В последние годы были проведены фундаментальные исследования, нацеленные на разработку химических терапевтических средств для борьбы с неопластическими заболеваниями, а также способов и режимов их применения. Однако, несмотря на достигнутые успехи, рак, как и прежде, доставляет человеку непереносимые страдания и боль. Потребность в новых, более совершенных способах лечения неоплазм и лейкозов продолжает стимулировать усилия по поиску новых классов противоопухолевых соединений, особенно в случае неоперируемых твердых опухолей, таких, в частности, как различные виды рака легкого. Из одного миллиона случаев рака, диагностированного в Соединенных Штатах, более 90% относятся к опухолям негематопоэтической природы и именно в области борьбы с такими опухолями успехи, определяемые на основе уровня пятилетнего выживания, были весьма скромными (B.E. Henderson, et al., Science, 254: 1131 - 1137 (1991)).
Обрушившийся в последнее время поток информации, касающейся основных биологических процессов, вовлекаемых в развитие неоплазм, привел к более глубокому пониманию гетерогенности опухолей. Результаты проведенной работы подводят к осознанию того факта, что индивидуальные опухоли могут содержать различные субпопуляции неопластических клеток, которые различаются по таким существенным показателям, как кариотип, морфология, иммуногеность, скорость роста, способность к метастазированию, а также реакция на неопластические средства.
Именно в связи с отмеченной внутри популяций неопластических клеток чрезвычайной гетерогенностью новые химиотерапевтические средства должны обладать широким спектром активности и высоким терапевтическим индексом. Кроме того, такие средства должны быть химически стабильными и совместимыми с другими средствами. Важно также, чтобы каждый используемый для лечения режим как можно лучше подходил для пациента и был для него безболезнен.
Настоящее изобретение относится к серии новых соединений на основе сульфонилмочевины, которые используются для лечения твердых опухолей. Эти соединения активны при их пероральном введении, что несомненно определяет их меньшую травматичность для пациента, а также нетоксичны. Более того, эти соединения характеризуются превосходным терапевтическим индексом. Отмеченные соединения и приготовленные на их основе композиции являются новыми.
В технике известны различные соединения на основе сульфонилмочевины. Показано, что некоторые из этих соединений обладают гипогликемической активностью, что определило их использование в качестве лекарственных средств. Кроме того, было выявлено, что некоторые представители группы сульфонилмочевинных соединений демонстрируют гербицидную и противогрибковую активность. В литературе имеются обзоры соединений приведенного структурного типа (основные из них: Kurzer, "Chemical Reviews", 50: 1 (1952) и C.R. Kahn и Y. Shechter, Goodman и Gillman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics (Gilman et al., 8 th ed. 1990) 1484 - 14870).
Имеются сообщения о том, что некоторые диарилсульфомочевины представляют собой активные противоопухолевые средства (Патент США 5 169 860, F. Mohamadi и M. Spees, изданный 8 декабря 1992 г.; Патент США 4 845 128, Harper et al., изданный 4 июля 1989 г.; Патент США 5 110 830, Harper et al., изданный 5 мая 1992 г.; Патент США 5 116 874, G. A. Poore, изданный 26 мая 1992 г; Европейская Патентная Публикация 0467613 (опубликованная 22 января 1992 г.); Grindey et al., American Association of Cancer Research, 27: 277 (1986); и Houghton et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 25: 84 - 88 (1989)).
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы
в которой A представляет собой
или
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
R2 и R3 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, галогруппы, C1-C6-алкила и трифторметила, при условии, что не более чем один радикал из R2 и R3 может быть водородом;
или фармацевтически приемлемую соль или сольват их или соли и сольваты их. Эти соединения особенно полезны для лечения чувствительных неоплазм у млекопитающих.
В контексте настоящего описания термин "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "C1-C6-алкил" относится к прямым и разветвленным цепям, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, которые включают, не ограничиваясь, однако, ими, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, t-бутильную, пентильную, изопентильную и гексильную группы.
Предпочтительными соединениями являются те соединения формулы I, в которых R2 и R3 отбираются независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, метила, этила и трифторметила.
Соединения формулы I обычно относят к производным N-[[(замещенный фенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H- индолсульфонамидов или N-[[(замещенный фенил)амино] карбонил] - (N1-замещенный индол)сульфонамидов. Альтернативно, соединения могут быть отнесены к N1-(замещенный фенил)-3-(N1-замещенный индолсульфонил)мочевинам или к 1-(замещенный фенил)-3-(2,3-дигидро-1H-индолсульфонил)мочевинам или к N- и N'-замещенным сульфонилмочевинам.
Соединения формулы I могут быть получены с помощью известных в литературе методов. В общем случае эти методы включают либо реакцию сульфонамида с изоцианатом, либо реакцию сульфонилкарбамата с замещенным соответствующим образом анилином.
Предпочтительный способ получения соединения формулы I включает реакцию замещенного соответствующим образом сульфонамида формулы
с изоцианатом формулы
с получением соответствующего соединения формулы I.
В общем случае реакцию проводят в смеси воды и смешивающегося с водой нереактивного растворителя, такого, как тетрагидрофуран или ацетон, в присутствии такого основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метилат натрия, гидрид натрия и другие. В общем случае для смешивания берут эквимолярные количества или некоторый избыток соединения III, хотя применимы также и другие соотношения. Обычно практикуют использование примерно эквимолярных количеств основания и соединения II. Как правило, реакцию проводят при температуре примерно от 0 до 100oC. Предпочтительный диапазон температур простирается от примерно 20oC до примерно 30oC, при этом реакция заканчивается обычно в течение примерно трех часов.
Альтернативный предпочтительный способ получения соединения формулы I включает реакцию сульфонамида формулы II с щелочным галоформиатом формулы XCOOR4, в которой X обозначает бром или хлор, а R4 представляет собой щелочную группу, предпочтительно C1-C3-алкил, с целью получения карбамата формулы IV
Карбамат формулы IV вступает затем в реакцию с анилиновым производным формулы
с получением соответствующего продукта формулы I. Трансформацию соединения II в соединение IV проводят обычно в нереактивном растворителе, таком, как ацетон или метил-этил кетон, в присутствии раскислителя, такого, как карбонат щелочного металла, например карбоната калия. Обычно применяют молярный избыток галоформиата, хотя приемлемы и другие соотношения. Реакционную смесь нагревают при температуре от примерно 30oC до температуры кипения смеси с обратным холодильником в течение примерно 1 - 6 часов для получения искомого интермедиата IV.
Затем интермедиат - карбамат IV и замещенный анилин V нагревают вместе в инертном растворителе с высокой точкой кипения, таком, как диоксан, толуол или диглим, при температурах от примерно 50oC до температуры кипения смеси с обратным холодильником с получением в итоге искомого продукта формулы I.
Карбамат формулы IV может быть также синтезирован с помощью процедуры, описанной Аткинсом и Бургессом (G.Atkins и E.Burgess, "Journal of the American Chemical Society", 94: 6135 (1972)). По этому способу триэтиламин и замещенный анилин смешивают в присутствии такого растворителя, как бензол. К этой смеси добавляют сульфамоилхлорид с получением карбамата формулы IV.
Эти методы получения требуют интермедиатов II, III и V, а также ряда других реагентов, которые либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы с помощью известных в технике способов.
Настоящее изобретение включает методы, использующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, а также включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Соединения формулы I взаимодействуют с основными материалами, такими, как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты и бикарбонаты, и охватывают, не ограничиваясь, однако, ими, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид лития и т.д. с образованием фармацевтически приемлемых солей, например соответствующей соли натрия, калия, лития или кальция. Могут использоваться также и органические основания, которые включают первичные, вторичные и третичные алкиламины, такие, как метиламин, триэтиламин и другие.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I. Соединения формулы I могут соединяться с растворителями, такими, как вода, метанол, этанол и ацетонитрил с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких, как соответствующие гидраты, метанолаты, этанолаты и ацетонитрилаты.
Если особо не оговорено иное, термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют свои нормальные общеупотребительные значения. Так, например, "oC" обозначает градусы Цельсия; "N" означает нормальный или нормальность; "ммол" обозначает миллимоль или миллимоли; "г" обозначает грамм или граммы; "мл" означает миллилитр или миллилитры; "M" означает молярный или молярность" "FDMS" обозначает масс-спектрометрию поля десорбции; "EIMS" обозначает мас-спектрометрию электронной ионизации и "ЯМР" обозначает ядерный магнитный резонанс.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют способы получения соединений формулы I. При этом данные примеры используются только для целей иллюстрации, ни в коей мере не ограничивая область настоящего изобретения.
Пример 1. N-[[(4-хлорфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H- индол-5-сульфонамид.
N-ацетилиндолин (10 г, 0,062 моля) растворяют в 30 мл метиленхлорида и охлаждают до температуры 0oC. Затем в течение 15 минут добавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту (28,9 г, 0,248 моля). После этого реакционную смесь нагревают до 40oC и выдерживают при этой температуре около двух часов.
По прошествии двух часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно вливают в 300 мл льда. Затем добавляют метиленхлорид (50 мл) и тетрагидрофуран (10 мл). После этого органический слой прокапывают через сульфат натрия. Следующие две экстракции получают с использованием в каждом случае 50 мл метиленхлорида, которые также прокапывают через сульфат натрия. Все три органических слоя объединяют и выпаривают до получения твердого вещества.
Полученное твердое вещество перерастворяют в минимально возможном количестве ацетона и вливают в 200 мл концентрированного гидроксида аммония. Полученный раствор нагревают до 60oC, а затем разбавляют 400 мл воды. Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют его стоять при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Полученное твердое вещество, включающее N-ацетилиндолин-5-сульфонамид, собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают в вакууме. Выход составляет: 8,01 г (54%).
N-ацетилиндолин-5-сульфонамид (7,2 г, 0,030 моля) суспендируют в ацетоне (16 мл) и добавляют 31,5 мл 1N гидроксида натрия (0,0315 моля). В течение 5 минут происходит образование прозрачного слегка желтоватого раствора, который перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут.
4-хлорфенилизоцианат (5,07 г, 0,033 моля) растворяют в 16 мл ацетона, после чего добавляют полученную смесь по каплям к раствору, содержащему N-ацетилиндолин-5-сульфонамид. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество удаляют фильтрацией, подкисляя фильтрат 31,5 мл 1 N соляной кислоты, что приводит к образованию камедеобразного белого осадка. Эту смесь разбавляют 150 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный продукт - N-[[(4-хлорфенил)амино] карбонил] -1-ацетил-2,3-дигидро-1H-индол- 5-сульфонамид - собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают в вакууме.
Выход составляет: 10,64 г (90%).
N-[[(4-хлорфенил)амино] карбонил] -1-ацетил-2,3-дигидро-1H-индол- 5-сульфонамид (0,79 г, 0,002 моля) подвергают деацетилированию посредством добавления гидрата гидразина (0,01 моля). Смесь нагревают до 70oC и выдерживают при этой температуре в течение примерно 5 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают до получения маслянистого вещества. Это масло переносят в воду и проводят экстракцию смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Органический слой прокапывают через сульфат натрия и выпаривают до получения масла. Целевой продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии (3:1, эфир : гексан плюс 1% уксусная кислота) в виде твердого вещества (0,17 г, 24%).
Анализ продукта дает следующие результаты: 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 2,99 (т., J = 8 Гц, 2H, CH2CH2), 3,55 (т., J = 8 Гц, 2H, CH2CH2), 6,49 (д., J = 8 Гц, 1H, ArH), 6,55 (шс., 1H, CH2NH), 7,34 (ABq, J = 8 Гц, Δν = 21 Гц, 2H, ArH), 7,51 (с. перекрывает д., H, ArH), 8,80 (с., 1H, ArNH), 10,40 (шс.. 1H, SO2NH); УФ (EtOH) λmax(ε) 252 (24510) нм; ИК (KBr) 3340, 1607, 1541, 1494, 1450, 1170, 1145, 1117, 1065, 576 и 550 см-1;
EIMS m/e 351 (M+)
Аналитические данные для C15H14ClN3O3S, расчет (в %): C - 51,21; H - 4,01; N - 11,94; S - 9,11. Найдено: C - 51,41; H 4,19; N - 11,70; S - 8,98.
Пример 2
N-[[(3,4-дихлорфенил)амино]карбонил]-2,3-дигидро-1H- индол-5-сульфонамид
Получение этилиндолин-5-сульфонамид-1-карбоксилата
В колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (125 мл, 1,9 моля), добавляют порциями, при продувании через смесь азота и интенсивном перемешивании в течение 20 минут, этилиндолин-1-карбоксилат (70,5 г, 0,37 моля). Получение этилиндолин-1-карбоксилата проводят с использованием известной в технике процедуры (см. B. de Oliveira, et al., Journal of the Chemical Society, Perkins Transaction 1, 1977 - 1477 (1977)). После выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 90 минут ее вливают в 500 г дробленого льда и проводят экстракцию метиленхлоридом (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруя через сульфат кальция, и выпаривают. Полученный грубый сульфонилхлорид перемешивают с концентрированным гидроксидом аммония (500 мл) в течение 2 часов. После фильтрования проводят промывание водой (500 мл), затем диэтиловым эфиром (500 мл) и высушивают в вакууме с получением 80,4 г (81%) продукта - сульфонамида - в виде белого твердого вещества.
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. = 164-165oC; Rf (1/1, EtOAc/гексан)= 0,28; 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 1,26 (т., 3H, J=7,1 Гц, CH2CH2), 3,13 (т., 2H, J=8,7 Гц, CH2CH3), 3,97 (т., 2H, J = 8,7 Гц, CH2CH2), 4,19 (к. , 2H, J = 7,1 Гц, CH2CH3), 7,18 (с., обменивается с D2O, SO2NH2), 7,61-7,63 (с. перекрывает д., 2H, Ar-H) и 7,70 (шс., 1H, Ar-H); УФ (EtOH) λmax(ε) 262,6 (20668), 208,6 (20726) и 204,6 (20527) нм; ИК (KBr) 3326, 3229, 1693, 1489, 1325, 1186, 1046, 911 828 и 768 см-1); FDMS (MeOH) m/e 270 (M+).
Аналитические данные для C11H14N2O4S, расчет (в %): C - 48,88; H - 5,22; N - 10,36. Найдено: C - 49,08; H - 5,40; N - 10,56.
К раствору этилиндолин-5-сульфонамид-1-карбоксилата (12,0 г, 44,0 ммоля) в растворе 1N гидроксида натрия (44 мл) и ацетона (22 мл) добавляют по каплям в течение 10 минут раствор 3,4-дихлорфенилизоцианата (8,6 г, 44,3 ммоля) в ацетоне (22 мл). Через два часа раствор фильтруют, а фильтрат обрабатывают 1N раствором соляной кислоты (44 мл). Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (100 мл) и суспендируют в этаноле (250 мл) в течение 1 часа до образования кашицеобразной массы. После фильтрации проводят промывание этанолом (50 мл), а затем диэтиловым эфиром (200 мл), после чего в результате высушивания в вакууме получают очищенный N-[[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро- 1-этилкарбоксилат-1H-индол-5-сульфонамид.
Выход составляет: 17,8 г (89%).
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. 187-188oC; Rf (9/1, CHCl3/MeOH)= 0,35; 1H ЯМР (300 МГц, d6 -DMSO) δ 1,26 (т., 3H, J = 7,0 Гц, OCH2CH3), 3,15 (т. , 2H, J = 8,4 Гц, CH2CH2), 4,00 (т., 2H, J = 8,4 Гц, CH2CH2), 4,19 (к., 2H, J = 7,0 Гц, OCH2CH3), 7,27 (м., 1H, Ar-H), 7,50 (д., 1H, J = 8,8 Гц, Ar-H), 7,68 (с., 1H, Ar-H), 7,73-7,85 (м. перекрывает с., 3H, Ar-H), 9,10 (с., 1H, обменивается с D2O, NH) и 10,9 (шс., 1H, обменивается с D2O, SO2NH), ИК (KBr) 3350, 1732, 1677, 1595, 1540, 1449, 1320, 1197, 1050 и 889 см-1; УФ (EtOH) λmax(ε) 265,0 (19475), 252,4 (2083 0) и 208,8 (34048) нм; FDMS (MeOH) m/e 457, 459, 461 (M+).
Аналитические данные для C18H17Cl2N3O5S, расчет (в %): C - 47,17; H - 3,74; N - 9,17. Найдено: C - 47,37; H - 3,91; N - 9,02.
Полученный выше карбамат (11,0 г, 25,0 ммоля) нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в растворе 2N гидроксида калия (125 мл) в течение 1 часа. После охлаждения в ледяной бане реакцию останавливают добавлением 5N соляной кислоты (50 мл). После фильтрования и высушивания получают грубый целевой продукт, который подвергают чистке, растворяя в 1N гидроксиде натрия (50 мл) и воде (450 мл), а затем фильтруют с целью удаления нерастворимого материала. Обработка фильтрата 1N соляной кислотой (50 мл) приводит к осаждению твердого вещества, которое собирают фильтрованием и высушивают с получением 3,9 г (40%) N-[[(3,4-дихлорфенил)амино]карбонил]-2,3-дигидро-1H-индол-5- сульфонамида.
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл = 125oC; Rf (ТГФ) = 0,52; 1H ЯМР (300 МГц, d6 - DMSO) δ 2,96 (т., 2H, J = 8,4 Гц, CH2CH2), 3,52 (т., 2H, J = 8,3 Гц, CH2CH2), 6,45 (д., 1H, J = 8,1 Гц, Ar-H), 6,55 (шс., 1H, обменивается с D2O, NH), 7,25 (м., 1H, Ar-H), 7,46 (д. перекрывает с., 3H, Ar-H), 7,67 (м., 1H, Ar-H), 9,02 (с., 1H, обменивается с D2O, NH): УФ (1:1, pH= 7 буфер/MeOH) λmax(ε) 258,2 (30477) и 209,6 (43326) нм; ИК (KBr) 3344, 1707, 1607, 2477, 1171, 1119 и 857 см-1;
FDMS (MeOH) m/e 385, 387, 389 (M+).
Аналитические данные для C15H13Cl2N3O3S, расчет (в %): C 46,64; H - 3,39; N - 10,80. найдено: C - 46,68; H - 3,40; N - 10,81.
Пример 3
N-[[(3,4-дихлорфенил)амино]карбонил]-1-метил-1H-индол-5- сульфонамид
N-метил-индолин-5-сульфонамид
В 3-литровую 3-горлую колбу, снабженную механической мешалкой и приспособлением для продувки азота, вносят этилиндолин-1-карбоксилат-5-сульфонамид (2 г, 100 ммолей), полученный по методу Примера 2, и 1000 мл безводного тетрагидрофурана. Затем при продувке азота добавляют порциями в течение 20 минут гидрид алюминия-лития (95%, 10 г, 250 ммолей), что приводит к значительному выделению тепла (экзотермическая реакция). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и отслеживают ход реакции с помощью ВЭЖХ (обращение фаз, 40/60/0,2%: ацетонитрил/вода/фосфорная кислота, 1 мл/мин, мониторинг осуществляют при 254 нм). Через 2 часа смесь охлаждают в ледяной бане и осторожно останавливают реакцию добавлением льда до тех пор, пока дальнейшее течение реакции не будет отмечаться. После этого добавляют концентрированную соляную кислоту (65 мл) до достижения значения pH, равного 3. Неорганические твердые вещества удаляют фильтрованием, а фильтрат выпаривают с получением рыжевато-бурового твердого вещества (23 г). Очистка облегчается при суспендировании грубой фазы твердого вещества до кашицеобразного состояния в 250 мл H2O в течение 30 минут с последующими стадиями фильтрования, промывания фильтпрессной лепешки с помощью H2O (300 мл) и диэтилового эфира (300 мл). Высушивание в вакууме приводит к получению 17,3 г (81%) продукта - сульфонамида. Повторная кристаллизация из метанола дает образец аналитической чистоты.
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. 176-177o; Rf (1/1 EtOAc/гексан)= 0,29; 1H ЯМР (300 МГц, d6 - DMSO) δ 2,74 (с., 3H, NCH3), 2,92 (т., 2H, J=8,4 Гц), CH2CH2), 3,38 (т., 2H, J = 8,4 Гц, CH2CH2), 6,47 (д., 1H, J = 8,3 Гц, Ar-H), 6,91 (шс., 1H, обменивается с D2O, SO2NH2), 7,39 (с., 1H, Ar-H) и 7,44 (д., 1H, J = 8.3 Гц, Ar-H); ИК (KBr) 3314, 3239, 1605, 1509, 1313, 1170 и 1062 См-;
FDMS (MeOH) m/e 212 (M+).
Аналитические данные для C9H12N2O2S, расчет (в %): C - 50,92; H - 5,70; N - 13,20. Найдено: C - 50,87; H - 5,62; N - 12,91.
N-метил-индолин-5-сульфонамид (225 мг, 1,06 ммоля) смешивают с 10% палладием на угле (84 мг) в метаноле (8 мл) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 23 часов. Затем добавляют дополнительное количество 10% палладия на угле и метанола (5 мл) и продолжают нагревание при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 23 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтруют через ткань Целита®, выпаривают, перерастворяют грубое твердое вещество в тетрагидрофуране, после чего снова фильтруют через ткань Целита®. В результате выпаривания получают 211 мг (95%) N-метил-1H-индол-5-сульфонамида. Этот интермедиат может быть также получен в результате реакции N-метил-индолин-5-сульфонамида и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) в кипящем с обратным холодильником монометиловом эфире этиленгликоля с получением 35% выхода по известной методике (см. H. Breuer и H.Hohn, Chimie Therapeutique, 6:659 (1973)).
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. 225oC-227oC; Rf (EtOAc)= 0,59; 1H ЯМР (300 МГц, d6 - DMSO) δ 3,82 (с., 3H, N-CH3), 6,58 (д., 1H, J = 3,0 Гц, Ar-H), 7,11 (с., 2H, обменивается с D2O, SO2NH), 7,47 (д., 1H, J = 3,0 Гц, Ar-H), 7,58 (с. , 2H, Ar-H)и 8,03 (с., 1H, Ar-H); ИК (KBr) 3330, 3235, 2948, 1512, 1326, 1145 и 1062 см-1;
FDMS (MeOH) m/e 210 (M+).
Аналитические данные для C9H10N2O2S 0,33 ТГФ, расчет (в %): C - 52,96; H - 5,44; N - 11,97. Найдено: C - 52,62; H - 5,06; N - 11,53.
Затем проводят реакцию 1-метил-1H-индол-5-сульфонамида с 3,4-дихлорфенилизоцианатом (1,16 г, 6,20 ммолей), как описано в Примере 2. В результате этой реакции получают 620 мг N-[[(3,4-дихлорфенил)амино]карбонил]-1-метил-1H-индол-5- сульфонамида. Физико-химическое исследование продукта выявляет характеристики, совпадающие с физическими параметрами целевого продукта, описанного ниже, в Примере 4.
Пример 4
Альтернативная процедура синтеза N-[[(3-4-дихлорфенил) амино] карбонил] -1-метил-1H-индол-5-сульфонамида
С использованием известной в технике процедуры готовят аликвоту этилового эфира [(2,3-дигидро-1-метил-1H-индол-5-ил)сульфонил] карбаминовой кислоты (см. выше Burgess и Atkins). N-метилиндолин, приготовленный по методу, описанному Грибблом с соавт. (Gribble et al., Synthesis, 1977:859 (1977)), вводят в реакцию с карбэтоксисульфамоилхлоридом (28 г, 150 ммолей) и триэтиламином (21 мл, 150 ммолей) в 200 мл бензола. Выход грубых продуктов в виде смеси региоизомеров составляет 25 г (59%).
С помощью хроматографирования на силикагеле (силикагель, 100% CH2Cl2) получают искомый этиловый эфир [(2,3-дигидро-1- метил-1H-индол-5-ил)сульфонил]карбаминовой кислоты. Выход составляет: 11,3 г (27%).
Анализ продукта дает следующие результаты: Rf (1/1 EtOAc/гексан)=0,36; 1H ЯМР (300 МГц, d6 - DMSO) δ 1,06 (т., 3H, J = 7,0 Гц, OCH2CH3), 2,80 (с., 3H, NCH3), 2,90 (т. , 2H, J = 8,5 Гц, NCH2CH2), 3,45 (т., 2H, J = 8,5 Гц, NCH2CH2), 3,45 (т. , 2H, J = 8,5 Гц, NCH2CH2), 3,96 (к., J = 7,0 Гц, OCH2CH3), 6,50 (д. , 1H, J = 8,4 Гц, Ar-H), 7,38 (с., 1H, Ar-H), 7,50 (д., 1H, J = 8,4 Гц, Ar-H) и 11,5 (шс., 1H, обменивается с D2O, NH); FDMS (MeOH) m/e 284 (M+).
Аналитические данные для C12H16N2O4S расчет (в %): C - 50,69; H - 5,67; N - 9,85. Найдено: C - 50,94; H - 5,74; N - 9,85.
Раствор полученного выше этилового эфира (2,3-дигидро-1-метил-1H-индол-5-сульфонил)карбаминовой кислоты (2,0 г, 7,0 ммолей) в уксусной кислоте (40 мл) обрабатывают дигидратом ацетата марганца (III) (2,55 г, 9,5 ммолей), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливают в воду (400 мл), а полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество повторно суспендируют в воде, собирают фильтрованием и сушат на воздухе с получением в итоге 1,5 г (75%) этилового эфира (1-метил-1H-индол-5-ил-сульфонил)карбаминовой кислоты. Образец аналитической чистоты получают после флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан).
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. 153 - 155oC; Rf (EtOAc) = 0,56, 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMCO) δ 1,05 (т., 3H, J = 7,2 Гц, CH2CH3), 3,83 (с. , 3H, N-CH3), 3,93 (к., 2H, J = 7,2 Гц, CH2CH3), 6,65 (д., 1H, J = 3,1 Гц, Ar-H), 7,53 (д., 1H, J = 3,1 Гц, Ar-H), 7,62 (с., 2H, Ar-H), 8,15 (с., 1H, Ar-H) и 11,70 (шс., обменивается с D2O, SO2NH); УФ (EtOH) λmax(ε) 284,5 (4494) и 234,0 (41100) нм; ИК (KBr) 3236, 1749, 1433, 1342, 1223, 1143 и 1058 см-1; FDMS (MeOH) m/e 282 (M+).
Аналитические данные для C12H14N2O4S, расчет (в %): C - 51,05; H - 5,00; N - 9.92. Найдено: C - 51,20; H - 4,71; N-9.97.
Полученный выше карбамат (1,0 г, 3,55 ммоля) вводят в реакцию с 3.4-дихлоранилином (0,69 г, 4,26 ммоля) в кипящем с обратным холодильником толуоле (35 мл) на 2 часа при периодическом удалении в течение этого периода времени дистиллята с помощью ловушки Дин-Старк (Dean-Stark) (всего 10 мл). Целевой продукт (1,19 г, 85%) получают из охлажденной реакционной смеси после фильтрования и высушивания на воздухе.
Анализ продукта дает следующие результаты: Тпл. 193 - 194oC; Rf (19/1, CH2Cl2/MeOH) = 0,35; 1H ЯМР (300 МГц, d6-DMCO) δ 3,83 (с., 3H, N-CH3), 6,65 (д. , 1H, J = 3,0 Гц, Ar-H), 7.22 (дд., 1H, J = 2,5 Гц, Ar-H), 7.45 (д., 1H, J = 8.8 Гц, Ar-H), 7.52 (д., 1H, J = 3,1 Гц, Ar-H), 7,61 - 7.71 (перекрывающиеся мультиплеты, 3H, Ar-H), 8,20 (с., 1H, Ar-H), 9,04 (с., обменивается с D2O, NH) и 10,81 (шс., 1H, обменивается с D2O, SO2NH); УФ (EtOH) 
284,8 (6944), 235,0 (58699) и 210,2 (41775) нм; ИК (KBr) 3330, 3235, 1707, 1588, 1526, 1462, 1324, 1149 и 1042 см-1;
FDMS (MeOH) m/e 397, 399, 401 (M+).
Аналитические данные для C16H13Cl2N3O3S, расчет (в %): C - 48,25; H - 3,29; N - 10,55. Найдено: C - 48,50; H - 3,41; N - 10,47.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения чувствительной неоплазмы млекопитающих, который включает введение млекопитающим при необходимости такого лечения эффективного для лечения чувствительной неоплазмы количества соединения формулы I
в которой A представляет собой
или
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
R2 и R3 отбираются независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, галогруппы, C1-C6-алкила и трифторметила, при условии, что не более чем один заместитель из R2 и R3 может быть водородом;
или фармацевтически приемлемые соль или сольват их.
Как было показано, соединения формулы I обладают активностью in vivo в отношении трансплантированных опухолей млекопитающих. Для демонстрации противоопухолевой активности соединений формулы I некоторые из этих соединений исследовали на мышах, имеющих различные опухоли аллотрансплантатов и ксенотрансплантатов.
Одна из моделей опухоли, использованная для демонстрации противоопухолевой активности сульфонилмочевинных соединений настоящего изобретения, представляет собой ксенотрансплантат VRC5 толстой кишки человека (J.A. Houghton и D.M. Taylor, British Journal of Cancer, 37:213 - 223 (1978)). Эта опухоль была получена из Детского Исследовательского Госпиталя Св. Джуда (St. Jude's Children's Research Hospital) и широко используется в исследованиях в качестве модели опухоли человека.
В качестве другой модели была использована линия мышей C3H, несущих широко распространенный для исследований аллотрансплантат 6C3HED лимфосаркомы, известный также как лимфосаркома Гарднера (ГЛС). Лимфосаркома 6C3HED была получена из банка опухолей для отделения лечения рака Национального Института рака, функционирующего при поддержке фонда Е.Дж. и Дж. Мэйсон (Ворчестер, Массачусеттс) [E. G. and G. Mason Research (Worcester, Massachusetts)]. Первый пассаж опухолей хранят в жидком азоте с применением стандартных технологий. Трансплантированные опухоли сверяют с банком опухолей каждые шесть месяцев или в другом режиме в связи с возникающей необходимостью. Опухоль поддерживают посредством серий пассажей дважды в неделю в организме мыши-хозяина.
В применяемой процедуре опухоль удаляют из животных, на которых производили указанные пассажи, и крошат в стерильных условиях на кубики, имеющие размеры на краях от 1 до 3 мм. Фрагменты опухолей проверяют на стерильность с использованием антибиотической среды 1 и сердечно-мозгового экстракта (Brain Heart Infusion) [Дифко, Детройт, Мичиган (Difco, Detroit, Michigan)]. Ксеногенные трансплантаты, содержащие куски опухоли, были имплантированы подкожно в мышей-реципиентов линии CD1 Nu/Nu в подмышечную область с помощью пластины. Аналогичным образом был имплантирован аллотрансплантат в мышей-реципиентов линии C3H.
Через семь дней после имплантации опухоли начали проводить лекарственное лечение мышей, несущих опухоли на ксенотрансплантате, и через 1 день после имплантации - мышей, несущих лимфосаркому 6C3HED. Подлежащее исследованию соединение смешивают с 2,5% Эмульфором EL620, полученным от Корпорации GAF (разведение 1 : 40, в физиологическом растворе). Общий дозированный объем для такого введения составляет 0,5 мл. Всех животных взвешивают перед лечением и по окончании введения исследуемого соединения. Пищу и воду давали ad libitum.
Каждая контрольная группа, как и опытные группы для каждой исследуемой дозы, состояли из 9 - 10 мышей, отобранных случайным образом из пула животных с имплантатом. Исследуемые средства вводили перорально с использованием желудочно-кишечного зонда и иглы 18-го размера. Дозы исследуемых соединений вводили ежедневно в течение 19 дней в случае ксенотрансплантата с опухолью человека и в течение 8 дней в случае аллотрансплантата.
Измерения опухоли проводили через пять дней после обработки и заканчивали двумя двумерными измерениями (длина и ширина) с помощью цифрового электронного циркуля, соединенного через интерфейс с микрокомпьютером (J.E. Worzalla et al., Investigational New Drugs, 8:241 - 251 (1990)). Вес опухолей вычисляли на основе данных этих измерений с помощью приведенной ниже формулы
При этом хотя бы одну контрольную группу мышей с равным числом животных обрабатывали тем же объемом одного только 2,5% Эмульфора. Процент ингибирования определяют при вычитании коэффициента отношения средней величины опухоли в опытной группе к контрольной от единицы и умножении полученного значения на 100.
В таблице представлены результаты нескольких экспериментов с мышами, несущими аденокарциномы VRC5 толстой кишки человека и лимфосаркомы 6C3HED, в которых этим животным перорально вводили соединения формулы I. В этой таблице колонка 1 относится к количеству образцов исследуемого соединения; в колонке 2 представлены данные, относящиеся к исследованию ксенотрансплантата опухоли человека или мышиного аллотрансплантата; в колонке 3 указана дозировка соединения формулы I в миллиграммах на килограмм веса тела; в колонке 4 приведены данные по проценту ингибирования роста опухоли; и, наконец, в колонке 5 представлены сведения о количестве умерших в ходе эксперимента мышей относительно общего числа животных в группе.
Соединения формулы I, в дополнение к описанным выше примерам, проявляют активность также и на других моделях, включая, в том числе, и ряд случаев, которые обычно считались резистентными к химиотерапии. Эти соединения демонстрируют широкий диапазон антинеопластической активности при минимальной токсичности.
Поскольку соединения формулы I представляют собой антинеопластические средства, изобретение относится также к способу лечения чувствительной опухоли млекопитающих, который включает введение млекопитающему при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В частности, настоящее изобретение может использоваться для лечения твердых опухолей, включая карциномы таких органов и тканей, как яичник, немелкие клетки легкого, желудок, поджелудочная железа, простата, клетки почки, молочная железа, колоректальная область, мелкие клетки легкого, голова и шея, а также меланому; и саркомы, такие, как саркома Капоши и рабдомиосаркома.
Соединения формулы I вводятся обычно в виде фармацевтических композиций. Введение этих композиций может быть осуществлено с помощью самых различных способов, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и внутриназальный. Такие композиции оказались полезными для лечения твердых опухолей, которые включают такие карциномы, как карцинома яичника, немелких клеток легкого, желудка, поджелудочной железы, простаты, почечных клеток, молочной железы, области толстой и прямой кишки, мелких клеток легкого, головы и шеи и меланому; а также саркомы, такие, как саркома Капоши и рабдомиосаркома.
Соединения формулы I вводятся предпочтительно в виде перорально приемлемых фармацевтических композиций. Приготовление таких композиций проводится с помощью известной в технике методики и включает по крайней мере одно активное соединение.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится также к новым фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которые связывают с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. При изготовлении композиций настоящего изобретения проводят в общем случае смешивание активного ингредиента с наполнителем, разбавление наполнителем или осуществляют включение его в такой носитель, на основе которого могут быть получены такие формы, как капсула, пакет, бумага или другой контейнер. Когда наполнитель используют в качестве разбавителя, его роль может выполнять твердый, полутвердый или жидкий материал, который функционирует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Так, описываемые композиции могут иметь вид таблеток, пилюлей, порошков, лепешек, пакетов, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или на основе жидкой среды), мазей, содержащих, к примеру, активное соединение до 10% по весу, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых форм и стерильных упакованных порошков.
При изготовлении лекарственного средства может возникнуть необходимость в измельчении активного соединения перед объединением с другими ингредиентами с целью обеспечения соответствующих размеров его частиц. Если активное соединение по существу нерастворимо, его обычно перемалывают до частиц размером менее чем 200 меш. Если активное соединение представляет собой по существу водорастворимое вещество, используют обычно процесс измельчения до размеров, позволяющих достичь практически однородного распределения его в полученной композиции, т.е. примерно до 40 меш.
Можно привести ряд примеров подходящих наполнителей, которые включают лактозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат калия, альгинаты, трагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцелюлозу. Композиция может, кроме того, включать: смазочные агенты, такие, как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие средства, способствующие эмульгированию и суспендированию; консервирующие средства, такие, как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить на основе известных в технике процедур быстрое, длительное или запоздалое высвобождение активного ингредиента после введения его пациенту.
Описываемые композиции готовят предпочтительно в виде дозированных форм, при этом каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 500 мг, а чаще - от примерно 25 до примерно 300 мг, активного ингредиента. Термин "дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, пригодным для введения человеку или другому представителю млекопитающих в качестве единичной дозы, при этом каждая единица содержит заранее заданное количество активного материала, вычисленное на основе достижения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.
Активные соединения обладают активностью в широком диапазоне доз. Так, например, в норме дневные дозировки попадают в диапазон, простирающийся от примерно 0,5 до примерно 600 мг/кг веса тела. При лечении взрослых людей предпочтителен диапазон дозировок от примерно 1 до примерно 50 мг/кг в виде единичной или разделенной на несколько приемов дозы. Однако следует ясно представлять себе, что более точно количество вводимого соединения в том или ином случае должно быть определено лечащим врачом на основе данных обо всех релевантных обстоятельствах, включая вид заболевания, которое предстоит лечить, избранный способ введения композиции, вид и характеристики вводимого соединения, возраст больного, тяжесть симптомов заболевания пациента и его индивидуальную реакцию на проводимую терапию, поэтому приведенные выше дозировки не должны никоим образом ограничивать способ применения настоящего изобретения.
Типичные композиции настоящего изобретения приведены в нижеследующих примерах:
Пример композиции 1. Твердые желатиновые капсулы содержат нижеприведенные ингредиенты и изготавливаются с помощью указанной ниже процедуры:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
N-[[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил] -1-метил-1H-индол-5-сульфонамид - 250,0
Крахмал - 305,0
Стеарат магния - 5,0
Приведенные выше ингредиенты смешивают и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 560 мг.
Пример композиции 2. Таблеточную форму изготавливают с применением приведенных ниже ингредиентов:
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
N-[[-(4-трифторметилфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H- индол-5-сульфонамид - 250,0
Целлюлоза, микрокристаллическая - 400,0
Коллоидная двуокись кремния - 10,0
Стеариновая кислота - 5,0
Компоненты смешивают и прессуют в форме таблеток, каждая из которых весит 665 мг.
Пример композиции 3. Форма в виде ингалятора на основе сухого порошка с использованием следующих компонентов:
Ингредиент - Вес. %
N-[[(3-фторфенил)амино]карбонил]-1-изопропил-1H-индол-6- сульфонамид - 5
Лактоза - 95
Активную смесь перемешивают с лактозой, после чего полученную смесь вводят в устройство для ингалирования сухого порошка.
Пример композиции 4. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
N-[[(4-бромфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H- индол-4-сульфонамид - 60,0
Крахмал - 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 35,0
Поливинилпирролидон (в виде 10% водного раствора) - 4,0
Натрий-карбоксиметил-крахмал - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1,0
Всего - 150,0
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 20 меш (США) и тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона, который затем пропускают через сито 16 меш (США). Полученные таким образом гранулы высушивают при температуре 50-60oC и пропускают через сито 16 меш (США). Затем натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 30 меш (США), добавляют к гранулам, а полученную смесь после перемешивания подвергают прессованию на таблеточной машине с получением таблеток весом по 150 мг каждая.
Пример композиции 5. Капсулы, содержащие по 80 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
N-[[[3-(t-бутил)фенил] амино]карбонил]-2,3-дигидро-1H-индол-5- сульфонамид - 80,9
Крахмал - 109,0
Стеарат магния - 1,0
Всего - 190,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают, пропускают через сито N 20 меш (США) и в количестве по 190 мг наполняют полученной смесью твердые желатиновые капсулы.
Пример композиции 6. Суспензии, содержащие в каждой единице по 50 мг лекарственного средства на 5,0 мл дозы, готовят следующим образом:
Ингредиент - Количество
N-[[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил] -1-этил-1H-индол-6-сульфонамид - 50,0 мг
Ксантановая камедь - 4,0 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) - 50,0 мг
Сахароза - 1,75 г
Бензоат натрия - 10,0 мг
Ароматизатор - q.v.
Краситель - q.v.
Очищенная вода - До 5,0 мл
Лекарственное средство, сахарозу и ксантановую камедь перемешивают, пропускают через сито N 10 меш (США), после чего смешивают с заранее приготовленным водным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляют тем же количеством воды и вносят при перемешивании в полученную выше смесь. После этого вводят воду для достижения нужного объема.
Пример композиции 7. Суппозитории, содержащие в каждой единице по 225 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
Ингредиент - Количество
N-[[(3-хлор-4-трифторметилфенил)амино] -карбонил] -2,3-дигидро-1H- индол-6-сульфонамид - 225 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот - До 2,000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш (США) и суспендируют в заранее расплавленных при минимально возможной температуре глицеридах жирных кислот. После этого смесь вливают в форму для суппозиториев номинальной вместимостью в 2,0 г и остужают.
Пример композиции 8. Капсулы, содержащие каждая по 150 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
N-[[(3,4-дифторфенил)амино]карбонил]-2,3-дигидро-1H-индол-5- сульфонамид - 150,0
Крахмал - 407,0
Стеарат магния - 3,0
Всего - 560,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают, пропускают через сито N 20 (США) и в количестве 560 мг вводят в твердые желатиновые капсулы.
Другая предпочтительная форма лекарственного средства, используемая по методу настоящего изобретения, представляет собой приспособление для чрескожной доставки ("пластыри"). Такие чрескожные пластыри могут использоваться для обеспечения постоянной или прерывистой инфузии в контролируемых количествах соединений настоящего изобретения. В технике хорошо известны способы конструирования и использования чрескожных пластырей для доставки фармацевтических средств (см. Патент 5023252, изданный 11 июня 1991 г.). Такие пластыри могут быть созданы для доставки фармацевтических средств на постоянной, пульсирующей основе или по необходимости.
Зачастую может быть желательно или даже необходимо вводить фармацевтическую композицию либо непосредственно, либо опосредованно в мозг. При этом техника прямого ввода включает помещение катетера, применяемого для доставки лекарственного средства, в вентрикулярную систему пациента для обхождения гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки, используемая для переноса биологических факторов в специфичные анатомические участки тела, описана в Патенте США 5011472, изданном 30 апреля 1991 г.
Опосредованная техника, которой обычно отдают предпочтение, включает в общем случае создание на основе композиций таких форм, которые позволяют добиться потенцирования действия лекарственного средства за счет конверсии гидрофильных средств в жирорастворимые лекарства или пролекарства. Потенцирования достигают обычно посредством блокирования гидрокси, карбонильных, сульфатных и первичных амино групп, которые несет лекарственное средство, что приводит к приобретению лекарственным средством способности к большей жирорастворимости и транспорту через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставка гидрофильных лекарственных средств может быть улучшена при использовании внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, способных временно приоткрывать гематоэнцефалический барьер.
Производные сульфонилмочевины формулы A-S(O)2-NH-C(O)-NH-Ph(R2)(R3), где А - 2,3-дигидро-1Н-индолил или 1R1индолил; R1 - C1-C6-алкил; R2 и R3 - независимо друг от друга Н, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, при условии, что не бoлee чем один из заместителей R2 и R3 может быть водородом. Используют в фармацевтической композиции, обладающей антираковой активностью. Соединения получают взаимодействием соединения Y-Ph(R2)(R3) с сульфонильным соединением формулы A-S(O)2-Х где Y - NH2 или NCO; X-NCO, NH2 или NHCOORa, Ra - С1-С6-алкил, при условии, что если X представляет - NCO или NHCOORa, то Y - NH2, а если Х - NH2, то Y-NCO 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.
в которой A представляет
или
R1 представляет собой C1 - C6-алкил;
R2 и R3 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, галогруппы, C1 - C6-алкила и трифторметила, при условии, что не более чем один из заместителей R2 и R3 может быть водородом;
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 2, которое представляет собой N-[[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил] -1-метил-1H-индол-5-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п. 4, которое представляет собой N-[[(3,4-дихлорфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H-индол-5-сульфонамид, N-[[(4-хлорфенил)амино] карбонил] -2,3-дигидро-1H-индол-5-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
в которой R2 и R3 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, галогруппы, C1 - C6-алкила и трифторметила, при условии, что не более чем один из заместителей R2 и R3 может быть водородом;
Y обозначает -NH2 или -NCO;
с сульфонильным соединением формулы
в которой A представляет собой
или
R1 обозначает C1 - C6-алкил;
X представляет собой -NCO, -NH2 или -NH-COORa, при этом Ra обозначает C1-C3-алкил, при условии, что если X представляет -NCO или -NH-COORa, то Y обозначает -NH2, а если X представляет собой -NH2, то Y обозначает -NCO.
| US 5116874 А, 1992 | |||
| US 5169860 А, 1992 | |||
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1984, ч.2, с.428, 453, 455. |
