N-[((3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-АМИНО)-КАРБОНИЛ]-2,3-ДИГИДРОБЕНЗОФУРАН-5-СУЛЬФОНАМИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1997 года по МПК C07D307/78 A61K31/34 

Изобретение относится к новой сульфомочевине, предназначенной для лечения рака. Кроме того, в изобретении описывается получение указанного соединения и композиций с использованием указанной сульфомочевины.

За последнее время были достигнуты фундаментальные успехи в разработке химических средств и схем лечения для борьбы с опухолевыми заболеваниями. Несмотря на значительный прогресс в этой области, раковые заболевания продолжают причинять людям невыносимые боли страдания. Потребность в новых и лучших методах лечения опухолей и лейкимии, продолжает вдохновлять ученых на создание новых классов соединений, в частности, для лечения неоперабельных или метастатических твердых опухолей, таких как различные формы рака легких. За последнее время из миллиона случаев заболеваний раком, диагностируемых в США каждый год, более чем 90 относится к негематопоэтическим опухолям, где улучшения в виде коэффициентов выживания в 5 лет, являются более чем скромными [1]
Информация, относящейся к основным биологическим процессам, происходящим в опухолях, дала более глубокое понимание факта гетерогенности опухолей. Продолжающиеся исследования позволили выяснить, что отдельные опухоли могут содержать много субпопуляций опухолевых клеток, которые отличаются своими характеристиками, такими как кариотин, морфология, иммуногенность, скорость роста, способность к метастазированию и восприимчивость к противоопухолевым агентам.

Именно благодаря этой экстремальной гетерогенности среди популяций опухолевых клеток, новые химиотерапевтические агенты должны иметь широкий спектр активности и высокий терапевтический индекс. Кроме того, такие агенты должны быть химически стабильными и совместимыми с другими агентами. Также важно, чтобы любой химиотерапевтический режим был, по возможности, безболезненными и удобным для пациента.

Изобретение относится к сульфомочевине, предназначенной для лечения твердых опухолей. Это соединение является перорально активным, что разумеется приводит к меньшим травмам для пациента, и является относительно нетоксичным. Это соединение также имеет очень высокий терапевтический индекс и ограниченный профиль неблагоприятного действия. Указанное соединение и его композиция являются новыми.

Многие сульфомочевины хорошо известны специалистам. Известно также, что некоторые из указанных соединений имеют гипогликемическое действие и могут быть использованы в медицине как гипогликемические средства. Кроме того, указывалось, что сульфомочевины обладают гербицидными и противогрибковыми активностями [2] (где приведен общий обзор соединений указанного структурного типа). Указывалось также, что некоторые диарилсульфонилмочевины являются активными противоопухолевыми агентами [3] [4]
Продолжительные исследования с использованием противоопухолевого агента широкого спектра, такого как сулофенур [N-(индан-5-сульфонил)-N'-(4-хлорофенил)мочевина] показали, что различные метаболические процессы приводят к образованию нескольких основных видов и многих второстепенных видов метаболитов. Первоначальные преклинические фармокинетические и направленные исследования проводили на мышах, крысах, собаках и обезъянах. Эти исследования показали хорошую адсорбцию и экстенсивный метаболизм сулофенура для всех видов. Ниже приведены следующие нужные метаболические продукты расщепления:
N-(1-гидроксииндан-5-сульфонил)-N'-(4-хлорофенил)мочевина,
N-(1-кетоиндан-5-сульфонил(-N'-(4-хлорофенил)мочевина,
N-(3-гидроксииндан-5-сульфонил)-N'-(4-хлорофенил)мочевина,
N-(3-кетоиндан-5-сульфонил)-N'-(4-хлорофенил)мочевина,
N-(1,2-дигидроксииндан-5-сульфонил)-N'-(4-хлорофенил)мочевина.

Дигидроксиинданиловый метаболит,
р-Хлоранилин,
2-Амино-5-хлорофенилсульфат,
р-Хлоро-оксанилиновая кислота
(W.J.Ehlhardt, Drug Metabolism and Disposition, 19:370 375, 1992).

Основные мочевые метаболиты сулофенура в исследованиях, проведенных на животных, были идентифицированы как моно-гидрокси- и моно-кето-индаловые метаболиты. Было также обнаружено, что 1-гидрокси и 1-кетоиндансульфонилмочевины являются основными метаболитами у пациентов, которым было введено лекарственное средство в фазе 1 клинических исследований (Р. Н. Dhahir, и др. Proceedings of the 36-th ASMS Conference on Mass Spectroscopy and Allied Topics, рр. 972 973, 1988; W. J. Ehlhardt).

Изобретение относится к новому соединению формулы I

а также к его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения являются наиболее предпочтительными для обработки чувствительных опухолей у млекопитающих, поскольку эти соединения имеют меньше побочных эффектов, чем другие сульфомочевины.

Соединение формулы I обычно обозначается как N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид. Альтернативно, соединение может быть названо как N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорофенил)мочевина или 1-(3,4-дихлорофенил)-3-[5-(2,3-дигидробензофуран)сульфонил]мочевина.

Кроме того, данное изобретение включает в себя способы синтеза соединения формулы I. Соединение формулы I может быть получено с помощью модификаций любых способов, известных в литературе. Эти способы, в основном, систематизированы Курцером (Kurzer, Chemical Reviews, 50:1 (1952), в частности, см. с. 4 19. См. также, Р.W.Harper, и др. в публикации Европатента 291 269, С 07 D 333/72 опубликованной 17. 11. 1988).

Предпочтительный способ получения соединения формулы I заключается в том, что сульфонилизоцианат формулы II

подвергают реакции с 3,4-дихлоранилином формулы III

Реакцию между соединениями II и III, в основном, проводят с использованием эквимолярного количества двух реагентов, хотя могут быть использованы другие соотношения. Реакцию лучше проводить в апротонном нереактивном растворителе, таком как бензол, толуол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, или предпочтительно, в ацетоне.

Реакция может быть проведена при температуре от около 0^oС до около 100^oС. При предпочтительных температурах, в диапазоне от около 20^oС до около 30^oС, реакция протекает экзотермически и обычно завершается в пределах 1 ч. Полученный таким образом продукт выделяют путем нейтрализации с последующей фильтрацией, после чего этот продукт может быть очищен, если это необходимо, любым из традиционных способов, известных специалистам, например, таким как хроматография или кристаллизация.

В другом предпочтительном способе, сульфонамид формулы IV

может быть подвергнут реакции с изоцианатом формулы V

с получением соединения формулы I. Эта реакция в основном протекает в водосмешиваемом инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, в присутствии акцептора кислоты, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метоксид натрия, гидрид натрия и им подобные. В основном используют эквимолярное количество или незначительный молярный избыток соединения формулы V, хотя могут быть использованы и другие соотношения.

Реакция может быть проведена при температуре в пределах от около 0^oС до 100^oС, хотя предпочтительный диапазонтемпературы составляет от около 20^oС до около 30^oС. При этой предпочтительной температуре, реакция обычно завершается в пределах трех часов.

Другой способ получения соединения формулы I включает в себя реакцию сульфонамида формулы IV с алкилгалогенформатом с получением карбамата VI, который затем подвергают реакции с замещенным анилином формулы III для получения продукта формулы I, где Х является бромо- или хлоро-группой, а R³ является С₁-С₃ алкилом. Преобразование соединения IV в соединение VI обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия. Обычно добавляют молярный избыток галогенформата, хотя могут быть использованы и другие соотношения. Эту реакцию обычно проводят при температуре от около 30^oС до около 100^oС в течение периода 1- 6 ч с получением нужного промежуточного соединения формулы VI. Промежуточное соединение формулы VI и замещенный анилин соединения формулы III затем нагревают вместе в инертном высококипящем растворителе, таком как диоксан, толуол или диглим, при температурах от около 50^oС до температуры перегонки смеси с получением нужного продукта I.

Исходные материалы и промежуточные соединения для получения соединений изобретения являются коммерчески доступными или могут быть легко получены с помощью вышеуказанных методов или других методов, известных в литературе.

Изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I. Соединение изобретения может быть подвергнуто реакции с основными материалами, такими как гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, без ограничения, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид лития и т. д. с образованием фармацевтическди приемлемых солей, таких как соответствующие натриевые, калиевые, литиевые или кальциевые соли. Могут быть также использованы нетоксичные органические основания, например такие как первичные, вторичные или третичные алкиламины, такие как метиламин, триэтиламин и им подобные.

Термины и аббревиатуры, используемые в примере изобретения, имеют их обычные значения, если это не оговорено особо. Например, "С" означает градусы Цельсия, "н" означает нормальный или нормальность, "мМ" означает миллимоль, "г" означает грамм, "мл" означает миллилитр, "М" означает молярный или молярность и "ЯМР" означает ядерный магнитный резонанс.

Представленные ниже примеры иллюстрируют получение соединения формулы I. Эти примеры лишь иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не ограничивают его объема.

Пример 1. 2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид.

Это соединение было получено, в основном, способом, описанным J. A. Aikins и др. в публикации Европатента N 254577, опубликованного 27 января 1988 г. N,N-диметилформамид (23,0 мл, 297 мМ) охлаждали в ледяной солевой бане и по капле обрабатывали сульфорилхлоридом (20,0 г, 148 мМ) так, чтобы поддерживать реакционную температуру ниже 15^oС. К полученной смеси добавляли 2,3-дигидробензофуран (17,0 г, 142 мМ) и после доведения реакционной смеси до комнатной температуре ее быстро, в течение 10 мин, нагревали до 130^oС, а затем снова доводили до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь выливали в смесь воды, льда и дихлорметана 1/5/1 (700 мл) и органический слой собирали. Водный слой разводили водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу по капле добавляли в раствор гидроксида аммония (3 н. 250 мл) и размешивали в течение ночи. Оставшийся дихлорметан удаляли путем дистилляции, а полученный твердый остаток собирали на фильтре, промывали небольшим количеством воды, а затем эфиром и осушали путем отсасывания, в результате чего получали 12,8 г, (45) продукта.

Анализы полученного продукта дали следующие результаты: т. пл. 163 - 164,5^oС, ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,21 (т, 2Н, J 8,8 Гц, ), 4,60 (т, 2Н, J 8,8 Гц, ), 6,86 (д, 1Н, J 8,4 Гц, Ar-), 7,12 (шир. с. 2Н, обмен с D₂O, SO₂NH₂), 7,56 (д, 1Н, J 8,4 Гц, Ar-), 7,64 (с, 1Н, Ar-), ИК (КВr): 3356, 3255, 1606, 1590, 1557, 1407, 1442, 1314, 1249, 1149, 1116, 1070, 982, 923 и 836 см^-1, Масс-спектроскопия FD (MeOH) m/e 200 (М⁺).

Элементный анализ для С₈H₉NO₃S:
Вычислено: С 48,23, Н 4,55, N 7,03, S 16,09;
Найдено: C 48,01, Н 4,71, N 7,00, S 16,36.

Пример 2. N-[5(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)-мочевина.

Раствор продукта, полученного в примере 1 (29,6 г, 148,6 мМ), в ацетоне (75 мл) и 1 н. водном NaOH (150 мл, 150 мМ) по капле в течение 20 мин обрабатывали раствором 3,4-дихлорофенилизоцианата (30,0 г, 154,8 мМ) в 75 мл ацетона. После двухчасового перемешивания нерастворимую бис(3,4-дихлорофенил)мочевину удаляли путем фильтрации, а полученный прозрачный раствор нейтрализовали путем добавления 1 н. водной НС1 (150 мл, 150 мМ). Полученную суспензию размешивали в течение 30 мин, фильтровали и промывали водой (500 мл), эфиром (200 мл), эфир/гексаном (1/1, 100 мл) и гексаном (200 мл). После вакуумной осушки получали 50,1 г неочищенного продукта, который затем суспендировали в этаноле (300 мл) в течение 1 ч, собирали на фильтре и промывали эфиром. После ресуспендирования этанолом и вакуумной очистки (50^oС) получали 42,7 г (74) целевого соединения.

Анализы полученного продукта дали следующие результаты: т.пл. 188 - 189^oС, ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25 (т, 2Н, J 8,8 Гц, ), 4,63 (т, 2Н, J= 8,8 Гц, ), 6,92 (д, 1Н, J 8,6 Гц, Ar-), 7,25 (дд, 1Н, J 2,5, 8,8 Гц, Ar-), 7,48 (д, 1Н, J 8,8 Гц, Ar-), 7,58 (д, 1Н, J 2,5 Гц, Ar-), 7,71 (д, 1Н, J 8,5 Гц, Ar-), 7,77 (с, 1Н, Ar-), 9,08 (с, 1Н, обмен с D₂O, ), 10,85 (шир. с. 1Н, обмен с D₂O, ), ИК (КВr) 3275, 1701, 1580, 1511, 1452, 1380, 1244, 1202, 1142, 1115, 1045, 896, 708 и 585 см^-1, FD-МС (MeOH) m/e 386, 388, 390 (М⁺).

Анализ для С₁₅H₁₂Cl₂N₂O₄S:
Вычислено: С 46,53, Н 3,12, N 7,23;
Найдено: С 46,77; Н 3,24; N 7,26.

Было обнаружено, что соединение формулы I обладает активностью против опухолей, трансплантированных человеку in vivo. В соответствии с этим, изобретение относится к способу лечения восприимчивых опухолей у млекопитающих, который заключается в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I.

Для иллюстрации противоопухолевой активности соединения формулы I, указанное соединение испытывали на мышах, которым были трансплатированы различные опухоли. Две их опухолевые модели, использованные для демонстрации противоопухолевой активности сульфонилмочевины настоящего изобретения, представляли собой ксенотрансплантанты опухоли толстой кишки человека, НХGСЗ b МКC5 (J. A. Houghton and D. M. Taylor, Britist Journal of Cancer, 37:213 - 223, 1978). Эти опухоли были получены из госпиталя St. Jude's Children's Research Hospital и были широко использованы в качестве моделей опухолей человека.

Первые опухолевые пассажи хранили в жидком азоте, используя при этом стандартную технику. Трансплантированную опухоль восстанавливали из Банка опухолей каждые шесть месяцев или по мере необходимости. Опухоль поддерживали путем серийного пассажа два раза в неделю в "голых" мышах.

В процедурах, используемых в данных испытаниях, из животного с трансплантированной опухолью удаляли опухоль и измельчали ее на 1 3 - мм³ фрагменты в стерильных условиях. Полученные кусочки опухоли проверяли на стерильность, используя Среду I, содержащую антибиотик, и сердечно-мозговое вливание (Brain Heart Infusion. Difco, Детройт, Мичиган). Эти опухолевые кусочки имплантировали реципиентам, то есть "голым" мышам CDI, подкожно в подмышечную область с помощью троакара.

Через 7 дней после имплантации опухоли начинали проводить лекарственную терапию по соответствующей схеме. Испытываемое соединение смешивали с 2,5 Эмульфора (Emulphor) Е 620, полученного от GAF Корпорации (с разведением 1 40 в 0,9 солевом растворе). Полный дозируемый объем для каждого введения составлял 0,5 мл. Перед началом и после завершения введения испытываемых соединений животных взвешивали. Пищу и воду давали ad libitum.

Каждая контрольная группа и каждая обработанная группа с соответствующим дозируемым уровнем состояла из 10 мышей, произвольно выбранных из пула животных с имплантированными опухолями. Композиции вводили перорально путем зондового кормления, с использованием иглы размера 18. Соединения вводили ежедневно в течение 10 дней.

Размеры опухоли определяли через пять дней после окончания обработки путем измерения ее ширины и длины с помощью цифрового электронного кронциркуля, соединенного с микрокомпьютером (J. F. Worzalla, и др. Investigational New Drugs, 8: 241 251, 1990). Массу опухоли вычисляли исходя из указанных измерений по следующей формуле:

По крайней мере, одну контрольную группу с аналогичным количеством мышей обрабатывали аналогичным объемом, но содержащим лишь 2,5 Эмульфор. Процент ингибирования определяли по формуле: [1 (размер опухоли обработанной группы/размер опухоли контр. группы)] х 100.

В табл. 1 представлены результаты нескольких экспериментов, проведенных на мышах с трансплантированными аденокарциномами толстой кишки человека НХGC3 и VRC5, которым перорально вводили соединения изобретения. В табл. 1: в столбце 1 указаны конкретные ксенотрансплантанты; в столбце 2 указаны дозы соединения формулы I в миллиграммах на килограмм веса тела; в столбце 3 приводится процент ингибирования опухолевого роста; в столбце 4 указано число мышей, погибших в течение эксперимента по отношению к полному числу мышей в группе.

В результате высокого терапевтического индекса соединения формулы I, были проведены токсикологические исследования для определения, обладают ли соединения изобретения тем же профилем побочных реакций, что и сулофенур. В этих экспериментах тридцати крысам (самцам Fischer 344) вводили различные дозы композиции, содержащей соединение формулы I. Эти композиции содержали 65 1000 мг активного ингредиента на килограмм веса тела крысы в сочетании с соответствующим наполнителем, обычно содержащим 10 арарийской камеди. Указанные соединения вводили перорально с помощью зонда. Введение соединений осуществляли ежедневно в течение 14 дней. Перед началом и после завершения введения животных взвешивали. Пищу и воду давали ad libitum.

После завершения испытания, проведенного в соответствии с вышеуказанной схемой, проводили морфологические и гематологические исследования. Эти исследования показали отсутствие гемолитической анемии, которая является следствием дозозависимой токсичности сульфофенура. Проведенные патологические исследования показали эффективность против тканей с высоким митотическим индексом, включая лимфатические узлы, тимус, кишки, яички и костный мозг, причем эти изменения совпадали с тканевыми явлениями, продуцируемыми другими эффективными противораковыми средствами. Непредсказуемых тканевых изменений не наблюдалось, что свидетельствует о более ограниченном профиле побочных реакций по сравнению с другими соединения этого класса.

Соединение формулы I является противоопухолевым средством и в данном изобретении описан способ лечения восприимчивых опухолей. В частности, соединение изобретения может быть использовано для лечения твердых опухолей, включая карциномы, такие как карциномы яичника, немелкоклеточный рак легких, рак желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, почечного эпителия, молочной железы, прямой кишки, мелкоклеточный рак легких, меланома, карциномы головного мозга и шейной области, а также саркомы, такие как саркома Капоши и рабдомиосаркома.

Соединение изобретения, в основном, вводят в виде фармацевтической композиции, предпочтительно перорально. Указанные композиции получают традиционными хорошо известными в фармацевтике способами, при этом эти композиции содержат, по крайней мере, одно активное соединение. В соответствии с этим, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые в качестве активного ингредиента содержат соединение формулы I в сочетании с фармацевтическими приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Эти композиции предназначены для лечения млекопитающих, страдающих восприимчивыми опухолями. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения восприимчивых опухолей с использованием композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение формулы I.

При изготовлении композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, либо разбавляют наполнителем, либо вводят внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, саше, пакета или другой емкости. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который играет роль наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Так, например, композиции могут быть изготовлены в виде таблеток, пилюль, порошков, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердой или жидкой среды), мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения, мягких и жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных порошков в упаковках.

При изготовлении препарата иногда до смешивания с другими ингредиентами возникает необходимость в измельчении активного соединения для получения порошка с определенными размером частиц. Если активное соединение является, в основном, нерастворимым, то его обычно измельчают до получения размера частиц менее чем 200 меш. Если активное соединение является, в основном, водорастворимым, то обычно, его измельчают до получения, в основном, однородного распределения частиц по размерам, составляющим, около 40 меш.

Примерами подходящих наполнителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп и метилцеллюлоза. Кроме того, указанные композиции могут содержать замасливающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты и ароматизаторы. Композиции изобретения могут быть изготовлены таким образом, чтобы после введения пациенту соответствующим известным способом указанной композиции обеспечивалось быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Указанные композиции предпочтительно изготавливают в виде разовых лекарственных форм, каждая из которых содержит от около 5 до около 500 мг, а более предпочтительно от около 25 до около 300 мг активного ингредиента. Термин "разовая лекарственная форма" означает физически дискретные лекарственные формы со стандартными дозами, предназначенные для введения человеку или животному и содержащие (каждая) заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование нужного терапевтического эффекта, в сочетании с соответствующим фармацевтическим наполнителем.

Активное соединение является эффективным в широком диапазоне доз. Например, в основном, нормальная доза в день составляет от около 0,5 до около 1200 мг/кг тела. Для взрослого человека, этот диапазон составляет предпочтительно от около 1 до около 50 мг/кг, которые могут быть введены как в виде одноразовой, так и в виде разделенной дозы. Однако следует отметить, что количество соединения, необходимого для введения пациенту, может быть практически определено самим врачом в зависимости различных обстоятельств, например таких, как способ введения лекарственного средства, возраст, вес и восприимчивость каждого конкретного пациента, а также от конкретных симптомов заболевания, а поэтому указанные выше пределы доз являются иллюстративными и не ограничивают объема изобретения.

Композиция примера 1.

Получали жесткие желатиновые капсулы с использованием следующих ингредиентов, мг/капсула:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино]карбонил]-2,3-дигидробензофуран-5-сульфоамид
250,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Вышеуказанные ингредиенты смешивали и наполняли жесткие желатиновые капсулы полученной смесью в количестве 560 мг.

Композиция примера 2.

Препарат в виде таблеток получали с использованием следующих ингредиентов, мг/таблетка:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 250,0
Микрокристаллическая целлюлоза 400,0
Коллоидальный кремнозем 10,0
Стеариновая кислота 5,0
Компоненты смешивали и прессовали в таблетки, масса каждой из которых составляла 665 мг.

Композиция примера 3.

Получали композицию для ингаляции в виде сухого порошка, содержащую следующие ингредиенты,
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 5
Лактоза 95
Активную смесь смешивали с лактозой и смесь вводили в ингалятор, предназначенный для сухого порошка.

Композиция примера 4.

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получали с использованием следующих ингредиентов, мг:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 60,0
Крахмал 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4,0
Натрийсодержащий крахмал 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1,0
Итого 150
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито N 20 меш. (США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, которые затем пропускали через сито 16 меш. (США). Полученные таким образом гранулы осушали при 50 60^oС и пропускали через сито 16 меш (США). Затем натрийсодержащий крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 30 меш (США), добавляли к полученным гранулам, которые после смешивания спрессовывали в таблетки с использованием таблетированной машины, в результате чего получали таблетки, каждая из которых весила 150 мг.

Композиция примера 5.

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, получали из следующих ингредиентов, мг:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 80,0
Крахмал 109,0
Стеарат магния 1,0
Итого 190,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 20 меш (США) и полученной смесью наполняли жесткие желатиновые капсулы в количестве 190 мг.

Композиция примера 6.

Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, получали из следующих ингредиентов, мг:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 225
Насыщенные глицериды жирных кислот До 2,000
Активный ингредиент пропускали через сито N 60 меш (США) и суспендировали в насыщенных глицеридах жирных кислот, предварительно расплавленных при минимальном необходимом нагревании. Затем смесь выливали в расплавленные суппозитории с номинальной емкостью 2,0 г и охлаждали.

Композиция примера 7.

Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу 5,0 мл, получали из следующих ингредиентов, мг:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 50,0
Ксантановая камедь 4,0
Натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза (11 ) (Микрокристаллическая целлюлоза) (89) 50,0
Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10,0
Отдушка и краситель Дост. кол-во
Очищенная вода До 5,0 мл.

Лекарственное средство, сахарозу и ксантановую камедь смешивали, пропускали через сито N 10 меш (США) и затем смешивали с предварительно полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийсодержащей карбоксиметилцеллюлозой в воде. Бензоат натрия, отдушку и краситель разбавляли некоторым количеством воды и добавляли, перемешивая, к смеси. Для получения требуемого объема добавляли достаточное количество воды.

Композиция примера 8.

Капсулы, каждая из которых содержит 150 мг лекарственного средства, получали из следующих ингредиентов, мг:
N-[[(3,4-дихлорофенил)амино] карбонил] -2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид 150,0
Крахмал 407,0
Стеарат магния 3,0
Итого 560,0
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 20 меш (США) и полученной смесью наполняли жесткие желатиновые капсулы в количестве 560 мг.

Использование: в медицине для лечения рака. Сущность изобретения: продукт: N-[(3,4-дихлорфенил)-амино)-карбонил]-2,3-дигидробензофуран-5-сульфонамид или фармацевтически приемлемая соль, способ его получения и композиция, обладающая противопухолевым действием. Реагент I: соединение ф-лы II:

где y - NCO группа.

Реагент 2: соединение ф-лы III

где Х= -NCO или -NН₂-группа.

Количество активного ингредиента в композиции составляет 5 - 500 мг на единичную дозу. Соединение I ингибирует рост опухолей на 81 - 100 %. 1 табл. 3 с. и 1 з.п. ф-лы.

1. N-[/(3,4-дихлорфенил)-амино/-карбонил]-2,3-дигидробензофуран-2- сульфонамид формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, обладающее противоопухолевым действием. 3. Композиция, обладающая противоопухолевым действием, включающая активный ингредиент, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 5 500 мг на единичную дозу. 4. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II

где Y является -NCO-группой,
подвергают взаимодействию с сульфонильным соединением формулы III

где Х является -NCO- или -NH₂-группой.