СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-1,4-НАФТОХИНОНА Российский патент 1999 года по МПК C07C46/02 C07C50/12 

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза и связано с усовершенствованием способа получения 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона), обладающего свойствами витамина K. Менадион (МД) в виде викасола - водорастворимой формы витамина K₃ - широко применяют в медицинской практике для лечения многих заболеваний, а также в животноводстве для повышения продуктивности всех видов животных. МД является также промежуточным продуктом для получения всех других витаминов группы K.

Основным способом промышленного получения МД является некаталитическое окисление 2-метилнафталина хромовой смесью [Шнайдман Л.О. Производство витаминов, 2 изд. - М.: Пищепромиздат, 1973, с. 330-335]. Производство витамина K₃ по этой технологии неэкологично вследствие обилия сточных вод, содержащих токсичные соединения хрома, смолы и кислоты. Такое производство также и неэкономично, поскольку избирательность целевой реакции не превышает 50%, а 2-метилнафталин является дорогим сырьем.

Существует несколько способов получения менадиона (МД), из которых более избирательны способы, основанные на каталитическом окислении 2-метил-1-нафтола (МН) кислородом. В способе [Патент СССР N 2022958, C 07 C 50/12, Б. И. N 22, 1994] в качестве катализаторов окисления МН использованы растворы фосфорномолибдованадиевых гетерополикислот (ГПК) общей формулы H_3+nPV_nMo_12-nO₄₀.

В способе [Патент России N 2061669, C 07 C 50/12, 45/29, Б.И. N 16, 1996] в качестве катализаторов окисления МН использованы водные растворы различных солей ГПК состава Me_а ^zH_3+n-zaPV_nMo_12-nO₄₀ (z - заряд катиона M). Именно этот способ получения МД выбран нами в качестве прототипа.

В способе-прототипе окисление МН проводят в двухфазной системе. Органическая фаза является раствором субстрата МН в несмешивающимся с водой органическом растворителе, а водной фазой является раствор ГПК - катализатора реакция (3). Процесс окисления МН проводят в два этапа. На первом этапе МН окисляют гетерополикислотой в МД в инертной атмосфере в отсутствие молекулярного кислорода при 50^oC. После чего органическую фазу с продуктами реакции отделяют от восстановленной формы катализатора. На втором этапе восстановленную форму ГПК окисляют молекулярным кислородом при 100^oC. Стадии окисления МН в МД и регенерации катализатора кислородом, составляющие суммарный процесс (3), описываются уравнениями реакций (1) и (2).

H_mГПК + m/4 O₂ ---> ГПК + m/2 H₂O (2)

Катализатор в способе-прототипе представляет собой 0,2-0,45 М водный раствор кислой соли молибдованадофосфорной гетерополикислоты с переходным металлом, имеющей состав Me_a ^zH_3+n-zaPV_nMo_12-nO₄₀, где Me^z=Co²⁺, Fe³⁺, Cr³⁺, Cu²⁺, Mn²⁺ или Co²⁺+Fe³⁺; 1 ≤ n ≤ 4; 0 ≤ а ≤ 2.

Способ-прототип имеет ряд недостатков, основными из которых являются:
1). Невысокая избирательность катализатора в целевой реакции. Этот недостаток состоит в том, что у основной части катализаторов избирательность не превышает 62-67%. Лишь в одном случае, на ГПК состава Fe_0,6H_4,2PMo₉V₃O₄₀ при высоком отношении [ГПК]:[МН]=8, достигнут выход 75%. Однако такой катализатор недостаточно стабилен.

2). Катализатор имеет пониженную производительность (см. расчет после примеров).

3). Необходимость использования больших объемов горючего органического растворителя (гексана, петролейного эфира или бензина).

Изобретение решает задачу увеличения эффективности способа получения МД каталитическим окислением МН кислородом.

Предлагаемый способ получения МД основан на использование ГПК и их солей в качестве катализаторов окисления кислородом МН в МД по реакциям (1)-(2) в двухфазной системе, однако в способ и катализатор внесены существенные изменения.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. В водно-уксуснокислый (10-20 мас.% HOAc) раствор 0,2-0,45 М ГПК или ее кислой соли порциями вводят раствор окисляемого субстрата (МН) в негорючем, не смешивающемся с водой органическом растворителе (хлороформе, трихлорэтилене). После каждой порции МН в раствор катализатора вводят определенное количество перекиси водорода для частичного окисления восстановленной формы ГПК. Общее количество молей введенной за время реакции перекиси водорода равно количеству молей ГПК в растворе катализатора. В процессе реакции органическую фазу с продуктом реакции несколько раз отделяют от раствора катализатора. По окончании реакции фазы разделяют. Продукт несколько раз экстрагируют органическим растворителем из раствора катализатора; объединенные порции органического раствора промывают небольшим количеством воды от следов ГПК и уксусной кислоты. Раствор восстановленной ГПК при температуре кипения регенерируют кислородом при небольшой добавке азотной кислоты. А раствор МД в органическом растворителе отправляют на синтез викасола.

Отличием нового способа получения МД от способа-прототипа является использование на стадии (1) перекиси водорода в качестве окислителя восстановленной формы ГПК с целью увеличения избирательности и производительности катализатора. Перекись водорода добавляют к восстановленному катализатору после введения определенной части субстрата и временной выдержки, необходимой для его окисления. H₂O₂ частично окисляет восстановленную форму ГПК по реакции (4). При этом повышается окислительный потенциал ГПК. Небольшая часть добавленной H₂O₂ разлагается с выделением кислорода, который удаляется из реактора продуваемым инертным газом. Если m > m^* (в уравнении 4), то перекись водорода окисляет восстановленную форму ГПК. Однако окисление является не полным (m^* > 0) вследствие наличия равновесия (5), в котором H₂O₂ выступает в качестве восстановителя. Предельная степень восстановления m^* в реакции (5) зависит от pH раствора, n - числа атомов ванадия в молекуле ГПК и температуры реакции.

H_mГПК + (m-m^*)/2H₂O₂ ---> H_m*ГПК + (m-m^*)H₂O (4)

После введения H₂O₂ и небольшой временной выдержки реакцию (1) продолжают добавлением следующей порции субстрата в органическом растворителе. Процедуру введения H₂O₂ повторяют несколько (1 - 6) раз пропорционально выбранной нагрузке на катализатор. После завершения реакции фазы разделяют. Катализатор подвергают глубокой регенерации по реакции (2) с целью окисления водорастворимых смол накопившихся в процессе реакции (1). Продукт реакции, находящийся в органической фазе, без выделения направляют на синтез викасола (BC, водорастворимой формы витамина K₃) по реакции (6) с бисульфитом натрия [Патент России N 1822554, 309/44//A 61 K 31/185, Б.И. N 16, 1996].

Следующим отличием нового способа получения МД является введение в состав катализатора уксусной кислоты (HOAc) в концентрации 10-20 мас.% водной фазы. В присутствии HOAс возрастает избирательность катализатора в целевой реакции, а также увеличивается растворимость побочно образующихся смол. Поэтому присутствие HOAc существенно облегчает процесс разделения фаз. В отсутствие HOAc после реакции (1) на поверхности раздела фаз всплывают в виде пенок малорастворимые конденсированные побочные продукты реакции, затрудняющие разделение фаз.

Следующим отличием предлагаемого способа является использование негорючих органических растворителей - хлороформа или трихлорэтилена. В способе-прототипе применяют горючие растворители (гексан или петролейный эфир). Использование негорючих растворителей обеспечивает полную растворимость смол и препятствует образованию пенок или суспензий в органическом растворителе и в катализаторе. Важным для технологии показателем являются также высокие плотности хлороформа и трихлорэтилена, значительно превышающие плотность раствора катализатора. Это отличие позволяет ускорить разделение фаз, сократить длительность полного цикла реакции (3) и тем обеспечивает повышение производительности катализатора.

Важным приемом, повышающим избирательность катализатора в предлагаемом способе синтеза МД, является периодическое удаление органической фазы с продуктом реакции из реакционной смеси без глубокой регенерации катализатора. Этим приемом достигается сокращение длительности контакта катализатора с менадионом и окисляемым фенолом и предотвращаются побочные реакции конденсации МД с МН.

Предлагаемый способ иллюстрируется приведенными ниже примерами 2-7. В примере 1 описываются методы приготовления катализаторов, использованных в примерах 2-7, а также приведенных в таблицах 1 и 2.

Пример 1. Приготовление катализаторов.

Все катализаторы являются водно-уксусными растворами ГПК-n и их солей составов ГПК-n= Me_a ^zH_3+n-zaPV_nMo_12-nO₄₀. Растворы готовят подобно тому, как описано в прототипе [Патент России N 2061669, C 07 C 50/12, 45/29, БИ N 16, 1996] по реакциям (7) и (8) из стехиометрических количеств компонентов.

H₃PO₄ + (12-n)MoO₃ + n/2V₂O₅ + n/2H₂O ---> H_3+nPV_nMo_12-nP₄₀

Реакцию (7) проводят по методике способа-прототипа в три стадии. H₃PO₄ с 10 - 15-кратным избытком воды, против требуемого по объему катализатора, кипятят с MoO₃. В эту суспензию при кипячении постепенно добавляют примерно равный объем суспензии активированной формы V₂O₅. Последнюю получают растворением реактивной V₂O₅ в избытке холодной (+5^oC) 5 мас.% H₂O₂. После постепенного разложения перекисного комплекса ванадия (при 20^oC) получают водную суспензию активированной формы V₂O₅. Эту суспензию, как описано, вводят в реакцию (7). Далее смесь кипятят до полного растворения всех компонентов. В процессе упаривания до расчетного объема в кипящую смесь вводят стехиометрическое количество карбоната MeCO₃. Карбонат реагирует по реакции (8). Раствор фильтруют от случайных и механических примесей, упаривают до расчетного объема, в него вводят требуемое (10-20 мас.%) количество 100%-ной уксусной кислоты и используют в качестве катализатора реакции (3).

Пример 2. В трехгорлую колбу на 200 мл загружают 50 мл водно-уксуснокислого раствора катализатора следующего состава: H₇PMo₈V₄O₄₀ (0,4 М) + 15 мас. % HOAc. Колбу продувают углекислым газом и при перемешивании нагревают раствор до 50^oC. Продолжая перемешивание, к раствору катализатора через капельную воронку четырьмя порциями добавляют 0,474 г 2-метил-1-нафтола (МН) в 20 мл CHCl₃. Мольное отношение [ГПК]:[МН]=5. Продолжительность введения каждой порции - 10 минут. После введения первой порции МН на 5 минут прекращают подачу субстрата для завершения его окисления, после чего добавляют 0,5 мл 30 мас.% перекиси водорода. После прекращения газовыделения (0,5-1 мин) реактор продувают CO₂ и продолжают опыт, вводя вторую порцию субстрата. Через 5 минут после завершения ввода второй порции МН (т.е. половины всего количества субстрата) органическую фазу с продуктами реакции сливают, к раствору катализатора добавляют 0,5 мл 30 мас.% H₂O₂. После пятиминутной продувки реактора углекислым газом реакцию (1) продолжают, вводя третью порцию субстрата. Через 5 минут после ее введения вновь добавляют 0,5 мл H₂O₂ и продувают реактор CO₂ как описано выше. После введения четвертой порции МН перемешивание продолжают еще 10 минут для полного завершения реакции, после чего разделяют фазы. Общее количество введенной в процессе реакции перекиси водорода, как правило, отвечает соотношению [H₂O₂]:[ГПК]=1. Из водно-уксусного раствора катализатора продукты реакции экстрагируют хлороформом (6 раз по 5 мл). Объединенную органическую фазу упаривают до 10 - 12 мл, промывают 10 мл воды (для удаления примесей катализатора и уксусной кислоты), а промывную воду, в свою очередь, экстрагируют 5 мл хлороформа для извлечения из нее следов МД. Промывная вода возвращается в катализатор, объем которого доводится до исходного значения упариванием. Содержание МД в органической фазе определяют методом газожидкостной хроматографии. Найдено 0.380 г МД. Избирательность катализатора - 82,3%.

Пример 3 (для сравнения). Раствор катализатора такой же, как в примере 2, однако опыт проводят без добавок перекиси водорода и без промежуточного удаления продукта реакции. Найдено 0,334 г МД. Избирательность катализатора - 72,4%.

Пример 4. В реактор, описанный в примере 2, загружают 50 мл катализатора следующего состава: H₄PMo₁₁VO₄₀ (0,2 М) + 10 мас.% HOAc. При 50^oC в атмосфере CO₂ к перемешиваемому катализатору через капельную воронку в течение 15 минут добавляют раствор 0,158 г 2-метил-1-нафтола в 10 мл хлороформа. Мольное отношение [ГПК]:[МН]=10. Реакцию продолжают еще 10 минут до полного завершения. Выделение продукта из раствора катализатора и анализ проводят как описано в примере 2. Получено 0,110 г МД. Избирательность катализатора - 71%.

Пример 5. По методике примера 4 на том же катализаторе, но с 20 мас.% HOAc проводят окисление 0,158 г 2МН1. Получено 0,109 г МД. Избирательность катализатора - 71%.

Пример 6 (для сравнения). Состав катализатора тот же, что и в примерах 4-5, но без уксусной кислоты. Реакцию проводят по методике примера 4. Получено 0,077 г МД. Избирательность катализатора - 48%.

Пример 7. По методике примера 2 проводят окисление 0,711 г МН в 0,3 М растворе Co_0,5H₆PMo₈V₄O₄₀ в 15 мас.% HOAc. Отличие состоит в том, что в качестве растворителя используют трихлорэтилен (30 мл) и раствор субстрата вводят шестью порциями. Мольное отношение [ГПК]:[МН]=3,33. Найдено 0,545 г МД. Избирательность катализатора - 78,7%.

Водный раствор восстановленного катализатора после реакции регенерируют следующим образом: упаривают его в токе воздуха до 10 - 15 мл; в процессе упаривания в раствор вводят 0,5 мл конц. азотной кислоты для сжигания водорастворимых смол. После регенерации к раствору катализатора добавляют первоначальное количество HOAc (7,5 мл или 15 мас.%) и доводят объем водой до 50 мл.

С этим катализатором по описанной методике проводят еще один цикл для проверки устойчивости его работы. Во втором цикле избирательность катализатора составляет 78,9% (0,547 г МД, см.таблицу 2).

В таблице 2 приведены данные по испытанию на стабильность различных катализаторов.

Приведенные примеры показывают, что предлагаемый способ получения менадиона (МД) лучше способа, описанного в прототипе. В нем избирательность катализатора превышает 80%, а для лучших образцов она выше 90%. В прототипе избирательность не превышает 75%. Технологически новый способ удобнее и производительнее. В нем значительно облегчается процесс разделения фаз, а также обеспечивается пожаробезопасность процесса.

Производительность катализатора (П) в новом способе получения менадиона выше его производительности в способе-прототипе. П (г МД/л_кат.•час) рассчитана по формуле
П = (P•i•172•60):(158•V_кат. • τ ,
где P - навеска 2-метил-1-нафтола (МН) в г;
i - избирательность в долях единицы;
V_кат. - объем катализатора в л;
τ - суммарное время реакции и экстракций в мин;
172 и 158 массы молекул МД и 2МН1 соответственно.

Производительность лучшего катализатора в способе-прототипе (см. пример 2 в Патенте России N 2061669, C 07 C 50/12, 45/29, Б.И. N 16, 1996), представляющего собой 0,4 М раствор Co_0,6H_3,8PMo₁₀V₂O₄₀, равна
П = (0,8 • 0,74 • 172 • 60):(158 • 0,05 • 90)=8,6 г МД/л_кат.•час,
где τ =90=80+10 (мин).

Производительность лучшего катализатора в предлагаемом способе при использовании МН почти такой же чистоты, что и в прототипе, а именно, МН - 89,8%, 2,4-диметил-1-нафтол-8,4%, прочие - 1,8%, равна 9,77 г МД/л_кат. • час. Это значение получено для катализатора, представляющего собой 0,3 М раствор Co_0,5H₆PMo₈V₄O₄₀ в 15% HOAc (см. пример 7).

П = (0,711 • 0,789 • 172 • 60):(158 • 0,05 • 75) = 9,77 г МД/л_кат. • час,
где τ = 75 = 60 + 15 (мин).

Таким образом, производительность катализатора в предлагаемом способе синтеза МД превосходит на 13,6% производительность аналогичного катализатора в прототипе (9,77 : 8,6 = 1,136) за счет лучшей избирательности катализатора и ряда усовершенствований способа.

Таким образом, как видно из описания, предлагаемый способ может найти широкое применение в области тонкого органического синтеза, а именно для приготовления витамина K, широко применяемого в медицинской практике и животноводстве.

Описывается способ получения 2-метил-1,4-нафтохинона путем каталитического окисления 2-метил-1-нафтола или его смеси с 2,4-диметил-1-нафтолом в двухфазной системе, в которой окисляемое вещество входит в состав не смешивающегося с водой органического растворителя, а катализатор представляет собой водный раствор молибдованадофосфорной гетерополикислоты (ГПК) или ее кислой соли: переходными металлами общей формулы ГПК = Мe_а ²Н₃ + n-zaPVnМо_12-nO₄₀, где 1 ≤ n ≤ 4, 0 ≤ a ≤ 2, с концентрацией ГПК = 0,2 - 0,45, М, причем реакцию окисления проводят при интенсивном перемешивании фаз в атмосфере инертного газа при 40 - 70°С, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют негорючий растворитель, например хлороформ или трихлорэтилен, катализатор дополнительно содержит 10 - 20 мас.% уксусной кислоты, в качестве окислителя восстановленной формы ГПК на стадии синтеза 2-метил-1,4-нафтохинона используют перекись водорода и процесс осуществляют с периодическим удалением органической фазы с продуктами реакции из реакционной смеси от раствора катализатора. Технический результат - увеличение избирательности и производительности катализатора. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения 2-метил-1,4-нафтохинона путем каталитического окисления 2-метил-1-нафтола или его смеси с 2,4-диметил-1-нафтолом в двухфазной системе, в которой окисляемое вещество входит в состав не смешивающегося с водой органического растворителя, а катализатор представляет собой водный раствор молибдованадофосфорной гетерополикислоты (ГПК) или ее кислой соли с переходными металлами общей формулы ГПК = Me_a ^zH_3+n-zaPV_nMo_12-nO₄₀, где 1≤ n ≤ 4, 0 ≤ a ≤ 2, с концентрацией ГПК = 0,2 - 0,45 М, причем реакцию окисления проводят при интенсивном перемешивании фаз в атмосфере инертного газа при 40 - 70^oC, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют негорючий растворитель, например хлороформ или трихлорэтилен, катализатор дополнительно содержит 10 - 20 мас.% уксусной кислоты, в качестве окислителя восстановленной формы ГПК на стадии синтеза 2-метил-1,4-нафтохинона используют перекись водорода и процесс осуществляют с периодическим удалением органической фазы с продуктами реакции из реакционной смеси от раствора катализатора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе реакции используют такое количество перекиси водорода, что отношение [H₂O₂] : [ГПК] = 0,5 - 1,5.