₅, который содержит до 5% вредной примеси Na₂SO₃, восстанавливающей менадион с образованием реакционноспособного радикала семихинона, который инициирует образование смол; 2) применение в технологии 2,6-кратного избытка Na₂S₂O₅; 3) высокая температура реакции (70^oC), приводящая к частичной изомеризации викасола с образованием 1,4-диокси-2-метилнафталин-3-сульфоната натрия, не обладающего биологической активностью.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ, описанный в патенте [патент России N 1822554, кл. C 07 C 309/44 // A 61 K 31/185; БИ, 1996, N 16, с. 193]. В этом способе викасол получают из менадиона и заранее приготовленного водного раствора Na₂SO₃ с концентрацией 1,0 - 3,0 моль/л, содержащего 5 - 10% избыточного SO₂. Раствор NaHSO₃ готовят исходя из Na₂SO₃ и газообразного SO₂; Na₂SO₃ можно заменить на Na₂CO₃ или NaHCO₃. Определенное количество сухого чистого менадиона заливают рассчитанным количеством водного раствора NaHSO₃ (соотношение NaHSO₃: менадион = 1). Полученную взвесь перемешивают при 40-60^oC в токе инертного газа (CO₂, Na₂, аргона) до полного растворения менадиона, на что уходит 1-3 ч. Из полученного раствора упаривают воду в вакуумном ротационном испарителе при 40^oC до ≈ 1/3 исходного объема; к упаренному раствору добавляют изопропанол до исходного объема. Выпавшие белые кристаллы викасола отфильтровывают и промывают изопропанолом. Маточный раствор вновь упаривают при 40^oC до ≈ 1/3 исходного объема; к упаренному раствору вновь добавляют изопропанол для получения следующей порции викасола, которая оказывается менее чистой. Выделение викасола повторяют 3-4 раза. Выход викасола при первом выделении кристаллов - 64-69 мас. %, суммарный выход - 81 - 85 мас.%. Изопропанол можно заменить на этанол или ацетон.

Приведенный выход ВС, однако, не учитывает потерь МД при очистке (12 - 15 мас. %). С учетом этих потерь выход ВС на полное количество МД не превышает 75 мас.%.

Недостатками способа-прототипа являются сложность, дороговизна и неполнота выделения продукта (ВС), а также наличие отходов производства.

1) Главным недостатком способа-прототипа оказалось присутствие в растворе свободного (избыточного) SO₂. Избыток SO₂ несколько увеличивает выход ВС, но его присутствие сильно усложняло и удорожало технологию. Для выделения ВС водный раствор, содержащий ВС и избыток SO₂, упаривали в вакууме при 40^oC до ≈ 1/3 от исходного объема, затем высаживали часть ВС объемом изопропанола, составляющим ≈ 2/3 от исходного, и отделяли ВС фильтрованием. Упаривание в вакууме и высаживание ВС изопропанолом повторяли 3-4 раза. В результате отпаривались водно-изопропанольные растворы, содержащие растворенный SO₂.

2) Несмотря на сложность процедуры выделения, полного извлечения ВС из раствора добиться не удавалось вследствие высокой водорастворимости ВС. В растворе всегда оставалось от 15 до 25 мас. % ВС, который осмолялся и превращался в отходы. В результате способ-прототип оказался не безотходным. Изопропанол регенерировался из водно-изопропанольного раствора, содержащего SO₂, и повторно использовался. Дороговизна способа обусловлена как высокой стоимостью вакуумной выпарки, так и необходимостью использования специальных сталей для аппаратуры, поскольку водные и спиртовые растворы SO₂ отличаются высокой коррозионной активностью.

3) Недостаток известного способа-прототипа состоит также в использовании чистого МД в сухом виде. Выделение и очистка МД связаны с дополнительными энергетическими затратами и заметными потерями МД (не менее 12-15 мас. %).

4) Следующий недостаток известного способа состоял в выборе стехиометрического соотношения NaHSO₃: МД = 1. Такое соотношение давало очень чистый ВС, но этот ВС весьма нестоек; он плохо хранится из-за окисляемости на воздухе и быстро разлагается на свету. В кристаллах ВС необходим небольшой избыток (0,5^oC3 мас. %) Na₂S₂O₅, обеспечивающий достаточную стабильность ВС в хранении и использовании на свету и на воздухе.

5) Выбранный температурный интервал ведения реакции (1) - 40^oC60^oC - оказался слишком широким, так как при 60^oC со значительной скоростью протекает реакция (3) изомеризации ВС в менадиол-3-сульфонат (МС), не обладающий витаминными свойствами.

Настоящее изобретение решает задачу создания более эффективного способа синтеза викасола. Задача решается следующим образом. Викасол получают взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия в двухфазной системе. Органической фазой является раствор технического менадиона в хлороформе, трихлорэтилене или другом негорючем растворителе, не смешивающемся с водой. Водной фазой является раствор NaHSO₃ концентрации от 4,0 до 6,5 моль/л. Раствор NaHSO₃ готовят заранее, исходя из Na₂SO₃ или Na₂CO₃ или NaHCO₃ и газообразного SO₂.К определенному количеству раствора менадиона добавляют рассчитанное количество раствора NaHSO₃. Полученную смесь перемешивают при температуре не выше 40^oC в токе инертного газа до полного превращения менадиона. Образующийся викасол кристаллизуется из водной фазы уже в процессе его синтеза. Полученную суспензию викасола фильтруют. Для удаления растворенных примесей осадок викасола на фильтре промывают растворителем, используемым для растворения менадиона. Фильтрат, состоящий из двух фаз - водной и органической - отделяют. Затем осадок викасола на фильтре промывают несколькими порциями изопропанола до получения бесцветного фильтрата. Полученные кристаллы продукта сушат на воздухе. Выход викасола составляет от 75 до 79 мас.%. Полученный викасол содержит 0,5^oC2 мас. % Na₂S₂O₅, который является стабилизирующей примесью. Поэтому викасол с Na₂S₂O₅ обладает лучшей хранимостью по сравнению с викасолом без стабилизатора.

Таким образом, отличительными признаками настоящего изобретения являются:
1) Осуществление реакции синтеза викасола в двухфазной системе, состоящей из концентрированного (4^oC6,5-молярного) водного раствора NaHSO₃ и раствора МД в негорючем органическом растворителе, не смешивающемся с водой. Эти условия упрощают и удешевляют технологию регенерации органических растворителей, а также метод очистки и выделения ВС.

2) Проведение реакции синтеза ВС при температурах не выше 40^oC, что предотвращает разложение ВС в ходе синтеза.

Сущность способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В литровый стеклянный цилиндрический реактор для встряхивания, имеющий 3 горла, из которых одно широкое (не менее 30 мм), заливают 200 мл хлороформенного раствора неочищенного (90%-го) менадиона (МД), содержащего 66,4 г (0,347 моля) МД. В реактор добавляют 105 мл водного раствора NaHSO₃ с концентрацией 5,62 моль/л. Реактор продувают инертным газом (CO₂) и включают встряхивание (400 качаний в минуту при амплитуде 20 мм). С этого момента начинает протекать реакция (1), сопровождающаяся разогревом (от комнатной температуры до 40^oC) и постепенным загустеванием смеси вследствие накопления дисперсных частиц ВС. Застойные зоны в суспензии устраняются путем периодических изменений направления встряхивания, достигающихся поворотами реактора. Реакция (1) заканчивается через 120 мин; об этом судят по отсутствию МД в пробе хлороформенного раствора, взятой из смеси. Суспензию, имеющую консистенцию густой сметаны, выгружают через широкое горло реактора на фильтр, отсасывают и отжимают от жидкой фазы. Светло-коричневый осадок ВС на фильтре промывают 40 мл CHCl₃ для удаления остатка смол, растворимых в CHCl₃. Жидкий фильтрат состоит из двух фаз: хлороформ (нижний слой) - 180 мл и водный слой - 50 мл. Дальнейшую отмывку от смол осадка ВС на фильтре ведут порциями (20 мл) безводного изопропанола. Отмывку заканчивают, когда вытекающий i-C₃H₇OH остается бесцветным. Требуется от 4 до 6 промывок. Отмытый осадок (желтовато-белый) сушат на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса (8-10 ч). Порошок ВС просеивают через сито 0,2 мм, упаковывают в темную тару и анализируют. Выход ВС - 88,26 г (75 мас.%); состав ВС: 96,3 мас.%, NaHSO₃ - 0,8 мас.%, Na₂SO₄ - 2.7 мас.%, т.е. препарат отвечает требованиям Госфармакопеи.

Пример 2. Аналогичен примеру 1, отличие в том, что растворителем МД служит трихлорэтилен (C₂HCl₃).

В реакции (1) используют 141 мл 6,5-молярного водного раствора NaHSO₃. Раствор 112 г технического МД (88 мас.%) в C₂HCl₃ объемом 394 мл имеет концентрацию 0,25 г МД/мл.

Получают 152,61 г продукта, содержащего 95,5 мас. % ВС, 1,1 мас.% Na₂S₂O₅, 3,4 мас.% Na₂SO₄, отвечающего требованиям Госфармакопеи. Выход ВС составляет 77 мас.% от теории. Этот пример показывает, что повышению выхода ВС и повышению содержания в продукте стабилизирующей примеси Na₂S₂O₅ способствует уменьшение количества воды в системе, достигающееся повышением концентрации NaHSO₃ в водном растворе.

Пример 3. Аналогичен примеру 1, отличие в том, что реакцию проводят при более низком отношении NaHSO₃ : МД. Используют 161 мл 6,5-молярного водного раствора NaHSO₃ (1,05 моль) и 582 мл раствора технического (88 мас.%) МД в C₂HCl₃ с концентрацией 0,221 г МД/мл (146 г МД). Получают 216,7 г продукта, содержащего 90 мас. % ВС, 2,1 мас.% Na₂S₂O₅ и 7,9 мас.% Na₂SO₄, что соответствует выходу ВС, равному 79 мас.%. Продукт пригоден в качестве витаминной добавки в корма сельскохозяйственных животных. Этот пример подтверждает, что выход ВС, его содержание в продукте, а также концентрация стабилизирующего компонента Na₂S₂O₅ изменяются в зависимости от концентрации NaHSO₃ и отношения NaHSO₃ : МД на стадии синтеза ВС. Два последних параметра должны быть положены в основу оптимального метода синтеза ВС, зависящего от назначения продукции.

Пример 4. Аналогичен примеру 1, только МД в трихлорэтилене находится во время реакции в виде суспензии. В этом опыте из 200 мл C₂HCl₃ и 94,32 г (88 мас. %) МД (0,482 моль) при 55^oC готовят 250 мл раствора МД с концентрацией 0,377 г МД/мл. Горячий раствор МД вливают в реактор, и там он охлаждается до 23^oC. Вследствие того, что растворимость МД в C₂HCl₃ сильно зависит от температуры, значительная часть (до 30 мас.%) МД выделяется из раствора в виде массы мелких кристаллов МД, суспендированных в C₂HCl₃. К образовавшейся суспензии добавляют 111 мл 6,5-молярного раствора NaHSO₃. Далее опыт и выделение ВС проводят, как в примере 1. Выделяют 132,9 г продукта, содержащего 92,6 мас. % ВС, 0,72 мас.% Na₂S₂O₅ и 6,4 мас.% Na₂SO₄. Выход ВС составляет 77,4 мас. %. Этот опыт показывает, что синтез ВС по реакции (1) может проводиться не только из растворенного, но и из твердого МД, суспендированного в органическом растворителе. Необходимо, чтобы МД был хотя бы частично в нем растворим.

Таким образом, как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ получения викасола в двухфазной системе значительно упрощает и удешевляет метод очистки и выделения ВС, а также технологию регенерации органических растворителей. Получаемый ВС содержит 0.5 - 2 мас.% Na₂S₂O₅, который стабилизирует ВС и обеспечивает его удовлетворительную хранимость и светостойкость. Проведение реакции синтеза викасола при температуре ниже 40^oC предотвращает его изомеризацию в ходе синтеза. Возможность синтеза ВС из суспензий значительно расширяет круг органических растворителей, применимых для проведения реакции (1), так как позволяет синтезировать викасол из трехфазных систем.

Настоящее изобретение относится к способу получения натриевой соли 1,2,3,4 -тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (викасола, ВС) взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия (NaHSO₃). Реакцию проводят в двухфазной системе, состоящей из водной фазы и фазы негорючего органического растворителя. Водная фаза представляет собой раствор бисульфита натрия с концентрацией от 4 до 6,5 моль/л, органическая фаза - раствор менадиона. Реакцию проводят при температуре не выше 40°С. Эти условия упрощают и удешевляют технологию регенерации органических растворителей, а также метод очистки и выделения ВС. Получаемый продукт содержит 0,5-2 мас.% Na₂S₂O₅, который стабилизирует ВС и обеспечивает его удовлетворительную хранимость и светостойкость. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (викасола) взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия (NaHSO₃), полученного взаимодействием в воде сульфита натрия с сернистым ангидридом (SO₂), с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что указанную реакцию проводят в двухфазной системе, состоящей из несмешивающихся водной и органической фаз. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что водной фазой является раствор бисульфита натрия с концентрацией 4 - 6,5 моль/л. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что органической фазой является раствор менадиона в негорючем растворителе. 4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре не выше 40^oC.