УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТРОЙСТВА Российский патент 1999 года по МПК A61K9/22 A61K31/74 

Описание патента на изобретение RU2127586C1

Изобретение относится как к полезному, так и новому устройству доставки лекарственного препарата для распределения лекарственного препарата в окружающую среду использования. В частности, изобретение относится к системе, которая освобождает лекарственный препарат контролируемым образом, путем создания гелеобразных микроскопических частиц полимера и, делая это, порождает дисперсию лекарственного препарата среди микроскопических частиц. Эта дисперсия затем движется от поверхности устройства в водную окружающую среду использования.

Устройство состоит из ядра, содержащего полезный агент, такой как медикамент, полимера, который обеспечивает гелеобразные частицы при гидратации и, при необходимости, агента, модулирующего гидратацию. Устройство полностью покрыто нерастворимым, непроницаемым покрытием. Покрытие содержит отверстие, обнажающее отдельные части поверхности ядра. Скорость доставки медикамента есть функция композиции ядра, а также число в размере отверстий.

В окружающей среде использования, биологическая жидкость контактирует с обнаженными частями поверхности ядра, где и начинается гидратация полимера на поверхности. По мере того как частицы полимера из обнаженной поверхности абсорбируют воду, образуется гелеобразная микроскопическая дисперсия частиц. Другие компоненты зерна, такие как лекарственный препарат, смешаны с и диспергированы в этих микроскопических частицах.

Обнаженная часть поверхности ядра связана на всех сторонах покрытием. Гидратация полимера происходит на обнаженной поверхности ядра, приводя к образованию устойчивой дисперсии гелеобразных микроскопических частиц, внутри которой распределен лекарственный препарат, в которой движется к окружающей среде использования.

Скорость освобождения полезного агента не зависит от растворенности полезного агента в биологической жидкости. Скорее, скорость высвобождения, в основном, зависит от скорости, при которой образуется дисперсия гелеобразных микроскопических частиц на обнаженной поверхности ядра устройства и выделяется из устройства, вынося с собой полезный агент в любые другие наполняющие ядро вещество, которые присутствуют.

Уровень техники
Потребность в системах, которые могут поставлять любой лекарственный препарат с контролируемой скоростью освобождения в окруженную среду использования на протяжении регламентированного периода времени неоспоримо.

Пат. США 4814182 раскрывает использование стержней или пластин предварительно гидратированного и набухшего полиэтиленоксидного гидрогеля. Полимер пропитывается биологически активным агентом во время проведения гидратации. Затем гидратированный полимер сушат и частично покрывает непроницаемым, нерастворимым веществом. При помещении в водную окружающую среду, полимер набухает, но не растворяется или разлагается. Захваченный активный ингредиент освобождается из полимера путем диффузии. Механизм выделения основан на способности растворенного лекарственного препарата диффундировать сквозь повторно гидратированный гидрогель и поступать в водную окружающую среду.

Пат. США 4839177 раскрывает использование гидрогелей, спрессованных до определенных геометрических форм. В этом устройстве, полимер смешивают с биологически активными ингредиентами с образованием ядра, которое прикрепляют к "поддерживающей платформе", сделанной из нерастворимого полимерного вещества. При гидратации, набухающий, гелеобразующий гидрогель расширяется за пределы устройства и образует суперструктуру, из которой высвобождается активный агент либо путем диффузии, если активный агент растворимый, или путем эрозии, если активный агент нерастворим. Воспроизведение и поддерживание суперструктуры является необходимым для надлежащего функционирования данного устройства.

Осмотическая лекарственная форма, которая использует полупроницаемую стенку, содержащую по крайней мере одно "выходное устройство", которое проходит сквозь стенку, окружающую ядро, содержащее осмотический агент, нейтральный и способный к ионизации гидрогель и активный ингредиент, раскрывается в Пат. США 4971790. Покрытие этого устройства проницаемо для воды из окружающей среды использования. Вода движется в ядро через полупроницаемую мембрану. В какое-то время вода внутри устройства солюбилизирует осмотический агент, и гидратирует гидрогели. Внутри устройства создается давление. В конечном счете, солюбилизированный гидрогель, содержащий полезный агент, и другие наполнители ядра, под давлением выдавливается из ядра через выходное устройство в окружающую среду использования.

Существующая технология ограничена, поскольку диффузионно-контролируемые системы эффективны только тогда, когда освобождается растворимые активные агенты. Для осмотически контролируемых устройств технология опирается на стенку, проницаемую для прохождения жидкости, присутствующей в окружающей среде использования. Кроме того, этим устройствам требуется стенка с тщательно контролируемой проницаемостью.

Устройства, в основе которых лежит создание суперструктуры, за пределами устройства могут подвергаться изменениям во время in vivo прохождения, например через желудочно-кишечный тракт. Если части суперструктуры разрушается, большая площадь поверхности обнажается для окружающей среды, что может привести к непредсказуемому выделению активного агента.

Полезность вышеприведенных устройств можно было бы повысить, если разработать устройство и способ для улучшения доставки лекарственных препаратов, независимо от их растворимости, так чтобы можно было избежать диффузии из набухшего полимера или через суперструктуру полимерной матрицы. Еще одну полезность можно извлечь из методологии, которая обеспечивает устройство, в котором можно было бы избежать генерацию структуры за пределами таблетки и в котором сухие ингредиенты могли бы содержаться внутри защитного покрытия до тех пор, пока они не начнут освобождаться из устройства. Это может предотвратить возможность преждевременной эрозии и неконтролируемого освобождения активного агента, а также обеспечить повышенную стабильность для тех активных агентов, которые лабильны в жидкости окружающей среды использования.

Фиг. 1 является схематическим представлением одного из вариантов осуществления изобретения. Устройство 10 имеет композицию ядра 11, состоящую из полезного агента 12 и полимера 13, способного при гидратации образовывать дисперсию гелеобразных микроскопических частиц. Ядро может произвольно содержать агент 14, модулирующий гидратацию полимера, и другие образующие таблетку наполнители 15. Ядро окружено нерастворимым, непроницаемым покрытием 16 с множеством отверстий 17, которые обнажают поверхность ядра для окружающей среды использования.

При работе, водный раствор из окружающей среды использования контактирует с поверхностью ядра, которая обнажается внутри отверстий 17. Имеющаяся вода начинает гидратировать полимер (13) и на поверхности ядра образуются гелеобразные микроскопические частицы. Агент 14, модулирующий гидратацию полимера, если присутствует, солюбилизируется на обнаженной поверхности ядра и создает окружающую среду, требуемую для контролируемой гидратации полимера.

Как только полимерные частицы 13 гидратируются, гелеобразные микроскопические частицы движутся с поверхности. В то же самое время гелеобразные микроскопические частицы перемещают полезный агент 12 с окружающей поверхности в окружающую среду. Эти частицы полезного агента движутся от поверхности ядра в окружающую среду использования в дисперсии с гелеобразными микроскопическими частицами. В результате, контролирование площади поверхности ядра, которая обнажается для окружающей среды использования, эффективно контролирует скорость доставки медикамента в окружающую среду.

Настоящее изобретение обеспечивает новое устройство для доставки активного или полезного агента (лекарственного препарата), в дисперсии, и обеспечивает полезное действие, которое перекрывает недостатки, связанные с устройствами предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение также обеспечивает устройство для доставки активного или полезного агента, in situ в виде дисперсии, при контролируемой скорости на протяжении регламентированного периода времени, и эта доставка контролируется выбором компонентов устройства, а не окружающей средой, окружающей данное устройство.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает устройство для контролируемой доставки полезного агента, в котором скорость выделения полезного агента не связана ни с растворимостью полезного агента, ни с in vivo созданием суперструктуры за пределами таблетки.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает устройство для контролируемой доставки полезного агента, в котором доставка происходит от поверхности устройства, а не из внутренности ядра, так что скорость доставки не зависит от диффузии активного ингредиента изнутри устройства к окружающей среде использования.

Другие признаки и преимущества изобретения очевидны специалистам в данной области техники из последующего подробного описания изобретения, рассматриваемого в сочетании с чертежами и сопровождающей его формулой изобретения.

Подробное описание изобретения
Новое устройство данного изобретения состоит, в основном, из устройства доставки лекарственного препарата для контролируемого in situ получения и освобождения дисперсии, содержащей полезный агент, состоящего, в основном, из:
(A) спрессованного ядра, полученного из смеси, содержащей:
(i) терапевтически эффективное количество полезного агента; и
(ii) полимер, который при гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы;
(B) водонерастворимого, водонепроницаемого полимерного покрытия, которое окружает ядро и адгезирует к ядру, и это покрытие имеет множество отверстий, обнажающих от около 1 и до около 75% поверхности ядра.

Под "устройством доставки лекарственного препарата" подразумевают лекарственную форму, которая обеспечивает обычный способ доставки лекарственного препарата к субъекту. Субъект может быть человеком или любым другим животным. Устройство конструируют так, чтобы оно было пригодным для доставки лекарственного препарата любым фармацевтически принятым способом, таким как набухание, удерживание его внутри рта до тех пор, пока полезный агент не распределится, помещение его внутрь щечной полости, или тому подобное.

Под "контролируемым" получением подразумевают, что скорость освобождения полезного агента, т.е. количество полезного агента, освобождаемого из устройства в окружающую среду использования, следует картине, определенной ранее. Таким образом, относительно постоянные или предсказуемо изменяющиеся количества полезного агента могут освобождаться на протяжении регламентированного периода времени.

"Гелеобразные микроскопические частицы" состоят из дискретных частиц гидратированного полимера. Как размер, так и скорость гидратации этих гелеобразных микроскопических частиц являются характеристиками индивидуальных полимеров.

Иллюстративными примерами этого типа полимера являются полиакрилат натрия, в частности, его композиции, доставляемые под торговыми марками AQUAKEEP(R) J-550, AQUAKEEP(R) J-400, которые являются торговыми названиями полимера акрилата натрия, производимого Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japan, AQUAKEEP(R) полимеры, в основном, описаны в Пат. США 4340706. Также иллюстрацией такого типа полимера являются карбоксиполиметилены, получаемые из акриловой кислоты, сшитой аллиловыми эфирами сахарозы или пентаэритритолом, и поставляемые под торговыми марками CARBOPOL(R) 934P и CARBOPOL(R) 974P, которые являются торговыми названиями для двух полимеров карбомерного типа, производимых B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Эти последние полимеры, в основном, описаны в Пат. США 2909462 и в National Formulary XV11, p. 1911, CAS Registry Number 9003-01-4. Все из вышеприведенных ссылок приведены здесь в качестве уровня техники.

В сухом состоянии CARBOPOL(R) 974P и CARBOPOL(R) 934P варьируются по размеру от около 2 до около 7 микрон. После того как эти частицы гидратируют, получаются гелеобразные микроскопические частицы размером около 20 микрон. После того как AQUAKEEP(R) J-550 или AQUAKEEP(R) J-400 частицы гидратируют, диаметр гелеобразных микроскопических частиц может варьироваться по размеру от 100 до 1000 микрон.

Как только устройство доставки лекарственного препарата помещают внутрь среды использования, полимер спрессованного ядра, которое подвергается действию окружающего водного раствора в отверстиях покрытия, начинает гидратироваться и образует гелеобразные микроскопические частицы. Под in situ получением и освобождением дисперсии" имеют в виду, что во время получения гелеобразных микроскопических частиц, растворимые и нерастворимые компоненты ядра, расположенные вблизи полимерных частиц, диспергируются и смешиваются таким образом, что получаются гелеобразная дисперсия. Эта дисперсия движется от устройства в водный растворитель, вынося полезный агент в окружающую среду использования. В этом новом устройстве компоненты спрессованного ядра движутся в окружающую среду использования, уносимые вместе с гелеобразными микроскопическими частицами, непрерывно обнажая новые поверхности для дальнейшей гидратации и получения дисперсии.

Под "гелеобразной" подразумевают полутвердую систему, состоящую из гидратированного полимера, глубоко пронизанным водным растворителем окружающей среды использования.

Под "спрессованным ядром" подразумевают, что смесь ингредиентов, включающая полезный агент, полимер, который образует гелеобразные микроскопические частицы при гидратации, и другие ингредиенты, которые могут воздействовать либо на (1) скорость образования дисперсии; либо на (2) стабильность компонентов лекарственной формы; или на (3) смешение или компрессионные характеристики смеси, смешивают таким путем, чтобы получить однородный материал. Этот однородный материал затем прессуют, получая при штамповке требуемую форму, обычно форму таблетки, капсулы или шарика.

Спрессованное ядро содержит терапевтически эффективное количество полезного агента и полимер, который при гидратации дает гелеобразные микроскопические частицы. Термин "полезный агент", в широком смысле, включает любой лекарственный препарат или смесь их, который может выделяться из системы, производя полезный результат. Лекарственный препарат может быть растворимым в жидкости, которая контактирует с обнаженной поверхностью ядра, или лекарственный препарат может быть, в основном, нерастворим в жидкости. В описании и сопутствующей формуле изобретения, термин "лекарственный препарат" и его эквиваленты включает любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или систематическое действие или действия на животных. Термин "животное" включает млекопитающих, людей и приматов, таких как прирученные, домашние, спортивные или сельскохозяйственные животные, такие как овца, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи, лабораторные животное, такие как мыши, крысы и морские свинки, рыбы, птицы, рептилии и зоологические животные.

Активный лекарственный препарат, который может выделяться новым устройством данного изобретения, включает неорганические и органические соединения без ограничения, включая лекарственные препараты, которые действуют на периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, нервную систему, скелетные мышцы, кардиоваскулярную систему, гладкие мышцы, систему циркуляции крови, синаптические участки, нейроэффекторные функциональные участки, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, костные системы, autocoid системы, пищеварительную и выделительную системы, ингибиторную и гистаминную системы, и такие вещества, которые действуют на центральную нервную систему, такие как снотворные и седативы.

Примеры полезных лекарственных препаратов раскрыты в Remington's Pharmaceutical Science, 16th Ed. , 1980, опубликованной Mack Publishing Co., Eaton, Pa. ; и в The Pharmacological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 6th Ed. , 1980, опубликованной MackMillan Company, London; и в The Merck Index, 11th Edition, 1989, опубликованной Merk & Co., Rahway, N.J. Растворенный лекарственный препарат может быть в различных формах, таких как заряженные молекулы, заряженные молекулярные комплексы или ионизируемые соли.

Приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, такие как гидрохлориды, гидробромид, сульфат, лаурат, пальмитат, фосфат, нитрат, борат, ацетат, малеат, малат, сукцинат, трометамин, тартрат, олеат, салицилат, соли металлов, и амины или органические катионы, например кватернизованный аммоний.

Производные лекарственных препаратов, такие как сложные эфиры, простые эфиры и амиды, без учета их характеристик ионизации и растворимости, могут быть использованы сами по себе или в смеси с другими лекарственными препаратами. Также лекарственный препарат можно использовать в форме, которая при освобождении из устройства превращается ферментами, которые гидролизуют при pH организма, или с помощью других метаболитических процессов, в первоначальную форму, или в биологически активную форму.

К конкретным примерам лекарственных препаратов, которые могут быть адаптированы для использования, относятся ингибиторы. Ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), такие как эналаприл, лизинаприл, и каптоприл; барбитураты, такие как пентобарбитал натрия, фенобарбитал, сокобарбитал, тиопентал и их смеси; гетероциклические снотворные, такие как диоксопиперидины и глутаримиды; снотворные и седативы, такие как амиды и мочевины, примерами которых служат диэтилизовалерамид и α-бромоизовалерил мочевина; снотворные и седативные уретаны и дисульфаны; психические энергайзеры, также как изокарбоксазид, ниаламид, имипрамин, амитриптилин гидрохлорид, паргилен, и протриптилин гидрохлорид; транквилизаторы, такие как хлорпромазин, промазин, флуфензаин, резерпин, дезерпидин, и мепробамат; бензодиазепины, также как диазепам и хлордиазепоксид; антиконвульсанты, такие как примидон, фенитоин, и этосуксимид; мышечные релаксанты и антипаркинсонные агенты, такие как мефенезин, метокарбонал, циклобензаприн гидрохлорид; тригексилфенидил гидрохлорид, леводопа/карбидопа и бипериден; антигипертензивы, такие как α-метилдопа и пиволоилоксиэтиловый сложный эфир α-метилдопа; кальциевые канальные блокеры, такие как нифедипин, фелодипин, дилтиазом гидрохлорид, дилтиазем малат и верапамид гидрохлорид; анальгетики, такие как морфин сульфат, кодеин сульфат, меперидин, и нелорфин; антипиретики и противовоспалительные агенты, такие как аспирин, индометацин, ибупрофен, натрий иодометацин тригидрат, салициламид, напроксен, колчицин, факопрофен, сулиидак, дифлунизал, дихлорфенак, индопрофен и натрий салициламид, местные анестетики, такие как прокаин, лидокаин, тетракаин и дибуквин; спазмолитические средства и мышечные контрактанты, такие как атропин, скополамин, метокополамин, оксифенониум, папаверин; простагландины, такие как PGE1, PGE2, PGE2a, антимикробные и антипаразитные агенты, такие как пенициллин, тетрациклин, окситетрациклин, хлоротетрациклин, хлорамфеникол, тиабендазол, ивермектин, и сульфонамиды; противомалерийные средства, такие как 4-аминохинолины, 8-аминохинолины и пириметамин; гормональные и стероидные агенты, такие как гексаметазон, преднизолон, кортизон, кортизол и триамцинолон; андрогенные стероиды, такие как метилтестостерон; эстрогенные стероиды, такие как 17 α-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, α-эстрадиол 3-бензоат, и 17-этинил эстрадиол-3-метиловый эфир; прогестациональные стероиды, такие как прогестерон; симпатомиметические лекарственные препараты, такие как эпинефрин, фенилпропаноламин гидрохлорид, амфетамин, эфедрин и норэпинафрин; гипотензивные лекарственные препараты, такой как гидралазин; кардиоваскулярные лекарственные препараты, такие как прокаинамид гидрохлорид, амил нитрит, нитроглицерин, дипиридамол, гитрат натрия и маннитол нитрат; диуретики, такие как хлоротиазид, ацетазоламид, метазоламид, гидрохлоротиазид, амилорид гидрохлорид и флуметиазид, натрий этакринад, и фуросемид; антипаразитарные средства, так как бефениум, гидроксинафтоат, дихлорфен и дапсон; противоопухолевые, такие как мехлорэтамин, урацил мустард, 5-фторурацил, 6-тиогуанин и прокарбазин; β-блокеры, такие как пиндолол, пропранолол, метопролол, оксиренолол, тимолол малеат, атенолол; гипогликемические лекарственные препараты, такие как инсулин, изофан инсулин, протамин-цинк-инсулиновая суспензия, глобин-цинк-инсулин, пролонгированная цинк-инсулиновая суспензия, толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид; противоязвенные лекарственные препараты, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и омепразол; питательные агенты, такие как аскорбиновая кислота, ниасин, никотинамид, фолевая кислота, холин, биотин, пантотеновая кислота; незаменимые аминокислоты; незаменимые жиры; офтальмологические лекарственные препараты, такие как тимолол малеат, пилокарпин нитрат, пилокарпин гидрохлорид, атропин сульфат, скополамин; электролиты, такие как глюконат кальция, лактат кальция, хлорид калия, сульфат калия, фторид натрия, лактат двухвалентного железа, глюконат двухвалентного железа, сульфат двухвалентного железа, фумарат двухвалентного железа и лантат натрия; и лекарственные препараты, которые действуют на α-адренергические рецепторы, такие как клонидин гидрохлорид; аналгезирующие лекарственные препараты, такие как ацетаминофен, оксикодон, гидрокодон, и пропоксифен; антигиперхолестеролемические лекарственные препараты, такие как симвастатин, правастатин, ловастатин и гемфиброзил; антибактериальные лекарственные препараты, такие как цефокситин, цефазолин, цефотакоим, ципрофлоксацин, цефалоксин, норфлоксацин, ампролиум, ампициллин, амоксициллин, цефаклор, эритромицин, нитрофурантоин, миноциклин, доксициклин, цефадроксил, миконазол, клотримазол, феназопиридин, клорсулон, флудаланин, пентизидон, циластин, фосфономицин, имипенем; желудочно-кишечные лекарственные препараты, такие как бетанохол, клидиниум, дицикломин, меклизин, прохлорперизин, триметобензамид, лоперамид, дефеноксилат, и метоклопрамид; антикоагулирующие лекарственные препараты, такие как варфарин, фениндион, и анизиндион; ингибиторы 5α-редуктазы, такие как PROSCAR(R) и другие лекарственные препараты, такие как триентин, камбендазол, ронидазол, рафоксинид, дактиномицин, аспарагиназа, налорфин, рифамуцин, карбамезапин, метараминол битартрат, аллопуринол, пробенесид, диэтилпропион, дигидрогенированные эргот алкалоиды, нустатин, пентазоцин, фенилпропаноламин, фенилэфедрин, псевдоэфедрин, триметоприн, и ивермектин.

Имеется в виду, что вышеупомянутый перечень лекарственных препаратов не является исчерпывающим. Многие другие лекарственные препараты могут, конечно, работать в данном изобретении.

Под "терапевтически эффективным количеством" подразумевают количество полезного агента, содержащегося в ядре, которое может быть доставлено в окружающую среду использования, и как было продемонстрировано, является достаточным, чтобы вызвать требуемый эффект во время изучения использования полезного агента.

Другие наполнители, такие как лактоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, стеариновая кислота, фосфат кальция, глицерол моностеарат, сахароза, поливинилпирролидон, желатин, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и другие ингредиенты, обычно используемые в качестве стабилизирующих агентов или для того, чтобы содействовать получению таблеток, могут также присутствовать в ядре.

Лекарственный препарат может быть в ядре в виде дисперсии, частицы, гранулы, или порошка. Также лекарственный препарат может быть смешен со связующим, дисперсантом, эмульгатором или увлажняющим агентом и красителями.

Активный агент может включать от около 0,01% до 75% веса ядра. Обычно, устройство может вмещать от около 0,05 кг до около 50 г активного агента или более, причем индивидуальные устройства содержат, например, около 25 нг, около 1 мг, около 5 мг около 250 мг, около 500 мг, около 1,5 г, около 5 г, или тому подобное.

"Полимер, который при гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы", пригодный для нового устройства данного изобретения в широком смысле включает в себя любой полимер, который при гидратации способен образовывать дискретные гелеобразные микроскопические частицы, которые поддерживают дисперсию, содержащую агент, как только она образуется. Используемый гелеобразующий полимер должен также двигаться от поверхности ядра таким образом, чтобы вынести полезный агент в окружающую среду использования. При гидратации, гелеобразные микроскопические частицы должны быть предрасположены к тому, чтобы покинуть поверхность, унося лекарственный препарат с собой. Это гарантирует постоянную площадь поверхности, обнаженную для растворителя окружающей среды использования, и поддерживает соответствующую скорость освобождения.

Полимеры, которые образуют годные к употреблению гелеобразные микроскопические частицы, включают суперабсорбирующие полимеры, такие как AQUAKEEP(R) J-550, AQUAKEEP(R) J-400, CARBOPOL(R) 934P и CARBOPOL(R) 974P и их фармацевтически пригодные соли. Под "фармацевтически приемлемыми солями" полимеров подразумевают кислую форму полимера, нейтрализованную путем превращения всех или части свободных кислотных функциональных групп в их солевую форму. Ядро устройства содержит от около 5% до около 75% по весу сухих желатинообразных микроскопических частиц полимера.

"Модулятор гидратации полимера", используемый в новом устройстве данного изобретения, в широком смысле включает в себя любое водорастворимое соединение, которое может ингибировать или повышать скорость гидратации гелеобразующего полимера ядра. Среди групп соединений, которые могут вызывать этот эффект адипиновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бетаин гидрохлорид, цитрат натрия, аргинин, мегламин, ацетат натрия, фосфаты натрия, фосфаты калия, фосфат кальция, фосфат аммония, оксид магния, гидроксид магния, тартрат натрия и трометамин. К другим соединениям, которые могут быть использованы в качестве модификаторов гидратации полимера, относятся сахара, также как лактоза, сахароза, маннит, сорбит, пентаэритритол, глюкоза и декстроза. Полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза и полиэтиленгликоль, а также поверхностно-активные вещества и другие органические и неорганические соли могут быть также использованы для модуляции гидратации полимера.

Агенты, модулирующие гидратацию, солюбилизируются в водных средах окружающей среды и устанавливают окружающую среду, такую чтобы pH, ионная сила и гидрофильный характер соответствовали требуемой скорости гидратации полимерной гелеобразной микроскопической частицы. Например, эти агенты, модулирующие гидратацию, могут повышать или замедлять нейтрализацию кислых функциональных групп на полимере, что влияет на скорость гидратации.

Пространство ядра, содержащее лекарственный препарат, модулятор гидратации, и полимер, образующий гелеобразные микроскопические частицы, как описано здесь выше, обычно имеет форму стандартной твердой таблетки. Обычно, ядро спрессовывают в его окончательную форму, используя машину для прессования стандартных таблеток. Ядро может содержать вспомогательные средства для прессования и разбавители, такие как лактоза, которые способствуют получению спрессованных таблеток. В ядро может включаться смесь агентов, комбинированных так, чтобы получить требуемое изготовление и характеристики выделения. Число агентов, которые могут быть объединены для изготовления ядра, в основном, не имеет верхнего предела, причем нижний предел равен двум компонентам: гелеобразующий полимер и полезный агент.

Предпочтительные спецификации для ядра суммированы ниже и включают:
1. Наполнение ядра лекарственным препаратом (величина):
около 0,01% до около 75% по весу общей массы ядра или около 0,05 нг до около 50 г или более (включает лекарственные формы для людей и животных).

2. Модулятор гидратации полимера: 0% до около 75% по весу общей массы ядра.

3. Полимер, образующий гель: около 5% до около 75% по весу общей массы ядра.

В случаях, когда лекарственный препарат, гелеобразующий полимер и агент, модулирующий гидратацию полимера, проявляют требуемую скорость освобождения, стабильность, и характеристики изготовления, не существует критического верхнего или нижнего предела относительно количества лекарственного препарата, которое может быть включено в массу ядра. Отношение лекарственного препарата к наполнителю диктуется требуемым промежутком времени и профилем освобождения, и фармакологической активностью лекарственного препарата.

Обычно, ядро должно содержать от 1% до 50% по весу полезного агента, смешанного с другим растворенным веществом (веществами). Типичным представителем композиций вещества, которые могут освобождаться из устройства и могут функционировать в виде растворенного вещества, являются, без ограничения, эти описанные композиции.

Покрытие, наносимое на ядро изобретения, представляет собой вещество, которое непроницаемо и нерастворимо в жидкости окружающей среды использования, может образовывать пленки, и не оказывает вредного влияния на лекарственный препарат, тело животного, или хозяина. Покрытие непроницаемо для воды и также непроницаемо для выбранного продукта, лекарственных препаратов, агентов, модулирующих гидратацию полимера, или для других соединений в устройстве. Это непроницаемое вещество нерастворимо в жидкостях организма и не эродируемо, или оно может подвергаться биоэрозии после заранее определенного периода, причем биоэрозия следует после окончания периода освобождения активного лекарственного препарата. В каждом случае оно непроницаемо для растворителя и растворенного вещества (веществ) и является пригодным для конструкции устройства.

Под "непроницаемым" подразумевают, что приток воды сквозь покрытие сведен до минимума. Вход воды в устройство происходит через отверстия, расположенные в покрытии.

Полимерное покрытие наносят на поверхность ядра, и оно адгезирует по всей поверхности ядра. Отверстия получают в покрытии для того, чтобы обнажить ядро, используя либо сверло, устройство для кернового бурения (трубчатое сверло), либо какой-либо другой фармацевтически принятый способ.

Отверстия позволяют жидкостям из окружающей среды использования войти в контакт только с обнаженными частями ядра, при использовании. Число, размер и конфигурацию отверстий выбирают так, чтобы обеспечить скорость освобождения, требуемую для того, чтобы соответствовать фармакологически признанному требованию, поскольку гелеобразная дисперсия может образовываться только, когда отверстия допускают такой ядро-жидкость контакт.

Покрытие может быть нанесено путем погружения ядер в раствор полимера или путем покрытия ядер, используя фармацевтически пригодный способ для нанесения полимерного покрытия. К группам полимеров, которые могут обеспечить этот тип защиты, относятся ацетат целлюлозы, бутират ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза, поливинилацетат, поливинилхлорид и полимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот. Кроме того, в покрытие могут быть включены другие вещества для повышения его стабильности, цвета, эластичности, легкости применения или непрозрачности. К ним относятся пластификаторы, такие как дибутилсебацат, диэтилфталат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль.

Покрытие наносят до толщины от около 1 до около 1000 микрон, но предпочтительно обычно от около 10 до около 500 микрон, хотя и более тонкие и более толстые покрытия подпадают под объем данного изобретения.

Выражение "отверстие", используемое здесь, относится к отверстиям в покрытии, которые обнажают поверхность ядра к окружающей среде. Размер и число отверстий выбирают так, чтобы осуществить желаемую скорость освобождения. Данным изобретением предусматривается обнажение от около 1% до около 75% поверхности ядра.

Отверстия обычно расположены в регуляторном порядке по обеим сторонам устройства, хотя они могут быть расположены всюду по ядру, включая ребра или все на одной поверхности.

Отверстия обычно круглые, но могут быть любой конструкции, которая приведет к соответствующей скорости освобождения. Когда отверстие круглое, его диаметр варьируется от около 0,1 мм до около 20 мм, причем диаметры от около 0,2 до около 3,5 мм являются типичными. Число отверстий в каждом устройстве может варьироваться от около 2 до около 1000 или более. Обычно, число отверстий в каждой лекарственной форме колеблется от около 5 до около 100.

Отверстия могут быть сделаны путем сверления дырки соответствующего размера в покрытии, используя механический способ или способ на основе лазера. В предпочтительном варианте осуществления используют цифровую лазерную маркирующую систему, требуемые отверстия. Эта система позволяет просверлить множество отверстий на обеих поверхностях лекарственной формы одновременно и при скоростях, приемлемых для изготовления лекарственных форм.

Способ использует цифровую лазерную маркирующую систему (например, Digimark(R), варьируемую маркирующую систему, доступную от Directed Energy. Inc. ), чтобы получить неограниченное число отверстий сквозь поверхность или покрытие лекарственной формы, при скоростях, практически пригодных для изготовления лекарственных форм.

Способ лазерного сверления включает следующие стадии: цифровую лазерную маркирующую систему фокусируют на лазерный столик; лекарственную форму пододвигают на лазерный столик цифровой лазерной маркирующей системы; цифровая лазерная маркирующая система генерирует импульсы для питания лазерных трубок, необходимые для сверления требуемых отверстий вдоль одного ряда на лекарственной форме; лекарственную форму двигают вперед на лазерном столике и цифровая лазерная маркирующая система снова генерирует импульсы, необходимые, чтобы получить дополнительный ряд отверстий. Затем лекарственную форму удаляют с лазерного столика.

Дополнительные, предпочтительные спецификации для непроницаемой стенки включают: смесь восьми частей по весу бутирата ацетат целлюлозы, две части по весу ацетат целлюлозы и одну часть по весу диэтилфталата. Эту смесь растворяют в растворе метиленхлорида и метаноле (около 3:1 об/об) и разбрызгивают на ядра до толщины около 250 микрон. Другое предпочтительное покрытие состоит из пяти частей по весу бутират ацетат целлюлозы и одной части по весу триэтил цитрата, растворяемых в смеси ацетона и метанола (около 3:1 об/об). Эту смесь разбрызгивают на ядро или ядра погружают в смесь, так чтобы получить покрытие толщиной около 100 микрон.

Полимеры, используемые для покрытия, которые здесь описаны, хорошо известны специалистам в данной области техники или могут быть получены согласно способам в Encyclopedia of polimer Science and Technology, Vol. 3, published by Interscience Publishers, Inc., New York, in Handbook of Common Polimers by Scott, J. R. and Poff, W.J., 1971, published by CRC Press, Cleveland, Ohio.

Последующие примеры иллюстрируют получение устройства доставки лекарственного препарата данного изобретения и контролируемое освобождение одного или более терапевтически активных ингредиентов в окружающую среду использования, и как таковые их не следует рассматривать, как ограничивающие данное изобретение, представленное прилагаемой формулой изобретения.

Примеры
В следующих примерах ингибиторы гидроксиметил-глутарилкофермент A редуктазы (ингибиторы ГМГ CoA редуктазы) симвастатин и ловастатин используют в качестве модельных лекарственных препаратов. Эти лекарственные препараты высоко эффективны при восстановлении уровня холестерина в сыворотке у людей. Растворимости в воде симвататина и ловастатина составляют 0,03 мг/мл и 0,00044 мг/мл, соответственно, при 20oC. Показано образование дисперсии, in situ, из компонентов твердого ядра. Противоартритное средство, индометацин, и аналгезирующее средство, ацетаминофен, служат в качестве примеров полезных агентов, которые поставляются данным устройством. Это позволяет успешно формулировать в устройстве доставки плохо растворимые в воде (симвастатин, ловастатин, индометацин), умеренно растворимые (ацетоминофен) и свободно растворимые в воде лекарственные препараты.

Пример 1
Таблетки для контролируемого освобождения лекарственного препарат - индометацина изготавливают следующим образом, используя 1:1 весовое отношение лекарственный препарат:
- 550 полимер.

Компонент ядра - Вес (г)
AQUAKEEP(R)J-550 - 2
Индометацин - 2
Avicel PH101 - 400 мг
Povidone (K29-32) - 60 мг в 6 мл - EtOH
Индометацин, J-550 и Avicel тщательно смешивают и гранулируют с поливинилпирролидоном в виде 1% по весу раствора в этиловом спирте. Сольватированную массу пропускают через сито со стандартным размером 18 меш, затем сушат на протяжении ночи при 45oC. Ядра таблеток получают из полученной грануляции путем отбора приблизительно 115 мг гранул и их прессования на Carvere(R) прессе, используя 1/4-дюймовые вогнутые стандартные пуансоны.

Полученные ядра таблеток покрывают покрытием из поливинилхлорида (ПВХ), погружая 5 раз в разбавленный прозрачный пропиточный раствор поливинилхлорида. Эти таблетки прокатывают на ребре каждый раз по тефлоновому листу, чтобы предотвратить слипание. Каждой таблетке дают возможность просохнуть в течение приблизительно часа между последовательными покрытиями, и таблетки сушат в течение приблизительно 8 часов после проведения пятого покрытия. Пять круглых отверстий диаметром 1,5 на мм просверливают на наружной поверхности покрытия каждой таблетки.

Определяли выделение индометацина из таблеток, покрытых оболочкой с отверстиями, в 900 мл фосфатного буфера с pH 7,5 при 37oC при перемешивании 100 об/мин (USP аппарат 2). Измеряли абсорбцию индометацина при 320 нм, используя Cary-14 спектрофотометр. На фиг. 2 представлены профили высвобождения индометацина для лекарственных форм, покрытых оболочкой с отверстиями.

Пример 2
Таблетки получают согласно методике, описанной в примере 1, за исключением того, что смесь для ядер включает индометацин и J-550 полимер в весовом соотношении 1:3. Скорости выделения индометацина определяют по методике примера 1, результаты представлены на фиг. 2.

Примеры 3 и 4
Таблетки получают согласно методикам примеров 1 и 2. Ядра из рецептуры, содержащей индометацин и J-550 в весовом соотношении 1:1 и 1:3, покрывают оболочкой из бутират ацетат целлюлоза БАЦ 381-20 (Eastman Fine Chemicals) путем распыления с помощью машины для нанесения покрытий Freund(R) Model HCT-Mini Hi-Coater (8-дюймовая ванна) из 4%-го раствора метиленхлорид: метанол (1: 1) в расчете на вес твердых веществ. Толщина покрытия составляет 250 микрон для композиции ядра при соотношении индометацин: J-550=1:1, и 400 микрон при соотношении 1:3. Скорости освобождения индометацина определяли, как в примере 1, и представлены на фиг. 2.

Пример 5
Таблетки для контролируемого выделения симвестатина получают из следующей рецептуры:
Ингредиент - мг/таблетка
Симвастатин - 100
AQUAKEEP(R) J-550 - 100
Avicel PH 101 - 100
Povidone (K29-32) - 7,8
Стеарат магния - 1,5
Всего - 309,3
Высушенные ингредиенты, за исключением стеарата магния, тщательно смешивают и гранулируют с абсолютным спиртом. Сольватированную массу пропускают через N 18 сито из нержавеющей стадии и затем сушат в течение двадцати четырех часов при 37oC. Высушенные гранулы продавливают через N 35 меш сито из нержавеющей стали перед замасливанием стеаратом магния. Эту гомогенизированную смесь прессуют в таблетки, используя 3/8 дюймовые стандартные вогнутые круглые пуансоны. Таблетки прессуют до твердости 19 кг. На таблетки наносят покрытие с помощью машины для нанесения покрытий Freund(R) Model HCT-Mini Hi-Coater (8-дюймовая ванна) толщиной 25 мк, используя следующую рецептуру для покрытия:
Ингредиент - Количество
Бутират ацетатцеллюлозы САВ
381-20 - 48 г
Ацетат целлюлозы СА 435-75 - 12 г
Метиленхлорид - 2250 мл
Метанол - 750 мл
Диэтилфталат - 6 г
Круглые отверстия в покрытии делают, используя трубчатое сверло с вн. диаметром 2,80 мм, которое обеспечивает отверстия приблизительно 3,0 мм. In vitro выделение симвастатина из таблеток с тремя круглыми отверстиями диаметром 3,0 мм на поверхности каждой осуществляют при 37oC, в фосфатном буфере с pH 7,4, содержащем 0,5% по весу доцецилсульфата магния, при 100 об/мин, используя USP Apparatus 2 Результаты представлены на фиг. 3.

Пример 6
Таблетки для контролируемого освобождения ловастатина получают из следующей рецептуры:
Ингредиент - мг/таблетка
Ловастатин - 20
CARBOPOL(R) 974P - 13,4
Дигидрат цитрата натрия - 13,3
Лактоза водная (высушенная распылением) - 13,3
Povidone (K29-32) - 3
Всего - 63,0
Ингредиент объединяют и тщательно смешивают в ступке с помощью пестика, затем гранулируют смесью 90% спирт: 10% вода по объему. Эту влажную массу пропускают через N 20 сито из нержавеющей стали и сушат в течение ночи при 40oC. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя 1/4 дюймовые стандартные вогнутые пуансоны. Таблетки прессуют до толщины 2,33 мм и твердости 9 кг.

На таблетки наносят покрытие толщиной 250 микрон следующей рецептуры, используя машину для нанесения покрытий Freund(R) Model HCT-Mini Hi-Coater (8-дюймовая ванна).

Ингредиент - Количество
Бутират ацетат целлюлозы
САВ 381-20 - 64 г
Ацетат целлюлозы
СА 435-75 - 16 г
Метиленхлорид - 3000 мл
Метанол - 1000 мл
Диэтилфталат - 8 г
Испытания in vitro освобождения проводили при 37oC в фосфатном буфере с pH 7, 4, содержащем 0,2% додецилсульфата магния, при 50 об/мин, используя UPS Apparatus 2. Выделяемый лекарственный препарат контролировали при помощи проточной УФ спектрофотометрии. Результаты по освобождению лекарственного препарата из таблеток с покрытием с круглыми отверстиями диаметром 1,75 мм, просверленными на поверхности каждой таблетки, представлены на фиг. 4.

Пример 7
Таблетки симвастатина получают из следующей рецептуры:
Ингредиент - Количество
Симвастатин - 40
CAPBOPOL(R) 974P - 26,7
Дигидрат цитрата натрия (измельченный до 100-200 меш) - 26,7
Ингредиенты - мг/таблетка
Лактоза водная NF (высушенная распылением) - 26,6
Povidone USP (K29-32) - 6,0
Бутилированный гидроксианизол (БГА) NF - 0,04
Стеарат магния NF - 0,6
Всего - 126,64
Симвастатин, CARBOPOL(R) измельченный цитрат натрия, лактозу и поливинилпирролидон объединяют, тщательно смешивают и гранулируют в смеси с 10% содержанием воды по весу в спирте, содержащем требуемый БГА. Влажную массу продавливают через N 18 меш сито и сушат на протяжении ночи. Высушенную грануляцию замасливают стеаратом магния, и гомогенизированную смесь подвергают прессованию, используя 1/4 дюймов стандартное вогнутое круглое приспособление. Спрессованные таблетки имеют толщину 3,89 мм и твердость 10 кг. На таблетки наносят покрытие распылением толщиной 100 микрон с помощью машины для нанесения покрытий Freund(R) HCT-Min4i Hi-Coater (8-дюймовая ванная), используя следующую рецептуру для покрытия:
Ингредиент - Количество
Бутират ацетат целлюлозы CAB 381-20 - 80 г
Триэтил цитрат - 16 г
Ацетон - 3000 мл
Метанол - 1000 мл
Испытания in vitro освобождения проводили при 37oC в фосфатном буфере с pH 7,4, содержащем 6,4% по весу додецилсульфата натрия, при 50 об/мин, используя USP Apparatus 2. Выделяемый лекарственный препарат контролировали с помощью проточной УФ спектрофотометрии. Результаты для таблеток с одним круглым отверстием диаметром 2,8 нм на поверхности таблетки представлены на фиг. 5.

Пример 8
Таблетки для контролируемого выделения ловастатина получают из следующей рецептуры:
Ингредиент - мг/таблетка
Ловастатин - 40
CARBORAL(R) 974P NF - 16
Цитрат натрия USP (дигидрат) - 32
Ингредиенты - мг/таблетка
Лактоза водная NF (высушенная распылением) - 16
Povidone USP (K29-32) - 5,2
Бутилированный гидроксианизол NF - 0,04
Стеарат магния NF - 0,55
Всего - 109,79
Гранулированный дигидрат цитрат натрия измельчают до такого размера частиц, чтобы 90% по весу прошло через N 120 меш сито. Измельченный дигидрат цитрат натрия объединяют с ловастатином, CARBORAL(R), лактозой и поливинилпирролидоном, тщательно смешивают и затем гранулируют, используя спирт USP. Сольватированную массу пропускают через 10 сито, и затем сушат на протяжении ночи при 50oC. Высушенную грануляцию измельчают, затем замасливают стеаратом магния. Гомогенизированную смесь спрессовывают в таблетки, используя 1/4 дюймовую стандартную вогнутую насадку. Таблетки прессуют до толщины 3,45 мм и твердости 10,5 кг. На таблетки наносят покрытие толщиной 100 микрон, используя следующую рецептуру для покрытия и Glatt WSG-3 машину для покрытия распылением в колонне с псевдоожиженным слоем.

Ингредиент - Количество
Бутират ацетат целлюлозы CAB 381-20 - 80 г
Триэтил цитрат NF - 16 г
Ацетон NF - 3000 мл
Спирт USP - 1000 мл
Испытания in vitro выделения проводили, как описано в примере 7, для таблеток с тремя просверленными круглыми отверстиями диаметром 1,5 мм на поверхности каждой таблетки. Результаты представлены на фиг. 6.

Пример 9
Таблетки для контролируемого освобождения ацетаминофена получают согласно следующей рецептуре:
Ингредиент - мг/таблетка
Ацетаминофен - 20
CARBORAL(R) 974P - 10
Цитрат натрия дигидрат - 20
Лактоза водная (высушенная распылением) - 10
Povidone (K29-32) - 3
Всего - 63
Вышеупомянутые ингредиенты объединяют, тщательно смешивают и затем гранулируют со спиртом. Сольватированную массу пропускают через N 20 меш сито и сушат в течение ночи при 40oC. Высушенный гранулят прессуют в таблетки, используя 1/4 дюймовую стандартную вогнутую насадку. Таблетки прессуют толщиной 2,31 мм и твердостью 6 - 7 мг. Таблетки покрывают как в примере 6.

Испытания in vitro выделения проводят при 37oC, используя USP Прибор 2, в фосфатном буфере при pH 7,4 со скоростью 50 об/мин. Выделяемый лекарственный препарат контролируют с помощью проточной УФ спектрофотометрии. Результаты для таблеток с одним круглым отверстием диаметром 2,75 мм представлены на фиг. 7.

Пример 10
Ядра таблеток, содержащие ловастатин, CARBOPOL 974P тринатрий цитрат и лактозу в соотношениях 5 : 2 : 4 : 2, получают, используя методику, описанную в примере 8.

На поверхности каждой покрытой таблетки просверливают различное число отверстий с помощью DIGIMARK (TM) цифровой лазерной маркирующей системы. Каждое отверстие составляло около 0,23 мм в диаметре, измеренного с помощью анализатора микроскопического изображения Analitical Imaging Concepts IM 4000. In vitro тесты по освобождению проводят при 37oC, используя USP Apparatus 2, в фосфатном буфере с pH 7,4, содержащем 0,2% додецилсульфата натрия, при 50 об/мин. Выделяемое лекарственное средство контролировали с помощью проточной УФ, спектрофотометрии.

Результаты исследования представлены в табл. 1.

Пример 11
Двадцать четыре (24) отверстия диаметром 0,35 мм просверливают на поверхности каждой покрытой таблетки, полученной для исследования в примере 10, с помощью DIGIMARK (TM) цифровой лазерной маркирующей системы. Отверстия измеряют с помощью анализатора микроскопического изображения Analitical Imaging Concepts IM 4000. Скорости выделения излучают, как в примере 1. Результаты даны в табл. 2.

Похожие патенты RU2127586C1

название год авторы номер документа
УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ФОРМЕ СУСПЕНЗИИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ЕГО ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1995
  • Джеральд С. Рорк
  • Джеймс Д. Пипкин
RU2168330C2
КОМПОЗИЦИЯ БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ МОКРОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ 1995
  • Кэтдэйр Эшок В.
  • Крэймер Кеннет А.
RU2149003C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ БИСФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Бечард Саймон Р.
  • Крамер Кеннет А.
  • Кэтдэйр Ашок В.
RU2148405C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1995
  • Ричард Дезмонд
  • Ульф Доллинг
  • Бен Мэркьюн
  • Ричард Тиллайер
  • Дэвид Чэн
RU2160257C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИИ ИНГИБИТОРАМИ 5-АЛЬФА-РЕДУКТАЗЫ 1994
  • Гленн Дж. Гомли
  • Кейт Д. Кауфман
  • Элизабет Стонер
  • Джоанн Вальдштрайхер
RU2173152C2
ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ФИЗИЧЕСКУЮ СМЕСЬ СУЛЬФОАЛКИЛОВОГО ЭФИРА ЦИКЛОДЕКСТРИНА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО АГЕНТА 1998
  • Стелла Валентино К.
  • Макджинити Джеймс В.
  • Раджевски Роджер А.
RU2173172C2
ЭКСПРЕССИРУЮЩИЙ ВЕКТОР (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Катрин Ю. Янсен
  • Катрин Дж. Хофманн
RU2177999C2
ВИТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2001
  • Блок Юрген
  • Хайм Штефан
  • Вестерхайде Ральф
RU2248200C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АЗИТРОМИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1995
  • Уилльям Дж.Куратоло
  • Хилар Л.Фридман
  • Ричард В.Корсмейер
  • Стивен Р.Ле Мотт
RU2130311C1
ТЕТРАГИДРОПИРАНИЛЦИКЛОПЕНТИЛТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРИДИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА ХЕМОКИНА 2003
  • Дзиао Ричард
  • Морриэлло Грегори
  • Янг Лиху
  • Мойес Кристофер
RU2285004C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 127 586 C1

Реферат патента 1999 года УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТРОЙСТВА

Изобретение относится к медицине, а именно к устройствам для контролируемого выделения полезного агента в виде гелеобразной дисперсии. Устройство состоит из ядра, которое содержит терапевтически полезный агент, полимер, который образует гелеобразные микроскопические частицы при гидратации, и, при необходимости, агент для модуляции гидратации полимера, и водонепроницаемого водонераетворимого покрытия, содержащего отверстия, которое адгезирует к ядру и окружает ядро. Отверстия обеспечивают поверхность для гидратации и освобождения дисперсии, содержащей гелеобразные микроскопические частицы. Система контролирует скорость освобождения лекарственного препарата и обеспечивает повышенную стабильность для тех активных веществ, которые лабильны в жидкости. 2 c. и 28 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 127 586 C1

1. Устройство доставки лекарственного препарата для регулируемого in situ получения и освобождения дисперсии, содержащей терапевтически полезный агент, имеющий состав ядра, содержащий этот терапевтически полезный агент и полимер, причем ядро окружено водонерастворимым полимерным покрытием, отличающееся тем, что ядро является спрессованным ядром, полученным из смеси, содержащей терапевтически эффективное количество полезного агента и полимер, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы, а водонерастворимое полимерное покрытие является водонепроницаемым и содержит полимер и пластификатор, который окружает ядро и адгезирует к ядру, причем это покрытие имеет множество выполненных в нем отверстий, обнажающих от 1 до 75% поверхности ядра, при этом скорость освобождения лекарственного препарата из устройства зависит от числа и размера отверстий. 2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что полезным агентом является ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы. 3. Устройство по п.1, отличающееся тем, что ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы выбран из ловастатина, симвастатина и правастатина. 4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы является симвастатин. 5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что количество полезного агента в ядре составляет 0,01-75% по весу смеси ядра. 6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что количество полимера, который после гидратации дает гелеобразные микроскопические частицы, составляет от около 5% до около 75% по весу смеси ядра. 7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что водонерастворимое, водонепроницаемое полимерное покрытие состоит из полимера, выбранного из поливинилхлорида, ацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, этилцеллюлозы и сочетаний этих полимеров, а пластификатор выбран из диэтилфталата, дибутилсебацината и триэтилцитрата. 8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что полимером в водонерастворимом, водонепроницаемом полимерном покрытии является ацетобутират целлюлозы. 9. Устройство по п.1, отличающееся тем, что пластификатором в водонерастворимом, водонепроницаемом полимерном покрытии является триэтилцитрат. 10. Устройство по п.1, отличающееся тем, что полимер, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы, выбран из полиакрилата натрия, карбоксиполиметиленов и их фармацевтически переносимых солей, причем карбоксиполиметилены получены из акриловой кислоты, поперечно сшитой аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритритом. 11. Устройство по п.1, отличающееся тем, что полимер, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы, выбран из карбоксиполиметиленов, полученных из акриловой кислоты, поперечно сшитой аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритритом, и их фармацевтически переносимых солей. 12. Устройство по п.1, в котором спрессованное ядро отличается тем, что дополнительно включает по меньшей мере один агент, модулирующий гидратацию полимера, выбранный из кислот, оснований, солей, сахаров, поверхностно-активных веществ и растворимых полимеров. 13. Устройство по п.12, отличающееся тем, что агент (агенты), модулирующий(ие) гидратацию полимера, выбран(ы) из фосфатов натрия и микрокристаллической целлюлозы. 14. Устройство по п.1, в котором спрессованное ядро отличается тем, что дополнительно включает одно или несколько веществ для улучшения прессования и разбавителей. 15. Устройство по п.1, в котором спрессованное ядро отличается тем, что дополнительно включает лактозу. 16. Устройство по п.1, отличающееся тем, что отверстия в покрытии находятся на расстояниях от 0,1 до 20 мм в их самых удаленных точках. 17. Устройство по п.1, отличающееся тем, что число отверстий находится в диапазоне 2-1000. 18. Устройство по п.17, отличающееся тем, что число отверстий находится в диапазоне 5-100. 19. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что отверстия расположены в виде упорядоченного рисунка на обеих поверхностях устройства. 20. Устройство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно включает по меньшей мере один материал для повышения по меньшей мере одной характеристики водонепроницаемого полимерного покрытия, причем эти характеристики выбирают из стойкости, цвета, упругости, простоты нанесения и непрозрачности. 21. Устройство по п.20, отличающееся тем, что включает по меньшей мере один материал для повышения упругости водонепроницаемого полимерного покрытия. 22. Устройство по п.20, отличающееся тем, что включает по меньшей мере один материал для повышения непрозрачности водонепроницаемого полимерного покрытия. 23. Устройство по п.20, отличающееся тем, что включает по меньшей мере один материал для повышения простоты нанесения водонепроницаемого полимерного покрытия. 24. Устройство по п.1, в котором спрессованное ядро отличается тем, что дополнительно включает по меньшей мере один агент, модулирующий гидратацию полимера, выбранный из фосфатов натрия и микрокристаллической целлюлозы, полимер, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы, выбран из карбоксиполиметиленов, полученных из акриловой кислоты, поперечно сшитой аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритритом, и их фармацевтически переносимых солей, полимером в водонерастворимом, водонепроницаемом полимерном покрытии является ацетобутират целлюлозы и пластификатором в водонерастворимом, водонепроницаемом полимерном покрытии является триэтилцитрат. 25. Устройство доставки лекарственного препарата по п.1, отличающееся тем, что спрессованное ядро получено из смеси, содержащей 0,01-75% по весу смеси ядра терапевтически эффективного количества симвастатина и от около 5% до около 75% по весу смеси ядра полимера, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы, причем полимер выбран из полиакрилата, карбоксиполиметиленов и их фармацевтически переносимых солей, при этом карбоксиполиметилены получены из акриловой кислоты поперечно сшитой аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритритом, и водонерастворимое полимерное покрытие является водонепроницаемым и содержит полимер и пластификатор, который окружает ядро и адгезирует к ядру, причем полимер выбран из поливинилхлорида, ацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, этилцеллюлозы и сочетаний этих полимеров, а пластификатор выбран из диэтилфталата, дибутилсебацината и триэтилцитрата. 26. Устройство доставки лекарственного препарата по п.25, отличающееся тем, что спрессованное ядро дополнительно содержит эффективное количество по меньшей мере одного агента, модулирующего гидратацию полимера и выбранного из фосфатов натрия и микрокристаллической целлюлозы, а водонерастворимое, водонепроницаемое полимерное покрытие содержит полимер и пластификатор, причем полимером является ацетобутират целлюлозы, а пластификатором - триэтилцитрат. 27. Способ получения устройства доставки лекарственного препарата для регулируемого in situ получения и освобождения дисперсии, содержащей терапевтически полезный агент, характеризующийся наличием спрессованного ядра, окруженного водонерастворимым, водонепроницаемым полимерным покрытием, отличающийся тем, что получают однородную смесь либо сухим смешиванием, либо влажным гранулированием полимера, который после гидратации образует гелеобразные микроскопические частицы полезного агента и других наполнителей, используемых при получении ядра, прессуют однородную смесь в ядра, наносят на все ядро водонерастворимое, водонепроницаемое полимерное покрытие и формируют сквозные отверстия в покрытии. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что полезным агентом является симвастатин. 29. Способ по п.27, отличающийся тем, что однородную смесь ядра получают либо сухим смешиванием, либо влажным гранулированием агента, модулирующего гидратацию полимера, с полимером, полезным агентом и другими наполнителями. 30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что дополнительно вводят по меньшей мере один материал, повышающий по меньшей мере одну из характеристик водонепроницаемого покрытия, перед или после, или перед и после нанесения водонепроницаемого полимерного покрытия, причем эти характеристики выбирают из стойкости, цвета, упругости, простоты нанесения и непрозрачности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2127586C1

US 4391797 A, 05.07.83
БИБЛИОТЕНДШТАММ Bacillus subtilis ГЕН-21 - ПРОДУЦЕНТ ИНОЗИНА 0
  • Витель Т. А. Шишкина
SU378404A1
Прибор с двумя призмами 1917
  • Кауфман А.К.
SU27A1

RU 2 127 586 C1

Авторы

Джеральд С.Рорк

Джеймс Д.Пипкин

Даты

1999-03-20Публикация

1992-12-18Подача