СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛ-2)-1,3-ДИОКСАНОВ Российский патент 1997 года по МПК C07D407/04 C07D407/04 C07D307/36 C07D319/06 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов, обладающих высокой физиологической активностью [1, 2] в том числе 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана, широко известного регулятора роста растений "Краснодар-I" [3]
Известен способ получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксациклоалканов на основе различных полиолов в присутствии паратолуолсульфокислоты или хлористого кальция. При этом выход целевых продуктов не превышает 30% [4]
Известен способ получения циклических ацеталей фуранового ряда взаимодействием галоид- или нитрозамещенных фурфурола с многоатомными спиртами в органических растворителях в присутствии катализатора КУ-2. Синтез ведется в среде инертного газа. Выход целевых продуктов не превышает 50 [5]
Наиболее близким решением поставленной задачи, то есть прототипом, является способ получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксациклоалканов путем взаимодействия фурфурола с многоатомными спиртами (полиолами) в среде бензола в присутствии ионита КУ-2 в качестве катализатора [6] Рассмотрим его на примере получения 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана, как вещества, имеющего широкое практическое применение в качестве регулятора роста растений.

Согласно прототипу, смесь 0,1 моль (13,4 г) свежеперегнанного фурфурола, 0,1 моль (9,6 г) 1,1,1-триметилолпропана, 50 мл сухого бензола и 2 г катализатора КУ-2 кипятят в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка с обратным холодильником в токе инертного газа до прекращения выделения реакционной воды. Горячую смесь фильтруют, катализатор промывают небольшим количеством бензола. От фильтрата отгоняют растворитель. Из остатка выделяют продукт либо кристаллизацией, либо перегонкой при 180-200^oC (3-5 мм рт.ст.). Выход 53%
Основные недостатки известного способа.

1. Низкий выход продукта.

2. Сложность аппаратурного оформления процесса.

3. Многостадийность:
а) синтез при перемешивании и нагревании;
б) фильтрация;
в) промывка катализатора;
г) атмосферная отгонка растворителя;
д) вакуумная перегонка или кристаллизация.

5. Использование токсичного растворителя бензола.

6. Проведение реакции в атмосфере инертного газа.

Выход других 1,3-диоксанов, получаемых по аналогичной методике путем взаимодействия различных гомологов пропандиола-1,3 с фурфуролом, составляет 60-90% [7]
Целью изобретения является повышение выхода продуктов, упрощение процесса получения и выделения из реакционной смеси 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов.

Поставленная цель достигается тем, что 2-(фурил-2) -1,3-диоксаны получают взаимодействием полиолов с фурфуролом при комнатной температуре в присутствии водного раствора серной кислоты в качестве катализатора. Выделение продуктов из реакционной смеси осуществляют путем осаждения из водной суспензии или эмульсии. При этом чистота 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана (l) после сушки на воздухе достигает 99,8% без дополнительной очистки. Для выделения жидких продуктов аналогичной чистоты применяется дополнительная вакуумная перегонка.

Способ осуществляют следующим образом.

К смеси полиола с фурфуролом, взятых в эквимолярных количествах (1,1:1), при комнатной температуре приливают 10%-ный раствор серной кислоты, взятой в количестве 10 мл на 1 моль фурфурола. Совершенно прозрачная реакционная смесь после 5-10 мин интенсивного перемешивания разогревается и мутнеет при охлаждении. В момент помутнения к реакционной смеси добавляют дистиллированную воду. При этом жидкие продукты образуют нижний маслянистый органический слой, кристаллические выпадают в виде мелкодисперского осадка.

Кристаллический продукт 5-этил-5-гидроксиметил-(2-(фурил-2)-1,3-диоксан (l) не нуждается в перекристаллизации или перегонке, поскольку после промывки и высушивания он представляет собой практические чистое вещество (99,8%). Остальные 2-(фурил-2)-1,3-диоксаны выделяются перегонкой под вакуумом нижнего органического слоя реакционной смеси. При этом благодаря стабильности синтезируемых соединений предварительной осушки не требуется.

Образующиеся фурановые циклические ацетали идентифицированы по физико-химическим константам и ПМР-спектрам.

По сравнению с прототипом заявляемый способ отличается тем, что известная реакция взаимодействия полиолов с фурфуролом, приводящая к образованию 2-(фурил-2)-1,3-диоксациклоалканов, осуществляется в принципиально иных условиях: без растворителя, в присутствии другого катализатора - неразбавленной серной кислоты вместо КУ-2, при комнатной температуре вместо температуры кипения бензола (80^oC). Выделение кристаллических продуктов производится путем осаждения из водной суспензии или эмульсии.

Заявляемый способ получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов иллюстрируется примерами 1-14. Оптимизация процесса синтеза подробно рассмотрена на примере 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана (препарат "Краснодар-1").

Пример 1. Синтез 5-этил-5-гидроксиметил-(2-фурил-2)-1,3-диоксана (l): в химический стакан емкостью 750 мл загружают 1 моль расплавленного 1,1,1-триметилолпропана и 1 моль (96 г, 83,5 см³) фурфурола, очищенного азеотропной перегонкой с водой (объемное соотношение вода:фурфурол= 2:16, температура кипения 98^oC). Смесь охлаждают на водяной бане до комнатной температуры и при перемешивании добавляют в один прием 10 мл 10%-ного раствора серной кислоты. Перемешивание продолжают еще 5-10 мин, при этом в результате экзотермической реакции ацетализации реакционная смесь разогревается до 50-50^oC. Последующее охлаждение реакционной смеси свидетельствует об окончании реакции и может быть ускорено погружением реакционного стакана в холодную водяную баню. В момент помутнения реакционной смеси, свидетельствующего о начале кристаллизации продукта, к содержимому стакана в один прием при постоянном перемешивании приливают 200-250 мл дистиллированной воды. Тотчас же начинается резкое выпадение осадка, степень дисперсности которого зависит от интенсивности перемешивания. Через 1 мин реакция полностью завершается. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната натрия до pH 7, после чего продукт отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промывают на фильтре дистиллированной водой и сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 2-3 суток. При необходимости для получения однородного порошка продукт можно протереть вручную сквозь сито. Выход 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана 98%
Из примера 1 видно, что возможно проведение реакции в обычном химическом стакане, а не в колбе, снабженной механической мешалкой и ловушкой Дина-Старка с обратным холодильником. Для перемешивания можно использовать магнитную мешалку, а при ее отсутствии миксер или просто вилку, что не влияет на качество продукта. Проведение реакции при комнатной температуре также упрощает установку и снижает энергозатраты на синтез продукта. Кроме того, использование заявляемого способа позволяет избежать применения токсичного растворителя бензола.

Пример 2. В стеклянный стакан загружают 1 моль (96 г, 83,5 мл фурфурола и 1,1 моль (147,5 г) расплавленного 1,1,1-триметилолпропана. Реакцию осуществляют аналогично примеру 1. Выход продукта 95% от теоретического.

Пример 3. В химический стакан загружают 1 моль (134 г) расплавленного 1,1,1-триметилолпропана и 1,1 моль (105,5 г, 92 мл) фурфурола. Реакцию осуществляют аналогично примеру 1. Выход продукта 72% Продукт имеет желтоватый оттенок.

Как видно из примеров 2 и 3, оптимальное молярное соотношение реагентов 1: 1. При использовании в реакции даже небольшого избытка фурфурола выход продукта снижается из-за потерь при многократных отмывках горячей водой, необходимых для удаления непрореагировавшего фурфурола. Небольшой избыток 1,1,1-триметилолпропана практически не влияет на выход продукта, но нецелесообразен по экономическим соображениям.

Пример 4. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. Смесь охлаждают до 40^oC и приливают 10 мл 10%-ного раствора серной кислоты. В результате экзотермической реакции смесь разогревается до 70^oC, частично осмоляется и темнеет. Выход 56% Продукт имеет коричневатый оттенок, неустранимый при промывках.

Как видно из примера 4, прибавление катализатора при температуре выше комнатной приводит к осмолению реакционной смеси и снижению выхода продукта.

Пример 5. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC приливают 20 мл 10%-ного раствора серной кислоты. При этом реакционная смесь частично осмоляется, продукт приходится очищать вакуумной перегонкой или двух-трехкратной перекристаллизацией. Выход 62%
Пример 6. Аналогично примеру 1 производят загрузку реагентов. При температуре 20^oC приливают 3 мл 30%-ного раствора серной кислоты. Реакционная смесь осмоляется, выход продукта 32% продукт имеет коричневый оттенок.

Как видно из примеров 5, 6 увеличение количества катализатора и его концентрации приводит к осмолению реакционной смеси, снижению выхода и ухудшению качества продукта.

Пример 7. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC к реакционной смеси приливают 10 см³ 10%-ного раствора соляной кислоты. Кристаллизация начинается лишь через 35 мин. Выход продуктов 34%
Пример 8. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC к реакционной смеси добавляют 1 см³ эфирата техфтористого бора. Добавление воды останавливает начинающуюся кристаллизацию, продукт остается в растворе. Без добавления воды продукт кристаллизуется в виде твердого куска коричневатого цвета. Выход 40%
Пример 9. Аналогично примеру 1 осуществляют загрузку реагентов. При температуре 20^oC приливают 10 см³ 10%-ного раствора серной кислоты. Воду и раствор карбоната натрия для нейтрализации приливают до начала кристаллизации. Увеличивается время кристаллизации до 50 мин, выход продукта 25%
Пример 10. Синтез осуществляют аналогично примеру 1. Воду и раствор карбоната натрия приливают после кристаллизации. Продукт застывает в виде монолитного куска, выход продукта 69%
Как видно из примеров 9, 10, оптимальное время приливания воды и нейтрализующего раствора момент начала кристаллизации.

Из приведенных примеров видно, что оптимальное молярное соотношение 1,1,1-триметилолпропан: фурфурол 1:1, оптимальное количество катализатора 10 см³ 10%-ного раствора серной кислоты, оптимальная температура 20^oC, оптимальное время прибавления воды и нейтрализующего раствора момент начала кристаллизации. Результаты опытов 1-10 приведены в табл. 1.

В указанных условиях осуществлена реакция взаимодействия ряда других диолов с фурфуролом. В результате получены 2-(фурил-2)-1,3-диоксаны с выходами 70-85%
Пример 11. Синтез 5,5-диметил-(2-фурил-2)-1,3-диоксана (II): в химический стакан емкостью 750 мл загружают 1 моль (136 г) расплавленного 2,2-диметил-1,3-пропандиола (неопентилгликоля) и 1 моль (96 г, 83,5 см³) фурфурола, очищенного азеотропной перегонкой с водой. Смесь охлаждают на водяной бане до комнатной температуры и при перемешивании добавляют в один прем 10 мл 10%-ного раствора серной кислоты. Перемешивание продолжают еще 5-10 мин, при этом в результате экзотермической реакции ацетализации реакционная смесь разогревается до 40-50^oC. Последующее охлаждение реакционной смеси свидетельствует об окончании реакции и может быть ускорено погружением реакционного стакана в холодную водяную баню. В момент помутнения реакционной смеси к содержимому стакана в один прием при постоянном перемешивании приливают 200-250 мл дистиллированной воды. Смесь тотчас же разделяется на два слоя. Реакционную смесь нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната натрия до pH 7, разделяют слои с помощью делительной воронки и хроматографируют. Верхний водный слой практически не содержит продукта. Из нижнего слоя вакуумной перегонкой выделяют 5,5-диметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксан с выходом 75% (Т пл. 20^oC). При этом предварительной осушки реакционной смеси не требуется, т.к. продукт достаточно стабилен при нагревании.

Пример 12. Аналогично примеру 11 взаимодействием 1 моль (118 г, 115,3 мл) 2-метил-пендандиола-2,4 с 1 моль (96 г, 83,5 см) свежеперегнанного фурфурола получают 2-(фурил-2)-4,4,6-триметил-1,3-диоксан (III) d204

= 1,060, n20D= 1,4870, Т_кип.=116 (4)) с выходом 72%
Пример 13. Аналогично примеру 11 взаимодействием 1 моль (76 г, 72,1 см³) пропандиола-1,3 с 1 моль (96 г, 83,5 см³) фурфурола получают 2-(фурил-2)-1,3-диоксан (IV) d204 = 1,206, n20D= 1,4870 Т_кип.105^oC (18)) с выходом 81%
Пример 14. Аналогично примеру 11 взаимодействием 1 моль (90 г, 89,5 см³) бутандиола-1,3 с 1 моль (96 г, 85 см³) фурфурола получают 2-(фурил-2)-4-метил-1,3-диоксан (V) d204 = 1,118, n20D= 1,4830 Т_кип.=126^oC (20)) с выходом 79%
Соединения (II-V) выделены вакуумной перегонкой. Результаты синтеза соединений (II-V) приведены в табл. 2.

На основе предлагаемого метода синтеза может быть разработана простая и эффективная технология производства действующего вещества регулятора роста растений "Краснодар-1" в опытно-промышленном и промышленном масштабе. Технология может быть реализована на базе Научно-исследовательского института гербицидов (НИТИГ) на имеющемся оборудовании при его незначительной модернизации.

Использование предлагаемого способа позволяет:
увеличить выход 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов до 70-98%
сократить время реакции с 2-2,5 до 0,25 ч;
заменить катализатор КУ-2 более доступной серной кислотой, избежать потерь продукта на катализаторе;
избежать использования в реакции токсичного растворителя бензола, заменить его на стадиях кристаллизации и отмывки дистиллированной водой;
снизить температуру реакции с 80^oC по прототипу (температура кипения бензола) до комнатной, что значительно упрощает установку и снижает энергозатраты на производство препарата;
значительно упростить аппаратурное оформление процесса по сравнению с прототипом, исключить применение дорогостоящего инертного газа;
значительно упростить процесс выделения 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурил-2)-1,3-диоксана (регулятора роста растений "Краснодар-1"), исключить стадию перекристаллизации, получить чистый продукт, не загрязненный смолами и следами растворителя.

Литература
1. Blicke F.F. Anderson F.F. J.Am.Chem.Soc. 1952, 74, p. 1733.

2. Кульневич В.Г. Зеликман З.И. Шкребец А.И. ХГС, 1971, с. 291.

3. А.Св. СССР N 694168,1979.

4. Лоури Д. Глицерин и гликоли. Л. Госхимтехиздат, 1933, с. 396.

5. Шкребец А. И. Зеликман З.И. Кульневич В.Г. и др. ХГС, 1972, N 9, с. 1159.

6. А.Св. СССР N 235044, 1969.

7. Шкребец А.И. Автореферат дисс. канд.хим.наук. Краснодар: 1973.

Использование: в качестве регулятора роста растений. Сущность изобретения: способ получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов в ф-лы I

где R¹ = H или C₁-C₄ алкил, R² = H, C₁-C₄ алкил, гидрокси C₁-C₄ алкил, R³, R⁴ и R⁵ = H или C₁- C₄ алкил, взаимодействием многоатомного спирта, ф-лы II

где R¹ - R⁵ имеют вышуказанные значения, с фурфуролом при молярном соотношении компонентов, равном 1,1 : 1 соответственно, при комнатной температуре в присутствии 10% серной кислоты, взятой в количестве 10 мл на 1 моль фурфурола, с последующим охлаждением реакционной смеси и добавлением к ней воды в момент начала кристаллизации для выделения целевого продукта охлаждением из водной суспензии или эмульсии. 2 табл.

Способ получения 2-(фурил-2)-1,3-диоксанов общей формулы

где R¹ атом водорода или С₁-С₄-алкил,
R² атом водорода, С₁-С₄-алкил, гидрокси-С₁-С₄-алкил,
R³, R⁴ и R⁵ атом водорода или С₁-С₄-алкил,
взаимодействием многоатомного спирта формулы

где R¹-R⁵ имеют указанные значения,
с фурфуролом в присутствии кислотного катализатора, отличающийся тем, что процесс проводят при мольном соотношении компонентов, равном 1,1 1 соответственно, при комнатной температуре в присутствии 10%-ной серной кислоты, взятой в количестве 10 мл на 1 моль фурфурола, с последующим охлаждением реакционной смеси и добавлением к ней воды в момент начала кристаллизации для выделения целевого продукта осаждением из водной суспензии или эмульсии.