СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛ-2)-1,3-ОКСАЗОЛИДИНОВ Российский патент 1999 года по МПК C07D407/04 C07D413/04 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов, обладающих подобно 2-арил-1,3-оксазолидинам (Зеликман З.И., Шкребец А.И., Кульневич Б.Г., Химия гетероцикл. соедин. 1971, N 3, с. 291, Мельницкая Г.А., Хлебникова Т.Д., Федорова В.Г., Тез. докл. VIII Международной конф. по хим. реактивам. Уфа-Москва, 1995, с. 21) высокой физиологической активностью.

Известна реакция взаимодействия диаминоалканолов с фурфуролом, протекающая в присутствии поташа при температуре 40^oC в течение 3-3,5 ч и приводящая к образованию 2-(фурил-2)-3-алкил-5-аминометил-1,3-оксазолидинов с выходами 54-57% (Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Башк. хим. журн., 1996, т. 3, вып. 5-6, с. 28).

Хиральные 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины получены путем взаимодействия (1R, 2S)-эфедрина или (1S, 2S)-псевдоэфедрина с фурфуролом в присутствии молекулярных сит (F. Polyak, T. Dorofeeva, G. Zelchan, Synth, Commun, 1955, 25, N 19, p. 2895).

Наиболее близким решением поставленной задачи, то есть прототипом, является способ получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов путем взаимодействия фурфурола с замещенными аминоспиртами в среде бензола (Senkug M., J. Amer. Chem. Soc. 1945, v. 67, N 9, p. 1515).

R = N(C₂H₅)₂; N(CH₂)₅; N(CH₂)₄O
Рассмотрим его на примере 2-(фурил-2)-4,4-диметил-1,3-оксазолидина.

Согласно прототипу смесь 1 моль (89 г) 2-аминометил-пропан-1-ола, 1 моль (96 г) свежеперегнанного фурфурола и 150 г бензола кипятят в колбе, снабженной механической мешалкой и ловушкой Дина-Старка с обратным холодильником до прекращения выделения реакционной воды (в течение 2-2,5 ч). После упаривания растворителя выделяют вакуумной перегонкой 92,4 г 2-(фурил-2)-4,4-диметил-1,3-оксазолидина с выходом 60%.

Основные недостатки известного способа.

1. Низкий выход продуктов - 60%.

2. Сложность аппаратурного оформления (колба с мешалкой и ловушкой Дина-Старка).

3. Использование токсичного растворителя - бензола.

4. Необходимость нагрева до 80^oC.

5. Длительное время реакции - 2-2,5 ч.

Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов.

Поставленная цель достигается тем, что 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины получают взаимодействием аминоспиртов с фурфуролом при комнатной температуре в присутствии водного раствора серной кислоты в качестве катализатора

R¹, R², R³=H или C₁-C₄ алкил. Выделение продуктов из реакционной смеси осуществляют путем осаждения из воды суспензии или эмульсии. При этом чистота кристаллических продуктов после сушки на воздухе достигает 99% без дополнительной очистки. Для выделения жидких продуктов применяется дополнительная вакуумная перегородка.

Образующиеся 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины идентифицированы по физико-химическим константам и ПМР-спектрам.

Способ осуществляют следующим образом: к смеси аминоспирта с фурфуролом, взятых в эквимолярных количествах, при комнатной температуре приливают 10%-ный раствор серной кислоты. Совершенно прозрачная реакционная смесь после 5 - 10 минут интенсивного перемешивания разогревается и мутнеет. В момент помутнения к реакционной смеси добавляют дистиллированную воду. При этом жидкие продукты образуют нижний маслянистый органический слой, кристаллические выпадают в виде мелкодисперсного осадка.

Кристаллический продукт не нуждается в перекристаллизации или вакуумной перегонке, поскольку после промывки и высушивания он представляет собой практически чистое вещество (99,8%). Остальные 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины выделяются перегородкой под вакуумом нижнего органического слоя реакционной смеси.

По сравнению с прототипом заявляемый способ отличается тем, что известная реакция взаимодействия замещенных аминоспиртов с фурфуролом, приводящая к образованию 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов, осуществляется в иных условиях: без использования растворителя, при комнатной температуре вместо температуры кипения бензола (80^oC), в присутствии разбавленной серной кислоты в качестве катализатора. Время реакции сокращается до 5-10 минут.

Заявляемый метод получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов иллюстрируется примерами 1-11.

Пример 1. Синтез 2(фурил-2)-4,4-диметил-1,3-оксазолидина (I): в химический стакан емкостью 750 мл загружают 1 моль (89 г) 2-амино-метил-пропан-1-ола и 1 моль (96 г, 83,4 мл) фурфурола, очищенного азеотропной перегонкой с водой (объемное соотношение вода: фурфурол = 2:1, температура кипения 98^oC). Смесь охлаждают на водяной бане до комнатной температуры и при перемешивании добавляют в один прием 10 мл 10%-ного раствора серной кислоты. Перемешивание продолжают еще 5-10 минут, при этом в результате экзотермической реакции ацетализации реакционная смесь разогревается до 40-50^oC. Последующее охлаждение реакционной смеси свидетельствует об окончании реакции и может быть ускорено погружением реакционного стакана в холодную водяную баню. В момент помутнения реакционной смеси, свидетельствующего о начале кристаллизации продукта, к содержимому стакана в один прием при постоянном перемешивании приливают 200-500 мл дистиллированной воды. Тотчас же начинается резкое выпадение осадка, степень дисперсности которого зависит от интенсивности перемешивания. Через 1 минуту реакция полностью завершается. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната натрия до pH 7, после чего продукт отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промывают на фильтре дистиллированной водой и сушат на воздухе при комнатной температуре. При необходимости для получения однородного порошка продукт можно протереть вручную сквозь сито. Выход (2-фурил-2)-4,4-диметил-1,3-оксазолидина - 147,8 г (96%).

Из примера 1 видно, что возможно проведение реакции в обычном химическом стакане, а не в колбе, снабженной механической мешалкой и ловушкой Дина-Старка с обратным холодильником. Для перемешивания можно использовать магнитную мешалку, а при ее отсутствии - миксер или просто вилку, что не влияет на качество продукта. Проведение реакции при комнатной температуре также упрощает установку и снижает энергозатраты на синтез продукта. Кроме того, использование заявляемого способа позволяет избежать применение токсичного растворителя - бензола.

Пример 2. В стеклянный стакан загружают 1 моль (96 г, 83,5 мл) фурфурола и 1,1 моль (97,9 г) 2-аминометил-пропан-1-ола. Реакцию осуществляют аналогично примеру 1. Выход продукта 144,8 г (94%).

Пример 3. В химический стакан загружают 1 моль (89 г) 2-аминометил-пропил-1-ола и 1,1 моль (105,6 г, 92 мл) фурфурола. Реакцию осуществляют аналогично примеру 1. Выход продукта 127,8 г (83%).

Как видно из примеров 2 и 3, оптимальное молярное соотношение реагентов 1: 1. При использовании в реакции даже небольшого избытка фурфурола выход продукта снижается из-за потерь при многократных промывках горячей водой, необходимых для удаления непрореагировавшего фурфурола. Небольшой избыток 2-амино-метил-пропан-1-ола практически не влияет на выход продукта, но нецелесообразен по экономическим соображениям.

Пример 4. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 40^oC приливают 10 мл серной кислоты. Реакционная смесь частично осмоляется и темнеет, выход продукта 57 г (37%). Продукт имеет коричневый оттенок, неустранимый при промывании.

Как видно из примера 4, прибавление катализатора при температуре выше комнатной приводит к осмолению реакционной смеси и снижению выхода продукта.

Пример 5. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При комнатной температуре приливают 3 мл 30%-ного раствора серной кислоты. Реакционная смесь осмоляется, выход продукта 54 г (35%).

Пример 6. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC к реакционной смеси приливают 10 см³ 10%-ного раствора соляной кислоты. Кристаллизация начинается лишь через 35 минут. Выход продукта 58,5 г (38%).

Пример 7. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC к реакционной смеси добавляют 1 см³ эфирата трехфтористого бора. Добавление воды останавливает начинающуюся кристаллизацию, продукт остается в растворе. Без добавления воды продукт кристаллизуется в виде твердого куска коричневого цвета. Выход 63,1 г (41%).

Пример 8. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC приливают 10 см³ 10%-ного раствора серной кислоты. Воду и раствор карбоната натрия для нейтрализации приливают до начала кристаллизации. Увеличивается время кристаллизации до 50 минут, выход продукта 46,2 г (30%).

Пример 9. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. Воду и раствор карбоната натрия приливают после кристаллизации. Продукт застывает в виде монолитного куска. Выход продукта 95,5 г (62%).

Как видно из примеров N 8 и 9, оптимальное время приливания воды и нейтрализующего раствора - момент начала кристаллизации.

Из приведенных примеров видно, что оптимальное соотношение 2-амино-2-метил-пропан-1-ол : фурфурол равно 1:1, оптимальное количество катализатора 10 см³ 10%-ного раствора серной кислоты, оптимальная температура 20^oC, оптимальное время прибавления воды и нейтрализующего раствора - момент начала кристаллизации.

В указанных условиях осуществлена реакция взаимодействия ряда других замещенных аминоспиртов с фурфуролом.

Пример 10. Синтез 3-бутил-2-(фурил-2)-1,3-оксазолидина (II): в химический стакан емкостью 750 мл загружают 1 моль (117 г; 77,2 мл) N-бутиламиноэтанола и 1 моль фурфурола (96 г, 83,5 см³), очищенного азеотропной перегонкой с водой. Реагенты смешивают при комнатной температуре. В результате экзотермической реакции ацетализации реакционная смесь разогревается до 40-50^oC. Взаимодействие длится 5-10 минут. Последующее охлаждение реакционной смеси и выделение реакционной воды (17,4 мл) в виде нижнего слоя свидетельствует об окончании реакции. Органический слой отделяют с помощью делительной воронки. Водный слой экстрагируют пентаном или эфиром для максимального извлечения продукта. Экстракт объединяют с органическим слоем, отгоняют растворитель и вакуумной перегонкой выделяют 2-(фурил-2)-3-бутил-1,3-оксазолидин с выходом 174,7 г (96%) (т. кип. 97^oC, 3 мм рт.ст.), n20D

= 1,4642, d204 = 1,0101.
Пример 11. Аналогично примеру N 10 взаимодействием 1 моль (103 г, 112,5 мл) N-пропиламиноэтанола с 1 моль (96 г, 83,4 мл) фурфурола получают 2-(фурил-2)-3-пропил-1,3-оксазолидин с т.кип. 120^oC (5 мм рт.ст.), d204 = 1,0135, n20D = 1,4634. Выход 151,2 г (90%)
Пример 12. Аналогично примеру N 10 взаимодействием 1 моль (103 г, 72,4 мл) N-изопропиламиноэтанола с 1 моль (96 г, 83,4 мл) фурфурола получают 2-(фурил-2)-3-изопропил-1,3-оксазолидин с т. кип. 102^oC (4 мм рт. ст. ), d204 = 1,0130, n20D = 1,4632. Выход 156,2 г (93%).

Пример 13. Аналогично примеру N 10 взаимодействием 1 моль (117 г, 132,6 мл) N-изобутиламинобутанола с 1 моль (96 г, 83,4 мл) фурфурола получают 2-(фурил-2)-3-изобутил-1,3-оксазолидин с т.кип. 105^oC (5 мм рт.ст.), d204

= 1,0128, n20D = 1,4635. Выход 167,4 г (92%).

По результатам первичного скрининга рострегулирующей, фунгицидной и бактерицидной активности синтезированных соединений, проведенного в НИИХСЗР (г. Москва), синтезированные 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины обладают рострегулирующей активностью на уровне регулятора роста "Краснодар-1" и подавляют развитие патогенных бактерий и вирусов Fusarium oxysporum, Rhizootonio solani, Alternazia solani, Venturia inacqualis, Xantomonos malvacearum, являющийся возбудителями таких распространенных болезней растений как фитофтороз, ризоктониоз, парша обыкновенная и др. В настоящее время проводятся углубленные исследования.

Использование предлагаемого способа получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов позволяет:
увеличить выход 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов до 90-98%;
сократить время реакции с 3-3,5 часов до 5-10 мин;
избежать использование в реакции токсичного растворителя - бензола, заменить его на стадиях кристаллизации и отмывки дистиллированной водой;
снизить температуру реакции с 80^oC по прототипу (температура кипения бензола) до комнатной, что значительно упрощает установку и снижает энергозатраты при получении данных соединений;
значительно упростить процесс выделения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов, исключить стадию перекристаллизации, получить чистый продукт, на загрязненный смолами и следами растворителя.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов формулы I

обладающих рострегулирующей активностью. Изобретение решает задачу повышения выхода продуктов, упрощения процесса получения и выделения их реакционной смеси. Сущность изобретения заключается в том, что 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидины получают путем взаимодействия замещенных аминоспиртов формулы II

где R¹, R², R³ = H или C₁-C₄ алкил, например 2-амино-2-метил-пропан-1-ола с фурфуролом при молярном соотношении компонентов 1:1 при комнатной температуре в присутствии 10%-ной серной кислоты в качестве катализатора, взятой в количестве 10 мл на моль фурфурола, с последующим выделением синтезированных соединений путем их осаждения из водной суспензии или эмульсии.

Способ получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов общей формулы I

где R¹, R², R³ - атом водорода или C₁ - C₄ алкил, взаимодействием замещенного аминоспирта формулы II

где R¹, R², R³ имеют вышеуказанные значения, с фурфуролом в присутствии кислотного катализатора, отличающийся тем, что процесс проводят при молярном соотношении компонентов, равном 1 : 1, соответственно при комнатной температуре в присутствии 10%-ной серной кислоты, взятой в количестве 10 мл на моль фурфурола, с последующим охлаждением реакционной смеси и добавлением к ней воды в момент начала кристаллизации для выделения целевого продукта осаждением из водной суспензии или эмульсии.