ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ Российский патент 1999 года по МПК C07D231/12 C07D231/14 C07D231/16 C07D405/04 A61K31/415 

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола и их приемлемым с фармацевтической точки зрения солям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным пиразола и их приемлемым с фармацевтической точки зрения солям, которые обладают противовоспалительной, болеутоляющей и противотромбозной активностями, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения и к способам применения этих соединений с терапевтическими целями при лечении и/или предотвращении воспалительных заболеваний, различных болей, коллагеновых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, различных заболеваний иммунной системы и тромбозов в человеческом организме или животном, и более конкретно, к способам лечения и/или предотвращения воспаления и боли в соединительной ткани и мышце /например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита и т.д./, воспалительного заболевания кожи /например, солнечного ожога, экземы и т.д./, воспалительного заболевания глаз /например, конъюктивитов и т.д./, легочных заболеваний, которые включают воспаление /например, астмы, бронхита, заболевания "любителя голубей", "легких фермера" и т. д./, заболевания желудочно-кишечного тракта, связанного с воспалением /например, язвы слизистой оболочки, заболевания Крона, смещенного гастрита, осповидного гастрита, неспецифического язвенного колита, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки и т.д./ гингивита, воспаления, боли и распухания после операции или повреждения, лихорадки, боли и других осложнений, связанных с воспалением, в частности, тех, в которых липоксигеназа и циклооксигеназа являются факторами, общего lupus erythematosus, склеродермии, полимиозита, periarteritis nodosa, ревматической атаки, синдрома Сьоргена, заболевания Бесета, тирреоидита, диабетов типа 1, нефротического синдрома, гипопластической анемии, myasthenia gravis, uveitis contact dermatitis, псориаза, заболевания Кавасаки, саркоидоза, заболевания Ходжкина и т.п. Кроме того, как можно ожидать, предлагаемые соединения будут эффективными в качестве терапевтических и/или предотвращающих агентов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы иди сосудов головного мозга, заболеваний, вызванных гипергликемией и гиперлипемией.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новые и полезные производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, которые обладают противовоспалительной, болеутоляющей и антитромботической активностями.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения вышеупомянутых производных пиразола и их солей.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента вышеупомянутые производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить терапевтический способ лечения и/или предотвращения воспалительных заболеваний, различных болей и других заболеваний, упомянутых выше, используя вышеупомянутые производные пиразола и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Некоторые производные пиразола, обладающие противовоспалительной и болеутоляющей активностями, были известны ранее, см., например, патент Канады N 1 130 808 и патент EП NN 272 704, 293 220 и 418 845.

Целевые производные пиразола, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой I:

в которой R¹ является арилом, который является замещенным заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкилтио, цикло/низшего/алкила, окси, окси/низшего/ алкила, циано, низшего алкилендиокси, ацила, ацилокси, арилокси и низшего алкокси, необязательно замещенного ацилом или низшим алкокси,
R² является галогеном, гало/низшим/алкилом, циано или ацилом, и
R³ является арилом, замещенным нитро, окси, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим алкилсульфонилом или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R³ является арилом, замещенным нитро, окси или низшим алкокси, тогда R¹ является арилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Целевое соединение /1/ или его соль могут быть получены при помощи следующих реакций:
Реакция 1.

Реакция 2.

Реакция 3.

Реакция 4.

Реакция 5.

Реакция 6.

Реакция 7.

Реакция 8.

Реакция 9.

Реакция 10.

Реакция 11.

Реакция 12.

Реакция 13.

Реакция 14.

Реакция 15.

Реакция 16.

в которых R¹, R² и R³ уже были определены выше,
R2a

является гало/низшим/алкилом, циано или ацилом,
R3a является арилом, замещенным низшим алкилтио,
R3b является арилом, замещенным низшим алкилсульфонилом иди низшим алкилсульфинилом,
R2b является галогеном,
R1a является арилом, замещенным карбокси,
R1b является арилом, замещенным карбамоилом, который может быть замещен заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цикло/низшего/ алкила и окси, или N-содержащим гетероциклическим карбонилом,
R2c является карбамоилом, который может быть замещен заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цикло/низшего/алкила и окси, или N-содержащим гетероциклическим карбонилом,
R1c является арилом, замещенным карбамоилом,
R1d является арилом, замещенным циано,
R1e является арилом замещенным ацетилом,
R⁴ является низшим алкилом,
R1f является арилом, замещенным этерифицированным карбокси,
R1g является арилом, замещенным карбокси или этерифицированным карбокси,
R1h является арилом, замещенным оксиметилом,
R1i является арилом, замещенным окси,
R1j является арилом, замещенным низшим алкокси, необязательно замещенным ацилом или низшим алкокси,
R1k является арилом, замещенным ацилокси,
R1l является арилом, замещенным низшим алкокси, который замещен этерифицированным карбокси,
R1m является арилом, замещенным низшим алкокси, который является замещенным карбокси,
R2d является этерифицированным карбокси,
R1n является арилом, замещенным низшим алкилтио, а
R1o/ является арилом, замещенным низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфинилом.

В приведенном выше и последующем описании соответствующие примеры различных определений должны быть включены в область притязаний заявителя и они подробно описаны ниже.

Термин "низший" относится к группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, если не указано противное.

Термин "низший алкил" и низшая алкильная составляющая в словосочетаниях "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфинил", "окси/низший/алкил" и "гало/низший/алкил" относится к линейным или разветвленным алкилам, таким как метил, этил, пропил, изопропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., среди которых предпочтительным является метил.

Соответствующий "цикло/низший/алкил" может быть циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом и т.п., среди которых циклогексил является предпочтительным.

Соответствующий "низший алкокси" может быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет- бутокси и т.п., причем в предпочтительном варианте используют метокси, этокси или изопропокси.

Соответствующий "арил" и арильная составляющая в термине "арилокси" может быть фенилом, нафтилом и т.п., причем предпочтительным является фенил.

Соответствующий "галоген" может быть фтором, хлором, бромом и йодом, причем предпочтительным является бром.

Соответствующим "гало/низшим/алкилом" может быть хлорметил, фторметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2-фторэтил и т.п., причем предпочтительным является дифторметил или трифторметил.

Соответствующий "низший алкилендиокси" может быть линейным или разветвленным, таким как метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси, диметилметилендиокси, пропилендиокси, и т.п.

Соответствующий "ацил" и ациловая составляющая в термине "ацилокси" может быть карбокси; этерифицированным карбокси: карбамоилом, необязательно замещенным заместителем /заместителями/, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, цикло/низшего/алкила, арила и окси; низшим алканоилом; ароилом; низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; N-содержащим гетероциклическим карбонилом; и т.п.

Этерифицированный карбокси может быть замещенным или незамещенным низшим алкоксикарбонилом /например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом, 2-иодэтоксикарбонилом, 2,2,2-три- хлорэтоксикарбонилом и т.д./, замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом [например, феноксикарбонилом, 4-нитрофеноксикарбонилом, 2-нафтилоксикарбонилом и т.п], замещенным или незамещенным ар/низшим/алкоксикарбонилом [например, бензилоксикарбонилом, фенэтилоксикарбонилом, бензгидрилоксикарбонилом, 4-нитробензилоксикарбонилом и т.д.] и т.п.

Низший алканоил может быть формилом, ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом, валерилом, изовалерилом, пивалоилом, гексаноилом и т.п.

Ароил может быть бензоилом, нафтоилом, бензоилом, замещенным низшим алкилом [например, толуоилом, диметилбензолом и т.д.] и т.п. /N-содержащий гетероциклический карбонил может быть замещенным 5 или 6-элементным N-, или N- и S-, или N- и O-содержащим гетероциклическим карбонилом таким, как пирролтдинилкарбонил, имидазолидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, пиперазинилкарбонил, N-/низший/алкилпиперазинилкарбонил [например, N-метилпиперазинилкарбонил, N-этилпиперазинилкарбонил, и т.д.], морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил и т.п. Соответствующим "низшим алкилтио" может быть метилтио, этилтио, пропилтио и т.п., причем предпочтительным является метилтио.

Соответствующим "низшим алкилсульфонилом" может быть метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., причем в предпочтительном варианте используют метилсульфонил.

Соответствующим "низшим алкилсульфинилом" может быть метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и т.п., в которых предпочтительным является метилсульфинил.

Предпочтительным соединением /1/ является соединение, которое имеет арил /в более предпочтительном варианте - фенил/, замещенный циано, низшим алканоилом или низшим алкокси для R¹, галогеном или гало/низшим/алкилом для R² и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом для R³.

Более предпочтительным соединением формулы /1/ является соединение, которое содержит арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метокси или циано для R¹, бромом, дифторметилом или трифторметилом для R², и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метилтио, метилсульфинилом или метилсульфонилом для R³, или арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метокси для R¹, бромом или дифторметилом для R² и арил /в более предпочтительном варианте фенил/, замещенный метилтио, метилсульфинилом или метилсульфонилом для R³.

Наиболее предпочтительным соединением формулы /1/ является соединение, которое содержит 4-метоксифенил для R¹, бром или дифторметил для R² или 4-цианофенил для R¹, трифторметил для R² и 4-/метилтио/фенил, 4-/метилсульфинил/фенил или 4-/метилсульфонил/фенил для R³.

Соответствующие приемлемые с фармацевтической точки зрения соли целевого соединения /1/ являются известными нетоксичными солями и включают соль металла, такую как соль щелочного металла /например, соль натрия, соль калия и т.д./, соль щелочноземельного металла /например, соль кальция, соль магния и т.д./ и т.п.

Реакции для получения целевого соединения /1/ подробно описаны ниже.

Реакция 1
Соединение /1а/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /II/ или его соли с соединением /III/ или его солью.

Соответствующие соли соединений /Ia/ и /II/ могут быть такими же, что были приведены в качестве примеров соединения /I/.

Соответствующая соль соединения /III/ может быть той же, что была приведена в качестве примера соединения /I/, и присоединенной солью кислоты, такой как присоединенная соль неорганической кислоты [например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат и т.д.], присоединенная соль органической кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как спирт /например, метанол, этанол и т.п./, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, N,N -диметилформамид, их смесь или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при нагревании.

Реакция 2
Соединение /Ic/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ib/ или его соли с окисляющим агентом.

Соответствующие соли соединений /Ib/ и /Ic/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующим окисляющим агентом может быть перекись водорода, гидроперекись кумола, трет-бутил гидроперекись, реагент Джонса, надкислота [например, надуксусная кислота, надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота и т.д.], хромовая кислота, перманганат калия, периодат щелочного металла [например, периодат натрия и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как уксусная кислота, дихлорметан, ацетон, этил ацетат, хлороформ, вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], их смесь и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении - нагревании.

В этой реакции в случае, когда соединение /Ib/, содержащее арил, замещенный низшим алкилтио, для R¹, используют в качестве исходного соединения соединение /Ic/, содержащее арил, замещенный низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, для R¹ может быть получено в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в область притязаний заявителя.

Реакция 3
Соединение /Id/ или его соль могут быть получены при помощи следующей процедуры.

А именно, I/ соединение /IV/ или его соль, во-первых, взаимодействует с соединением нитрита, а затем 2/ порученный в результате продукт взаимодействует с галидом одновалентной меди.

Соответствующая соль соединения /Id/ может быть той же самой, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующая соль соединения /IV/ может быть той же самой, что были приведены для соединения /III/ в реакции 1.

Соответствующим соединением нитрита может быть нитрит щелочного металла [например, нитрит натрия, нитрит калия и т.д.], алкил нитрит [например, трет-бутил нитрит и т.д.] и т.п.

Соответствующим галидом одновалентной меди может быть хлорид одновалентной меди, бромид одновалентной меди и т.п.

На первой стадии реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты [например, серной кислоты и т.д].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, тедрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, или их смеси.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

На второй стадии реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии галида щелочного металла [например, бромида натрия и т.д.] и неорганической кислоты [например, бромистоводородной кислоты и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, диоксан или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществлять при нагревании.

Реакция 4
Соединение /If/ иди его соль могут быть получены в результате реакции соединения /Ie/ или его химически активного производного в карбоксигруппе, или его соли с амином или формамидом и алкоголятом щелочного металла.

Соответствующие соли соединений /If/ и /Ie/, и его химически активное производное в карбоксигруппе может быть тем же самым, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующий "амин" может быть аммиаком, низшим алкиламином, ариламином, цикло/низшим/алкиламином, низшим алкилгидроксиламином, N-содержащим гетероциклическим соединением и т.п.

Низший алкиламин может быть моно или ди/низшим/алкиламином, таким как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, пентиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, диизопропиламин, дипентиламин, дигексиламин и т.п.

Ариламин может быть анилином, нафтиламином и т.п. Цикло/низший/алкиламин может быть циклопропиламином, циклобутиламином, циклопентиламином, циклогексиламином и т.п.

Низший алкилгидроксиламин может быть метилгидроксиламином, этилгидроксиламином, пропилгидроксиламином, бутилгидроксиламином, изопропилгидроксиламином и т.п.

N-содержащее гетероциклическое соединение может быть насыщенным 5 или 6-элеменгным N-, или N- и S-, или N- и О-содержащим гетероциклическим соединением, таким как пирролидин, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, N-/низший/ алкилпиперазин [например, N-метилпиперазин, N-этилпиперазин и т.д.] , морфолин, тиоморфолин и т.п.

Соответствующий "алкоголят щелочного металла" может быть метилатом натрия, этилатом натрия, трет-бутилатом калия и т.п.

Соответствующее химически активное производное в карбоксигруппе соединения /Ie/ может включать сложный эфир, галоидангидрид, ангидрид кислоты и т. п. Соответствующими примерами химически активных производных могут быть галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.], симметричный ангидрид кислоты;
смешанный ангидрид кислоты с 1,1'-карбонил диимидазолом или кислотой, такой как алифатическая кислота [например, уксусная кислота, пивалоиловая кислота и т. д.], замещенная фосфорная кислота [например, диалкилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота и т.д.];
сложный эфир такой, как низший алкиловый сложный эфир [например, метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир и т.д.], замещенный или незамещенный ар/низший/алкиловый сложный эфир [например, бензиловый сложный эфир, бензгидриловый сложный эфир, пара-хлорбензиловый сложный эфир и т.д.], замещенный или незамещенный ариловый сложный эфир [например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, 4-нитрофениловый сложный эфир, 2,4-динитрофениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, нафтиловый сложный эфир и т.д.] или сложный эфир с N,N -диметилгидроксиламином, N-оксисукцинимидом, N-оксифталимидом или 1-окси-6-хлор-1Н-бензотриазолом и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, метилен хлорид, этилен хлорид, тетрагидрофуран, формамид, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Среди этих растворителей гидрофильные растворители можно использовать в смеси с водой.

Когда соединение /Ie/ используют в форме свободной кислоты в реакции, ее в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N -циклогексил-N'-морфолинэтилкарбодиимид, N-этил- N'-/3-димeтилaминoпpoпил/кapбодиимид, тионил хлорид, оксалил хлорид, низший алкоксикарбонил галид [например, этил хлорформиат, изобутил хлорформиат и т.д.], 1-/пара-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н-бензотриазол и т.п. Эту реакцию также в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного основания такого, как триэтиламин, пиридин, гидрат окиси натрия и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществлять при охлаждении-нагревании.

Реакция 5
Соединение /Ih/ или его соль могут быть получены в результате взаимодействия соединения /Ig/ или его химически активного производного в карбоксигруппе или его соли с амином, или формамидом и алкоголятом щелочного металла.

Соответствующими солями соединений /Ih/ и/Ig/ и их химически активными производными в карбоксигруппе могут быть те же самые, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу при помощи той же процедуры, что и реакцию 4, и, следовательно, осуществление реакции и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции можно найти в описании реакции 4.

Реакция 6
Соединение /Ij/ или его соль могут быть подучены в результате взаимодействия соединения /Ii/ или его соли с обезвоживающим агентом.

Соответствующими сонями соединений /Ii/ и /Ij/ могут быть те же соли, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим обезвоживающим агентом может быть соединение фосфора [например, пятиокись фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и т.д. ] , тионил хлорид, ангидрид кислоты [например, уксусный ангидрид и т.д.], фосген, арилсульфонилхлорид [например, бензолсульфонил хлорид, паратолуолсульфонил хлорид и т.д.], метасульфонил хлорид, сульфаминовая кислота, сульфамат аммония, N, N' -дициклогексилкарбодиимид, низший алкоксикарбонил галид [например, этил хлорформиат и т.д.] и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как ацетонитрил, метилен хлорид, этилен хлорид, бензол, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые обезвоживающие агенты находятся в жидкостях, их можно использовать также в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в предпочтительном варианте осуществляют при нагревании.

Реакция 7
Соединение /Il/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ik/ или его соли с обезвоживающим агентом. Соответствующие соли соединений /Ik/ и /Il/ могут быть теми же солями, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу так же, как это описано для реакции 6 и, следовательно, реакционная процедура и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции подробно описаны в реакции 6.

Реакция 8
Соединение /Im/ может быть получено при помощи следующих процедур.

А именно, I/ соединение /Ie/ или его химически активное производное в карбоксигруппе, или его соль, во-первых, взаимодействует с соединением /V/, а затем 2/ полученный в результате продукт подвергают реакции гидролиза.

Соответствующими солями соединения /Ie/ и его химически активным производным в карбоксигруппе могут быть те же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соответствующим химически активным производным в карбокси группе соединения /Ie/ может быть галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.] и т.п.

На первой стации реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания такого, как щелочной металл [например, литий, натрий, калий и т. д. ], щелочноземельный металл [например, кальций, магний и д.], гидрид щелочного металла [например, гидрид натрия и т.д.], гидрид щелочноземельного металла [например, гидрид кальция и т.д.], алкоголят щелочного металла [например, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и т.д.], алкоголят щелочноземельного металла [например, метилат магния, этилат магния и т.д.] и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

В этой реакции может быть получено соединение формулы:

в которой R² и R³ уже были определены выше,
R1p

является арилом, замещенным ди/низший алкоксикарбонил/ацетилом.

Соответствующая соль соединения /IV/ может быть той же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Соединение /IV/ иди его соль затем подвергают гидролизу, чтобы подучить соединение /Im/.

Гидролиз в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты.

Соответствующая кислота может быть органической кислотой [например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой и т. д. ] , неорганической кислотой [например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и т.д.] и кислотой Льюиса [например, трибромидом бора и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.] метилен хлорид, тетрагидрофуран, их смеси или в любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту также можно использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании.

Реакция 9
Соединение /In/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ie/ или его химически активного производного в карбоксигруппе или его соли с оксисоединением.

Соответствующие соли соединений /In/ и /Ie/ и их химически активное производное в карбоксигруппе могут быть теми же, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующее химически активное производное в карбоксигруппе соединения /Ie/ может быть галоидангидридом [например, хлоридом кислоты, бромидом кислоты и т.д.] и т.п.

Соответствующее оксисоединение может быть спиртом [например, метанолом, этанолом, пропанолом, бензиловым спиртом и т.д.] фенолом, нафтолом и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, гетрагидрофуран, диоксан иди любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутое оксисоединение содержится в жидкости, ее можно также использовать в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании. Когда соединение /Ie/ используют в форме свободной кислоты в реакции, эту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты.

Соответствующей кислотой может быть неорганическая кислота, приведенная в качестве примера в вышеупомянутой реакции 8.

Реакция 10
Соединение /Ip/ иди его соль может быть получены при помощи взаимодействия соединения /Ie/ или его соли с восстанавливающим агентом.

Соответствующие соли соединения /Io/ и /Ip/ могут быть теми же самыми, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим восстанавливающим агентом может быть диборан, алюминий гидрид лития и т.п.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

Реакция 11
Соединение /Ir, / или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Iq/ иди его соли с алкилирующим агентом.

Соответствующие соли соединений /Iq/ и /Ir/ могут быть теми же соединениями, которые были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Соответствующим алкилирующим агентом может быть низший алкил галид, в котором алкил может быть замещен низшим алкокси или ацилом [например, метил иодид, этил бромид, хлорметил метиловый простой эфир, этил бромацетат и т.д. ].

Реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания, такого как щелочной металл [например, натрий, калий и т.д.], щелочноземельный металл [например, магний, кальций и т.д.], его гидрид или гидрат окиси, или карбонат или бикарбонат.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода, диоксан, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], ацетонитрил, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид или их смеси.

Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые алкилирующие агенты находятся в жидкости, они могут быть использованы в качестве растворителя.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакция может быть осуществлена при охлаждении-нагревании.

В этой реакции в случае, когда соединение /Iq/, содержащее арил, замещенный окисью в качестве R³, используют в качестве исходного соединения соединение /Ir/, содержащее арил, замещенный низшим алкокси в качестве R³, может быть получено в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в область притязаний заявителя.

Реакция 12
Соединение /Is/ или его соль могут быть получены при помощи взаимодействия соединения /Iq/ или его соли с ацилирующим агентом.

Соответствующие соли соединений /Iq/ и /Is/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Ацилирующий агент может быть органической кислотой, представляемой формулой: R⁵-ОН, в которой R⁵ является ацилом, как это было проиллюстрировано выше, или ее химически активным производным.

Соответствующим химически активным производным органической кислоты может быть такое соединение, как галоидангидрид [например, хлорид кислоты, бромид кислоты и т.д.], азид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п.

Когда свободная кислота используется в качестве ацилирующего агента, реакцию ацилирования в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии известного конденсирующего агента такого, как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и т.п.

Реакцию в общем случае осуществляют в известном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, метилен хлорид, ацетонитрил, этилен хлорид, тетрагидрофуран, этил ацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, или их смесях.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию можно осуществить при охлаждении-нагревании.

Реакция 13
Соединение /Iu/ или его соль могут быть получены, подвергая соединение /It/ или его соль реакции деэтерификации.

Соответствующие соли соединений /It/ и /Iu/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Реакцию осуществляют в соответствии с известными приемами такими, как гидролиз, восстановление и т.п.

Гидролиз в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса. Соответствующие основания могут включать неорганическое основание и органическое основание, такие как щелочной металл [например, натрий, калий, и т.д.], щелочноземельный металл [например, магний, кальций и т.д.] их гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты, триалкиламин [например, триметиламин, триэтиламин и т.д.], пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен и т.п. Соответствующие кислоты включают органические кислоты, [например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.], неорганические кислоты [например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, серную кислоту и т.д.], и кислоты Льюиса [например, трибромид бора и т.д.].

Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], метилен хлорид, тетрагидрофуран, их смеси или любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту можно также использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании.

Восстановление может быть применено в предпочтительном варианте для исключения составляющей сложного эфира, такой как 4-нитробензил, 2-иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т. п. Процедура восстановления, применимая для реакции исключения, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Соответствующие восстанавливающие агенты, используемые в химическом восстановлении, являются комбинацией металла [например, олова, цинка, железа и т. д. ] или металлического соединения [например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.] и органической или неорганической кислоты [например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, пара-толуол/моно/сульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и т.д.].

Соответствующие катализаторы, которые можно использовать в каталитическом восстановлении, являются известными катализаторами такими, как платиновый катализатор [например, платиновые пластинки, пористая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т.д.], палладиевый катализатор [например, пористый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладий на углероде, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.], никелевый катализатор [например, восстановленный никель, окись никеля, никель Рэни и т.д.], кобальтовый катализатор [например, восстановленный кобальт, кобальт Рэни и т. д. ] , железный катализатор [например, восстановленное железо, железо Рэни и т. д. ], медный катализатор [например, восстановленная медь, медь Рэни, медь Уллмана и т.д.] и т.п.

Восстановление в общем случае осуществляют в известном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол, пропанол и т.д.], N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые кислоты, которые используют в химическом восстановлении, находятся в жидкости, их можно использовать в качестве растворителя. Кроме того, соответствующим растворителем, который может быть использован в каталитическом восстановлении, может быть вышеупомянутый растворитель и другой известный растворитель такой, как диэтиловый простой эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д. и их смеси.

Реакционная температура в этом восстановлении не является решающим фактором и реакцию в общем случае осуществляют при охлаждении-нагревании.

Реакция 14
Соединение /Ig/ или его соль может быть получено, подвергая соединение /IV/ или его соль реакции деэтерификации.

Соответствующие соли соединений /Ig/ и /IV/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примеров для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу при помощи той же процедуры, что использовалась в реакции 13, и, следовательно, процедура реакции и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции приведены в описании реакции 13.

Реакция 15
Соединение /Ig/ или его соль могут быть подучены, подвергая соединение /Ir/ или его соль реакции деалкилирования.

Соответствующие соли соединений /Ig/ и /Ir/ могут быть теми же, что приведены в качестве примера для соединения /I/.

Реакцию осуществляют в соответствии с известными приемами такими, как гидролиз и т.п.

Гидролиз в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии кислоты, включая кислоту Льюиса [например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, иодистоводородной кислоты, трибромида бора, трихлорида бора и т.д.] или три/низший алкил/силилиодида [например, триметилсилилиодида и т.д.].

Реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком как вода, уксусная кислота, метилен хлорид, тетрагидрофуран, их смеси или любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Реакционная температура не является решающим фактором и реакцию осуществляют при охлаждении-нагревании.

В этой реакции в случае, когда соединение /Ir/, имеющее арил, замещенный низшим алкокси, в качестве R³, используют в качестве исходного материала, соединение /Iq/, имеющее арил, замещенный окси, в качестве R³, может быть получено в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в притязания заявителя.

Реакция 16
Соединение /Ix/ или его соль могут быть получены в результате реакции соединения /Iw/ или соли с окисляющим агентом.

Соответствующие соли соединений /Iw/ и /Ix/ могут быть теми же, что были приведены в качестве примера для соединения /I/.

Эту реакцию можно осуществить по существу при помощи той же процедуры, что была описана для реакции 2, и, следовательно, осуществление реакции и реакционные условия [например, растворитель, реакционная температура и т.д.] этой реакции соответствуют тем, что были описаны в реакции 2.

В этой реакции в случае, когда соединение /Iw/, имеющее арил, замещенный низшим алкилтио, для R³, используют в качестве исходного соединения, соединение /Ix/, содержащее арил, замещенный низшим алкилсульфинилом или низшим сульфонилом, в качестве R³, могут быть получены в соответствии с реакционными условиями. Этот случай включается в область притязаний заявителя.

Соединения, полученные в соответствии с описанными выше реакциями, могут быть выделены при помощи известных приемов, таких как распыление, рекристаллизация, хроматографическая колонна, повторное осаждение и т.п.

Необходимо заметить, что соединение /I/ и другие соединения могут включать один или несколько стереоизомеров из-за наличия асимметрических атомов углерода и все такие изомеры и их смеси включаются в область притязаний заявителя.

Целевое соединение /I/ или его приемлемые с фармацевтической точки зрения соли обладают сильной противовоспалительной, болеутоляющей и антитромботической активностями и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения воспалительных заболеваний, различных болей, коллагеновых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, различных иммунных заболеваний и тромбозов у человека или у животных, а более конкретно могут быть использованы при лечении и/или предотвращении воспалений и болей в соединительной ткани и мышцах [например, ревматоидных артритов, ревматоидных спондилитов, остеоартритов, подагрических артритов и т. д. ], воспалительных заболеваний кожи [например, солнечных ожогов, экземы и т.д.]. воспалительных заболеваний глаз [например, конъюктивитов и т. д.], легочных расстройств, в которых участвует воспаление [например, астмы, бронхитов, заболевания "любителя голубей", заболевания "легких фермера" и т.д.], заболевания желудочно-кишечного тракта, связанных с воспалением [например, язвы слизистой оболочки, заболевания Крона, смещенного гастрита, осповидного гастрита, неспецифического язвенного колита, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки и т.д.], гингивита, воспаления, боли и распухания после операции или повреждения, pyresis, боли и других заболеваний, связанных с воспалением, в частности тех, факторами которых являются продукты липоксигеназы и циклооксигеназы, общих lupus erythematosus, склеродермии, полимиозита, periarteritis nodosa, ревматической атаки, синдрома Сьогрена, болезни Бекета, тиреоидита, диабетов типа 1, нефротического синдрома, гипопластической анемии, myasthenia gravis, uveitis, контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина и т.п. Кроме того, можно ожидать, что целевое соединение настоящего изобретения может быть полезным в качестве терапевтических и/или профилактических агентов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний сосудов головного мозга, заболеваний, вызванных гипергликемией и гиперлипемией.

Для того, чтобы проиллюстрировать эффективность целевого соединения /I/, ниже приведены данные фармакологических испытаний соединения /I/.

/A/ Противовоспалительная активность
Воздействие на артрит, вызванный адъювантом у крыс:
/I/ Процедура испытания:
Десять самок крыс Спрэт-Доули использовали в каждой группе. Дозу в 0,5 мл Mycobacterium tuberculosis /штамма Aoyama B/, суспендированную в 0,05 мл жидкого парафина, инъектировали подножным способом в правую заднюю лапу. Инъекция микобактериального адъюванта вызывала локальные воспалительные поражения /первичное поражение/, а затем спустя примерно 10 дней вторичные поражения как на лапах, в которые были сделаны инъекции, так и лапах, в которых инъекции не делали. Отличие в объемах обеих лап перед и после инъекции адъюванта служило мерой артрита. Лекарственный препарат давали стоматическим способом один раз в день в течение 23 последующих дней, начиная с 1 дня.

/II/ Результаты испытаний (см. табл. 1).

/B/ Болеутоляющая активность
Воспалительную гиперадгезию вызывали дрожжами Брюера у крыс:
/I/ Процедура испытания:
В каждой группе использовали десять самцов крысы Спрэг-Доули. В правую заднюю лапу инъектировали 0,1 мл 5% дрожжей Брюера в 0,5% метилцеллюлозе. Пороговое значение болевых ощущений определяли через 3 часа после инъекции дрожжей при помощи приложения давления к лапке и фиксирования давления, при котором крыса пытается высвободить лапку.

Лекарственные препараты применяли стоматически через 2 часа после инъекции дрожжей. Пороговое значение болевых ощущений у обработанных животных сравнивали с тем же показателем у контрольных животных.

/II/ Результаты испытаний (см. табл. 2).

/C/ Противоревматическая активность:
Эффект на вызванный коллагеном артрит у мышей:
/I/ Процедура испытания:
Использовали по восемь самцов мыши ДБА/1 в каждой группе. Бычий коллаген типа II растворяли в 0,1 М уксусной кислоты и эмульгировали в полном адъюванте Фрейнда /CFA/. Сначала мышам вводили 0,2 мг коллагена типа II в CFA через кожу в основание хвоста. Мышам делали инъекцию спустя 21 день при помощи той же процедуры. Через 10 дней после этого введения лекарственный препарат применяли стоматическим способом один раз в день в течение 3 недель и мышей исследовали каждую неделю на визуальные признаки артрита. Артритный показатель использовали для оценки состояния конечностей по шкале 0-3: опухоль суставов и эритема /оценка 1/, визуальные опухолевые нарушения /оценка 2/ и обнаруживаемый анкилоз суставов /оценка 3/.

/II/ Результаты испытаний (см. табл. 3).

Для терапевтических целей соединение /I/ и его приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно использовать в форме фармацевтических препараций, содержащих одно из вышеупомянутых соединений в качестве активного ингредиента в смеси с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем таким, как органический иди неорганический твердый или жидкий наполнитель, пригодный для стоматического, парентерального или внешнего /местного/ применения. Фармацевтические препараций могут иметь вид капсул, таблеток, драже, гранул, ингаляций, суппозиториев, раствора, лосьона, суспензий, эмульсий, мази, геля и т.п. Если это необходимо, в препарации могут быть включены вспомогательные субстанции, стабилизирующие агенты, смачиваемые или эмульгирующие агенты, буферы и другие, используемые в этой области добавки.

Несмотря на то, что дозировка соединения /I/ может варьироваться в зависимости от возраста и состояния пациента, средняя единичная доза в примерно 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1 000 мг соединения /I/ может быть эффективной для лечения вышеупомянутых заболеваний. В общем случае, в день можно применять от 0,1 мг до 1 000 мг/пациента.

Следующие ниже препарации и примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения.

Приготовление 1
Смесь этил 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-З-карбоксилата /10,2 г/ и гидрата окиси калия /3,7 г/ в метаноле /60 мл/ подвергали дефлегмации в течение 30 минут. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в воде и промывали толуолом. Водный слой подкисляли, а осадки собирали и промывали этил ацетатом, чтобы получить кристаллы 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3-карбоновой кислоты /8,8 г/.

Температура точки плавления: 238-239^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 2750, 2600, 1700, 1600, 1510 см^-1
Масс-спектр /m/z/: 340 /M⁺/
Приготовление 2
Смесь 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил] пиразол-3- карбоновой кислоты /3,4 г/ и пентахлорида фосфора /2,3 г/ в дихлорметане /20 мл/ перемешивали при окружающей температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, чтобы получить масло хлорида соответствующей кислоты.

Раствор полученного масла в ацетоне /10 мл/ по каплям добавляли в охлаждаемую льдом смесь азида натрия /0,65 г/, воды /10 мл/ и ацетона /10 мл/. В течение добавления вышеупомянутого раствора реакционную смесь поддерживали при pH от 8 до 9 при помощи добавления водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 30 минут, концентрировали под вакуумом и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали, чтобы получить масло соответствующего азида кислоты.

Вышеупомянутое масло растворяли в толуоле /50 мл/. Раствор нагревали до 100^oC на 1 час и концентрировали, чтобы получить твердое вещество соответствующего изоцианата.

Смесь вышеупомянутого твердого вещества и концентрированной хлористоводородной кислоты /10 мл/ в уксусной кислоте /10 мл/ подвергали дефлегмации 5 часов, а затем концентрировали. В остаток добавляли раствор гидрата окиси натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле, элюируя хлороформом, и очищенный продукт подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить кристаллы 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3-амина /0,8 г/.

Температура точки плавления: 120-129^oC.

ИК /Нуйол/: 3450, 3300, 3200, 1630, 1610, 1565, 1520 см^-1
ЯМР /CDCl₃ δ : 2,46 /3H, синглет/, 3,32 /2H, широкий синглет/, 3,80 /3H, синглет/, 5,87 /1H, синглет/, 6,7-7,2 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 311 /М⁺/
Пример 1
Смесь 4,4-дифтор-1-[4-/метилтио/фенил] -бутан-1,3-диона /2,4 г/ и хлоргидрата 4-метоксифенилгидразина /1,9 г/ в уксусной кислоте /10 мл/ перемешивали при температуре 100^oC в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле /30 г/, элюируя толуолом. Очищенный масляный продукт кристаллизовали из этанола, чтобы получить кристаллы 3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразола /2,5 г/.

Температура точки плавления: 100-101^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,48 /3H, синглет/, 3,82 /3H, синглет/, 6,5-7,3 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 346 /М⁺/
Пример 2
Смесь 3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/- фенил]пиразола /1 г/ и мета-хлорнадбензойной кислоты /0,56 г/ в дихлорметане /23 мл/ перемешивали при окружающей температуре в течение 1 часа. Смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Маслянистый остаток кристаллизовали из этанола, чтобы получить кристаллы 3-/дифторметил/-1-[4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфинил/ фенил] пиразола /0,82 г/.

Температура точки плавления: 123-124^oC
ИК /Нуйол/: 1615, 1590, 1520 см^-1
ЯМР /CDCl₃ δ /: 2,74 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 6,5-7,7 /10H, мультиплет/
Пример 3
Смесь 3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/- фенил]пиразола /2 г/, 30% перекиси водорода /2 мл/ и серной кислоты /2 капли/ в уксусной кислоте /5 мл/ перемешивали при 60^oC в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, а остаток подвергали рекристаллизации из этил ацетата, чтобы получить кристаллы 3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил)/-5-[4-метилсульфонил/фенил] пиразола /0,86 г/.

Температура точки плавления: 135^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1520 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,07 /3H, синглет/, 3,84 /3H, синглет/, 6,1-8,0 /10H, мультиплет/.

Масс-спектр /m/z/: 378 /М⁺/, 346
Пример 4
Раствор нитрита натрия /492 мг/ в воде /0,6 мл/ по каплям добавляли в смесь 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/- фенил] пиразол-З-амина /2 г/ и серной кислоты /1,2 мл/ в воде /3 мл/ и ацетонитриле /6 мл/ при температуре 5^oC, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Эту смесь добавляли порциями в смесь бромида одновалентной меди /1,25 г/, бромида натрия /1,2 г/ и бромистоводородной кислоты /3,3 мл/ в воде /6 мл/ при температуре 70-80^oC в течение 15 минут, а полученную в результате смесь перемешивали при 80^oC в течение 30 минут. Водный слой удаляли декантацией, а маслянистый остаток экстрагировали толуолом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток /1,1 г/ подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле /20 г/, элюируя смесью хлороформа и н-гексана /2:1/, чтобы получить кристаллы 3-бром-1-/4-метоксифенил/-5- [4-/метилтио/фенил]пиразола /0,62 г/.

Температура точки плавления: 144-145^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,47 /3H, синглет/, 3,81 /3H, синглет/, 6,47 /1H, синглет/, 6,8-7,3 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 376 /М⁺/
Пример 5
Смесь 1-[4-/метилтио/фенил]-4,4,4-трифторбутан-1,3-циона /1,8 г/ и хлоргидрата 4-цианофенилгидразина /1,2 г/ в уксусной кислоте /30 мл/ и N,N-диметилформамиде /1 мл/ перемешивали при 110^oC в течение 3 часов. Реакционную смесь сливали в воду и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали, чтобы получить коричневый порошок 1-/4-цианофенил/-5- -[4-/метилтио/фенил] -3-/трифторметил/пиразола /2,5 г/.

Температура точки плавления: 145-147^oC
ИК /Нуйол/: 2230, 1610, 1595, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,50 /3H, синглет/, 6,75 /1H, синглет/, 7,0-7,8 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 359 /М⁺/
Пример 6
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, что использовали в gримере 5.

1/ 3-/дифторметил/-1-[3,4-/метилендиокси/фенил] -5-/4-/метилтио/ фенил/пиразол
ИК /пленка/: 1605, 1520, 1485 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,48 /3H, синглет/, 5,99 /2H, синглет/, 6,6-7,3 /9H, мультиплет/.

Масс-спектр /m/z/: 360 /M⁺/
2/ 1-/4-карбоксифенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 195-200^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 2650 2520, 1700, 1640, 1610, 1515 см^-1
ЯМР /ДMCO-d₆, δ /: 2,47 /3H, синглет/, 6,9-8,1 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 360 /М⁺/
3/1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 148-151^oC
ИК /Нуйол/: 2650, 1700, 1610, 1500 см^-1
ЯMP /ДМCO-d₆, δ /: 2,51 /3H, синглет/, 7,2-8,2 /9H, мультиплет/, 13,2 /1H, синглет/
Масс-спектр /m/z/: 378 /M⁺/
4/5-[4-/метилтио/фенил]-1-/4-феноксифенил/-3-/трифторметил/пиразол
ИК /пленка/:1590 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,48 /3H, синглет/, 6,72 /1H, синглет/, 6,9-7,5 /13H, мультиплет/.

Масс-спектр /m/z/: 426 /М⁺/
5/1-[3,4-/метилендиокси/фенил] -5-/4-/метилтио/фенил/-3-/ трифторметил/пиразол
ИК /пленка/: 1590, 1490 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,48 /3H, синглет/, 6,02 /2H, синглет/, 6,6-7,3 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 3,78 /М⁺/
6/ Этил 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол/3- карбоксилат
Температура точки плавления: 145-146^oC
ИК /Нуйол/: 1720, 1695, 1610, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,49 /3H, синглет/, 4,47 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,03 /1H, синглет/, 7,1-7,3 /4H, мультиплет/, 7,47 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 8,10 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 382 /М⁺/
7/ Этил 1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-/4-/метилтио/фенил/ пиразол-3-карбоксилат
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,42 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,48 /3H, синглет/, 4,44 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 6,02 /2H, синглет/, 6,7-7,4 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 382 /М⁺/
Пример 7
Смесь 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилтио/фенил] -3-/трифторметил/ пиразола /2,5 г/ и мета-хлорнадбензойной кислоты /3,2 г/ в дихлорметане /100 мл/ перемешивали при окружающей температуре в течение 2 часов. Смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Маслянистый остаток /3 г/ подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола /40:1/. Очищенный продукт подвергали рекристаллизации из смеси изопропанола и этанола, чтобы получить желтые кристаллы 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/пиразола /1,3 г/.

Температура точки плавления: 140-142^oC
ИК /Нуйол/: 2230, 1610, 1515, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,11 /3H, синглет/, 6,89 /1H, синглет/, 7,4-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 391 /M⁺/
Пример 8
Следующие соединения получали в соответствии с той же процедурой, что использовали в примере 7.

1/3-/дифторметил/-1-[3,4-/метилендиокси/фенил] -5-/4-/ метилсульфонил/фенил/пиразол
Температура точки плавления: 120-121^oC
ИК /Нуйол/: 1600, 1505, 1490 см^-1
ЯМР /CDCl₃ δ /: 3,08 /3H, синглет/, 6,05 /2H, синглет/, 6,5-7,1 /5H, мультиплет/, 7,45 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,91 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 392 /М⁺/
2/1-/4-карбамоилфенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил] пиразол
Температура точки плавления: 245-246^oC
ИК /Нуйол/: 3430, 3370, 3250, 1650, 1615, 1575, 1520 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆ δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,1-8,1 /12H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 391 /M⁺/, 375
3/1-/4-цианофенил/-3-/дифторметил/-5-[4-метилсульфонил/- фенил]пиразол
Температура точки плавления: 140-141^oC
ИК /Нуйол/: 2230, 1610, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,11 /3H, синглет/, 6,5-7,5 /6H, мультиплет/, 7,70 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,96 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 373 /М⁺/
4/1-/4-ацетилфенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 121-122^oC
ИК /Нуйол/: 1685, 1600, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,63 /3H, синглет/, 3,10 /3H, синглет/, 6,7-7,5 /6H, мультиплет/, 7,9-8,1 /4H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 390 /М⁺/, 375
5/5-[4-/метилсульфонил/фенил]-1-/4-феноксифенил/-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 132-133^oC
ИК /Нуйол/: 1590, 1515, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,08 /3H, синглет/, 6,85 /1H, синглет/, 6,9-8,0 /13H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 458 /М⁺/
6/1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 120-122^oC
ИК /Нуйол/: 1690, 1605, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,63 /3H, синглет/, 3,10 /3H, синглет/, 6,64 /1H, синглет/, 7,1-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 408 /М⁺/
7/1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-/4-/метилсульфонил/фенил/-3- /трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 110-111^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,09 /3H, синглет/, 6,06 /2H, синглет/, 6,6-6,9 /4H, мультиплет/, 7,45 -/2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,92 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 410 /М⁺/
8/N-метил-1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] - пиразол-3-карбоксамид
Температура точки плавления: 228-230^oC
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,04 /3H, дублет, J = 5 Гц/, 3,10 /3H, синглет/, 6,9-8,0 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 380 /М⁺/
9/ Этил 1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] - пиразол-3-карбоксилат
ИК /Нуйол/: 1720, 1685, 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,44 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,63 /3H, синглет/, 3,09 /3H, синглет/, 4,48 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,15 /1H, синглет/, 7,3-7,5 /4H, мультиплет/, 7,8- 8,0 /4H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 412 /М⁺/
10/ Этил 1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-/4-метилсульфонил/фенил/ пиразол-3-карбоксилат
Температура точки плавления: 188-190^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 1715, 1605, 1505 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 3,08 /3H, синглет/, 4,46 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 6,05 /2H, синглет/, 6,7-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 414 /М⁺/
11/ 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3- /трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 155-156^oC
ИК /Нуйол/: 1600, 1500 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,25 /3H, синглет/, 3,80 /3H, синглет/, 7,03 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,2-7,6 /5H, мультиплет/, 7,93 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 396 /М⁺/
12/3-/хлорметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол
Температура точки плавления: 115-116^oC
ИК /Нуйол/: 1600, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,07 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 4,70 /2H, синглет/, 6,68 /1H, синглет/, 6,8-7,9 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 376 /М⁺/
13/ 3-/дифторметил/-1-/2-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 152-153^oC
ИК /Нуйол/: 1600, 1510, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,04 /3H, синглет/, 3,46 /3H, синглет/, 6,5-7,5 /8H, мультиплет/, 7,85 /2H, дублет, J =8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 378 /М⁺/
14/ 1-/4-метоксифенил/-5-[2-/метилсульфонил/фенил]-3- -/трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 128-129^oC
ИК /Нуйол/: 1615, 1590, 1520, 1495 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,87 /3H, синглет/, 3,75 /3H, синглет/, 6,7-6,9 /3H, мультиплет/, 7,2-8,2 /6H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 396 /М⁺
/15/ 3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[2-/метилсульфонил/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 124-125^oC
ИК /Нуйол/: 1615, 1595, 1520, 1495 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,90 /3H, синглет/, 5,75 /3H, синглет/, 6,5-7,4 /7H, мультиплет/, 7,5-8,2 /3H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 378 /М⁺/
16/1-циклогексил-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 180-181^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1505 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,1-2,2 /10H, мультиплет/, 3,14 /3H, синглет/, 3,9-4,2 /1H, мультиплет/, 6,55 /1H, синглет/, 7,57 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 8,08 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 372 /М⁺/, 291
Пример 9
Смесь 3-/дифторметил/-1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5- [4-/метилтио/фенил] пиразола /2,7 г/ и мета-хлорнадбензойной кислоты /1,8 г/ в дихлорметане /80 мл/ перемешивали при температуре 5^oC в течение 4 часов. Смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток /2,9 г/ подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола /25:1/. Очищенный продукт /1,3 г/ подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 3-/дифторметил/-1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-[4-/метилсульфинил/ фенил]пиразол /0,85 г/.

Температура точки плавления: 104-105^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1510, 1490 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 2,77 /3H, синглет/, 6,12 /2H, синглет/, 6,7-7,8 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 376 /М⁺/, 359
Пример 10
Суспензию 1-/4-карбоксифенил/-3-/дифторметил/-5-[4- -/метилтио/фенил]пиразола /3,6 г/ в тионил хлориде /40 мл/ подвергали дефлегмагии в течение 4 часов, а затем концентрировали под вакуумом. Раствор остатка в тетрагидрофуране /30 мл/ добавляли в перемешиваемую смесь гидрата окиси аммония /28%, 50 мл/ и тетрагидрофурана /50 мл/ при температуре 5^oC и полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Смесь подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали, чтобы получить 1-/4-карбамоилфенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/фенил] пиразол /3,6 г/.

Температура точки плавления: 198-201^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 3450, 3360, 1650, 1610, 1575 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 2,47 /3H, синглет/, 6,8-8,1 /12H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 359 /М⁺/
Пример 11
Следующие соединения получали в соответствии с той же процедурой, что в примере 10.

1/ Этил 1-/4-карбамоилфенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол/ 3-карбоксилат
Температура точки плавления: 172-174^oC
ИК /Нуйол/: 3450, 3200, 1715, 1660, 1615 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,48 /3H, синглет/, 4,46 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 6,0 /2H, широкий пик/, 7,0-7,9 /9H, мультиплет/.

Масс /m/z/: 381 /М⁺/
2/1-/4-карбамоилфенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3- /трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 210-215^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 3430, 3300, 3190, 1660, 1620, 1580 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,3-8,2 /11H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 409 /M⁺/, 393
3/N-метил-1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3- карбоксамид
Температура точки плавления: 210-220^oC /разлож./
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,50 /3H, синглет/, 3,02 /3H, дублет, J = 4 Гц/, 6,9-7,7 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 348 /М⁺/
4/ 1-/4-карбамоилфенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] пиразол-3-карбонитрил
Температура точки плавления: 222-224^oC
ИК /Нуйол/: 3470, 3350, 2250, 1660, 1610, 1510 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,4-7,6 /6H, мультиплет/, 7,9-8,2 /5H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 366 /М⁺/, 350
Пример 12
Раствор оксихлорида фосфора /1,7 г/ в N,N-циметилформамиде /20 мл/ перемешивали при температуре 5^oC в течение 30 минут. В этот раствор добавляли 1-/4-карбамоилфенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/ метилсульфонил/фенил]пиразол /2 г/. Полученную в результате смесь перемешивали при температуре 5^oC 2 часа, сливали в лед-воду и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этил ацетата. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали, чтобы получить масло 1-/4-цианофенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразола /2,0 г/.

ИК /Нуйол/: 2240, 1610, 1515, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,50 /3H, синглет/, 6,5-7,7 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 341 /М⁺/
Пример 13
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 12.

1/ Этил 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-пиразол-3- карбоксилат
Температура точки плавления: 143-145^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 2250, 1725, 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,50 /3H, синглет/, 4,46 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,0-7,7 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 363 /М⁺
2/ 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол-3- карбонитрил
Температура точки плавления: 185-190^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 2250, 1720, 1610, 1515 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,4-8,1 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 367 /М⁺/
3/ 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол-3- карбонитрил
Температура точки плавления: 159-160^oC
ИК /Нуйол/: 2250, 2240, 1610, 1550, 1505 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,11 /3H, синглет/, 7,01 /1H, синглет/, 7,4-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 348 /M⁺/
4/ 1-/4-ацетилфенил/-5-[4-метилсульфонил/фенил]-пиразол- 3-карбонитрил
Температура точки плавления: 155-156^oC
ИК /Нуйол/: 2250, 1695, 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,64 /3H, синглет/, 3,10 /3H, синглет/, 6,99 /1H, синглет/, 7,1-8,1 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 365 /М⁺/, 350
5/ 1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-[4-/метилсульфонил/фенил] ниразол-3-карбонитрил
Температура точки плавления: 182-183^oC
ИК /Нуйол/: 2250, 1605, 1495 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,09 /3H, синглет/, 6,07 /2H, синглет/, 6,6-6,9 /3H, мультиплет/, 6,94 /1H, синглет/, 7,43 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,93 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 367 /М⁺/
Пример 14
Смесь 1-/4-карбоксифенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/- фенил]пиразола /2 г/ и тионил хлорида /20 мл/ подвергали дефлегмации в течение 3 часов, и концентрировали под вакуумом, получая в результате 1-[4-/хлорформил/фенил] -3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/фенил] пиразол. Раствор диэтил малоната /1,4 г/ и этанола /0,3 мл/ в диэтиловом простом эфире /15 мл/ по каплям добавляли в перемешиваемую смесь магния /0,16 г/, этанола /0,2 мл/ и тетрахлорида углерода /0,36 мл/ в диэтиловом простом эфире /5 мл/, полученную в результате смесь подвергали дефлегмации 1 час. Раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в тетрагидрофуране /15 мл/ по каплям добавляли в смесь. Смесь перемешивали при окружающей температуре 1 час и дефлегмировали 1 час. Реакционную смесь сливали в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Смесь остатка /4 г/, уксусной кислоты /40 мл/ и 20% серной кислоты /20 мл/ подвергали дефлегмации 3,5 часа, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле, элюируя смесью толуола и этил ацетата /4:1/, чтобы получить кристаллы 1-/4-ацетилфенил/-3-/дифторметил/-5-[4-/метилтио/ фенил]пиразола /0,4 г/.

Температура точки плавления: 143-145^oC
ИК /Нуйол/: 1680, 1600 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,49 /3H, синглет/, 2,61 /3H, синглет/, 6,5-7,5 /8H, мультиплет/, 7,95 /2H, дублет, J = 7 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 358 /М⁺/
Пример 15
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой из примера 14.

1/1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-3-/трифторметил/пиразол
ИК /пленка/: 1690, 1610, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,49 /3H, синглет/, 2,61 /3H, синглет/, 6,75 /1H, синглет/, 7,1-8,2 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 376 /М⁺/
2/ Этил 1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3- карбоксилат
ИК /пленка/: 1725, 1690, 1600, 1515 см^-1
ЯMP /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 2,49 /3H, синглет/, 2,62 /3H, синглет/, 4,46 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,02 /1H, синглет/, 7,1-7,2 /4H, мультиплет/, 7,46 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,95 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 380 /М⁺/
Пример 16
Смесь 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-3-/трифторметил/ пиразола /3,55 г/ и 30% перекиси водорода /5,5 мл/ в уксусной кислоте /25 мл/ перемешивали при 45^oC в течение 2 часов. Смесь сливали в смесь льда-воды и осадок собирали, промывали водой и подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фениил] -3-/трифторметил/ пиразол /3,2 г/.

Температура точки плавления: 250-252^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 3450, 2650, 1700, 1615, 1500 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,4-8,3 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 410 /М⁺/
Пример 17
Следующее соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной использованной в примере 16.

Этил 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол/3- карбоксилат
Температура точки плавления: 267-268^oC
ИК /Нуйол/: 1720, 1610, 1515 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 1,33 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 3,26 /3H, синглет/, 4,36 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,34 /1H, синглет/, 7,4-7,6 /4H, мультиплет/, 7,9-8,1 /4H, мультиплет/, 13,2 /1H, синглет/
Масс-спектр /m/z/: 414 /М⁺/
Пример 18
Смесь 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3- /трифторметил/пиразола /2,2 г/ и хлористого водорода в этаноле /50 мл/ подвергали дефлегмации 6 часов. Растворитель выпаривали и остаток подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить кристаллы 1-[4-/этоксикарбонил/фенил]-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/ трифторметил/пиразола /2,3 г/.

Температура точки плавления: 159-161^oC
ИК /Нуйол/: 1730, 1610, 1510 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ/ /: 1,36 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 3,27 /3H, синглет/, 4,38 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 7,5-8,3 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 438 /М⁺/, 406
Пример 19
Смесь 1-[4-/этоксикарбонил/фенил] -5-[4-/метилсульфонил/- фенил] -3-/трифторметил/пиразола /2,4 г/ и алюминий гидрида лития /0,25 г/ в тетрагидрофуране /20 мл/ перемешивали при температуре 55^oC в течение 2 часов. Реакцию прерывали метанолом и водой, а смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в смеси этил ацетата и тетрагидрофурана. Раствор промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола /20: 1/, чтобы получить белый порошок 1-[4-/оксиметил/фенил]-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/ пиразола /1,3 г/.

Температура точки плавления: 129-133^oC.

ИК /Нуйол/: 3450, 1610, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,09 /3H, синглет/, 4,7-4,9 /2H, мультиплет/, 6,8-8,1 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 396 /М⁺/, 364
Пример 20
Гидрид натрия /0,17 г/ добавляли в раствор 1-/4-оксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] -3-/трифторметил/пиразола /1,5 г/ в N,N-циметилформамиде /15 мл/ при 5^oC. Смесь перемешивали при окружающей температуре 30 минут. В эту смесь добавляли хлорметил метиловый простой эфир /0,4 г/ в N,N- диметилформамиде /2 мл/ при 5^oC. Полученную смесь перемешивали при 5^oC в течение 2 часов, при окружающей температуре в течение 1 часа, сливали в смесь льда и разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток /1,3 г/ подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить кристаллы 1-[4-/метоксиметокси/фенил]-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/ трифторметил/пиразола /1,3 г/.

Температура точки плавления: 96-97^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,08 /3H, синглет/, 3,49 /3H, синглет/, 5,20 /2H, синглет/, 6,84 /1H, синглет/, 7,0-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 426 /М⁺/
Пример 21
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, аналогичной использованной в примере 20.

1/ Этил 4-{ 5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/- 1-пиразолил} феноксиацетат.

Температура точки плавления: 87-89^oC
ИК /Нуйол/: 1755, 1610, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,30 /3H, триплет, J= 7 Гц/, 3,08 /3H, синглет/, 4,28 /2H, триплет, J = 7 Гц/, 4,65 /2H, синглет/, 6,84 /1H, синглет/, 6,8-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 468 /М⁺/
2/ 3-/дифторметил/-1-[4-/метоксиметокси/фенил] -5-[4-/метилсульфонил/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 95-96^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1520 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,08 /3H, синглет/, 3,49 /3H, синглет/, 5,19 /2H, синглет/, 6,5-7,5 /8H, мультиплет/, 7,92 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 408
3/ 1-/4-этоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] -3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 140^oC
ИК /Нуйол/:1610, 1600, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 3,07 /3H, синглет/, 4,05 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 6,8-7,5 /7H мультиплет/, 7,91 /2H, дублет, J = 8 Гц/
4/1-/4-изопропоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3- /трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 99-100^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1525, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,35 /6H, дублет, J = 6 Гц/, 3,07 /3H, синглет/, 4,4-4,7 /1H, мультиплет/, 6,8-7,5 /7H, мультиплет/, 7,90 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 424 /M⁺/
5/ 3-/дифторметил/-1-/4-этоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил]пиразол
Температура точки плавления: 105-107^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,43 /3H, триплет, J = 7 Гц/, 3,07 /3H, синглет/, 4,05 /2H, квартет, J = 7 Гц/, 6,5-7,5 /8H, мультиплет/, 7,89 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 392 /М⁺/
6/ 3-/дифторметил/-1-/4-изопропоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил] пиразол
Температура точки плавления: 90^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1515, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,35 /6H, дублет, J = 6 Гц/, 3,07 /3H, синглет/, 4,4-4,7 /1H, мультиплет/, 6,5-7,5 /8H, мультиплет/, 7,89 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 406 /М⁺/
Пример 22
Ацетил хлорид /0,31 г/ по каплям добавляли в охлаждаемый льдом раствор 1-/4-оксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] - 3-/трифторметил/пиразола /1 г/ в пиридине /10 мл/. Смесь перемешивали при 5^oC в течение 3 часов, сливали в воду и подкисляли хлористоводородной кислотой. Осадки фильтровали и подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, элюируя смесью хлороформа и метанола /20:1/, чтобы получить желтый порошок 1-/4-ацетоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/ пиразола /0,9 г/.

Температура точки плавления: 142-145^oC
ИК /Нуйол/: 1760, 1605, 1500 см^-1
ЯМР /CDCI₃, δ /: 2,32 /3H, синглет/, 3,08 /3H, синглет/, 6,85 /1H, синглет/, 7,1-7,5 /6H, мультиплет/, 7,93 /2H, дублет, J = 8 Гц/
Масс-спектр /m/z/: 424 /М⁺/, 382
Пример 23
Смесь этил 4-{5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/-1-пиразолил} феноксиацетата /1,7 г/, 10% гидрата окиси натрия /10 мл/ в тетрагидрофуране /10 мл/ и этаноле /40 мл/ подвергали дефлегмации 3 часа. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в воде и подкисляли хлористоводородной кислотой. Осадки фильтровали и подвергали рекристаллизации из смеси тетрагидрофурана, этанола и изопропилового простого эфира, чтобы получить 4-{5-[4-/метилсульфонил/фенил] -3-/трифторметил/-1-пиразолил}феноксиуксусную кислоту /1,1 г/.

Температура точки плавления: 245-250^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 1720, 1610, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,25 /3H, синглет/, 4,43 /2H, синглет/, 6,9-8,0 /9H, мультиплет/.

Масс-спектр /m/z/: 440 /М⁺/
Пример 24
Смесь этил 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3- карбоксилата /2,8 г/ и 1 N раствора гидрата окиси натрия /10 мл/ в этаноле /50 мл/ и тетрагидрофуране /20 мл/ перемешивали при окружающей температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в воде, подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали этил ацетатом.

Экстракт промывали водой, сушили и выпаривали, чтобы получить 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилтио/фенил]пиразол-3-карбоновую кислоту /2,5 г/.

Температура точки плавления: 168-173^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 2240, 1710, 1605, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,50 /3H, синглет/, 7,0-7,7 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 335 /М⁺/
Пример 25
Смесь этил 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] пиразол-3- карбоксилата /3,9 г/ и метилата натрия /3 г/ в формамиде /40 мл/ перемешивали при температуре 45^oC в течение 3 часов. Смесь сливали в смесь льда-воды и хлористоводородной кислоты. Осадки собирали, промывали водой и сушили, чтобы получить кристаллы 1-/4-карбоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол-3-карбоксамида /3,2 г/.

Температура точки плавления: 292-293^oC
ИК /Нуйол/: 3430, 3350, 3200, 1715, 1695, 1650, 1590 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,26 /3H, синглет/, 7,19 /1H, синглет/, 7,4-8,1 /10H, мультиплет/, 13,2 /1H, синглет/
Масс-спектр /m/z/: 385 /M⁺/
Пример 26
Следующие соединения получали при помощи той же процедуры, что использовали в примере 25.

1/ 1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]пиразол-3- карбоксамид
Температура точки плавления: 242-245^oC /разлож./
ИК /Нуйол/: 3480, 3200, 1685, 1605 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 2,61 /3H, синглет/, 3,26 /3H, синглет/, 7,18 /1H, синглет/, 7,4-8,1 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 383 /М⁺/, 368
2/ 1-[3,4-/метилендиокси/фенил]-5-[4-/метилсульфонил/фенил] пиразод-3-карбоксамид
Температура точки плавления: 283-285^oC
ИК /Нуйол/: 3500, 3300, 1670, 1585, 1510 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,25 /3H, синглет/, 6,13 /2H, синглет/, 6,7-8,0 /10H, мультиплет/.

Масс-спектр /m/z/: 385 /М⁺/
Пример 27
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, что использовали в примере 1.

1/ 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-3-трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 98-100^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1520, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,48 /3H, синглет/, 3,82 /3H, синглет/, 6,71 /1H, синглет/, 6,8-7,3 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 364 /М⁺/
2/ 3-/хлорметил/-1-4-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/фенил]-пиразол
ИК /пленка/: 1600, 1510 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,47 /3H, синглет/, 3,82 /3H, синглет/, 4,70 /2H, синглет/, 6,5-7,7 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 344 /М⁺/
3/ 3-/дифторметил/-1-/2-метоксифенил/-5-[4-/метилтио/- фенил]пиразол
Температура точки плавления: 38-100^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1515, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,44 /3H, синглет/, 3,50 /3H, синглет/, 6,4-7,5 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 346 /М⁺/
4/ 1-/4-метоксифенил/-5-[2-/метилтио/фенил]-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 78-80^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1590, 1520, 1490 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,34 /3H, синглет/, 3,77 /3H, синглет/, 6,6-7,4 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 364 /M⁺/
5/ 3-/дифторметил/-1-[4-метоксифенил/-5-[2-/метилтио/фенил] пиразол
Температура точки плавления: 79-81^oC
ИК /Нуйол/: 1615, 1590, 1520, 1490 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,33 /3H, синглет/, 3,78 /3H, синглет/, 6,5-7,4 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 346 /М⁺/
6/ 3-/дифторметил/-5-/4-метоксифенил/-1-[4-/метилтио/ фенил]пиразол
Температура точки кипения: 90-92^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1545, 1495 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,49 /3H, синглет/, 3,81 /3H, синглет/, 6,4-7,3 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 347 //М+1/⁺/
7/ 1-циклогексил-5-[4-/метилтио/фенил]-3-/трифторметил/- пиразол
ИК /Нуйол/: 1605, 1595, 1545 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 1,1-2,1 /10H, мультиплет/, 2,53 /3H, синглет/, 4,0-4,2 /1H, мультиплет/, 6,45 /1H, синглет/, 7,2-7,4 /4H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 340 /М⁺/
8/ 1-[4-/метилтио/фенил]-5-/4-нитрофенил/-3-/трифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 156-157^oC
ИК /Нуйол/: 1600, 1520, 1490 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,50 /3H, синглет/, 6,87 /1H, синглет/, 7,1-7,5 /6H, мультиплет/, 8,15-8,3 /2H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 380 //М+1/⁺/
Пример 28
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.

1/ 3-бром-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфинил/фенил]- пиразол
Температура точки плавления: 140-142^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1585, 1515 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 2,75 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 6,60 /1H, синглет/, 6,85-7,63 /3H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 392, 390, 377
2/ 1-/4-цианофенил/-5-[4-/метилсульфинил/фенил]-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавленая: 121-122^oC
ИК /Нуйол/: 1605, 1510, 1495 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,78 /3H, синглет/, 6,85 /1H, синглет/, 7,3-7,8 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 375 /M⁺/
3/ 1-/4-ацетилфенил/-5-[4-/метилсульфинил/фенил] -3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 145-146^oC
ИК /Нуйол/: 1690, 1600, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,62 /3H, синглет/, 2,76 /3H, синглет/, 6,84 /1H, синглет/, 7,3-8,0 /8H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 393 //М+1/⁺/
4/ 3-/дифторметил/-5-/4-метоксифенил/-1-[4-/метилсульфинил/фенил] пиразол
Температура точки плавления: 123-124^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1550, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,74 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 6,4-7,7 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 363 //M+1/⁺/
Пример 29
Следующие соединения получали в соответствии с процедурой из примера 3.

1/ 3-бром-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил] пиразол
Температура точки плавления: 177-178^oC
ИК /Нуйол/: 1610, 1515 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,13 /3H, синглет/, 3,79 /3H, синглет/, 6,97-7,93 /9H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 408, 406
2/ 3-/дифторметил/-5-/4-метоксифенил/-1-[4-/метилсульфонил/фенил] пиразол
Температура точки плавления: 118-120^oC
ИК /Нуйол/: 1615, 1595, 1500 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,07 /3H, синглет/, 3,84 /3H, синглет/, 6,4-8,0 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 379 //М+1/⁺/
3/ 1-[4-/метилсульфонил/фенил]-5-/4-нитрофенил/-3-/трифторметил/ пиразол
Температура точки плавления: 201-203^oC
ИК /Нуйол/: 1595, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 3,09 /3H, синглет/, 6,92 /1H, синглет/, 7,4-7,8 /4H, мультиплет/, 7,3-8,3 /4H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 412 //M+l/⁺/
Пример 30
Трибромид бора /1M в дихлорметане, 11 мл/ добавляли в охлаждаемый льдом раствор 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/ фенил]-3-/трифторметил/пиразола /1,4 г/ в дихлорметане /30 мл/. Смесь перемешивали при 5^oC в течение 2 часов и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в разбавленной хлористоводородной кислоте. Полученный порошок подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-/4-оксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/трифторметил/пиразола /0,91 г/.

Температура точки плавления: 243-244^oC
ИК /Нуйол/: 3370, 1605, 1525, 1505 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,25 /3H, синглет/, 6,83 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 7,1-7,6 /5H, мультиплет/, 7,92 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 10,0 /1H, синглет/
Масс-спектр /m/z/: 382 /M⁺/
Пример 31
Следующее соединение получали при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 30.

1-/4-оксифенил/-5-[4-/метилсульфонил/фенил]-3-/дифторметил/пиразол
Температура точки плавления: 170-180^oC
ИК /Нуйол/: 1595, 1500 см^-1
ЯМР /ДМСО-d₆, δ /: 3,25 /3H, синглет/, 5,7-7,6 /8H, мультиплет/, 7,92 /2H, дублет, J = 8 Гц/, 9,29 /1H, синглет/
Масс-спектр /m/z/: 364 /M⁺/
Пример 32
В раствор L -/+/-диэтил тартрата /3,71 г/ в дихлорметане /75 мл/ добавляли изопропилат титана /IV/ /2,7 мл/ в атмосфере азота. После перемешивания в течение 5 минут в смесь добавляли воду /162 мл/. После того, как смесь энергично перемешивали 25 минут, в нее добавляли 3-/дифторметил/-1-/4-метоксмфенил/-5-[4-/метилтио/фенил] пиразол /6,24 г/ и раствор охлаждали до -30^oC, и перемешивали еще 40 минут при температуре от -30 до -20^oC. В эту смесь по каплям добавляли гидроперекись кумола /3,00 мл/. Еще спустя 10 минут реакционную смесь плотно закрывали и выдерживали в течение ночи при температуре -23^oC. В смесь добавляли воду /3,03 мл/ и ее перемешивали при окружающей температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли 2 N раствор гидрата окиси натрия /48 мл/ и соляной раствор /24 мл/. После перемешивания в течение 1 часа при окружающей температуре органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне на силикагеле /450 г/, элюируя смесью дихлорметана и метанола /40:1/. Полученные продукты рекристаллизовывали восемь раз из смеси этанола и изопропилового простого эфира /1: 4/, чтобы получить R-/+/-3-/дифторметил/- 1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфинил/фенил]пиразол /0,71 г/.

Температура точки плавления: 113-114^oC
[α]20D

= +69,4^o /с = 1,00, CHCl₃/
ИК /Нуйол/: 1615, 1590, 1520 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,74 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 6,5-7,7 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 363 //М+1/⁺/
Пример 33
Следующее соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, за тем исключением, что использовали -D-/-/-диэтил тартрат.

S-/-/-3-/дифторметил/-1-/4-метоксифенил/-5-[4-/метилсульфинил/ фенил] пиразол
Температура точки плавления: 112-114^oC
[α]20D

= -70,9^o /с = 1,02, CHCl₃/
ИК /Нуйол/: 1610, 1590, 1515 см^-1
ЯМР /CDCl₃, δ /: 2,75 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 6,5-7,7 /10H, мультиплет/
Масс-спектр /m/z/: 363 //M+1/⁺/I

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I

в которой R¹ является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом;
R² является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом;
R³ является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R¹ - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R² представляет галоген или гало(низший)алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения обладают противоспалительной, противоревматической и болеутоляющей активностью. 3 з. п.ф-лы, 3 табл.

Производные пиразола общей формулы I

в которой R¹ является фенилом, замещенным цикло(низшим)-алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом;
R² является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси) карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом;
R³ является фенилом, замещенным низшим алкитио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R¹ представляет фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R² представляет галоген или гало(низший)алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные пиразола по п. 1, где R¹ является фенилом, замещенным циано, низшим алканоилом или низшим алкокси, и R² является галогеном или гало(низшим)алкилом. 3. Производные пиразола по п.1, где R¹ представляет фенил, замещенный низшим алканоилом, и R² представляет гало(низший)алкил. 4. Производные пиразола по п. 1, представляющие собой 1-(4-ацетилфенил)-3-дифторметил-5-[(4-метилсульфонил)фенил]-пиразол.

Приоритет по пунктам:
05.02.92 - приоритет при R¹, равном фенилу, замещенному низшим алкокси, R² - галогену, гало(низшему)алкилу, карбокси, R³ - фенилу, замещенному низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом;
28.09.92 - приоритет при R¹, равном фенилу, замещенному гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, фенокси, или карбомоилу, необязательно замещенному низшим алкилом, R² - галогену, гало(низшему)алкилу, карбокси, циано, (низшей алкокси)карбонильной группе, карбамоилу, необязательно замещенному низшим алкилом, и R³ - фенилу, замещенному низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом или низшим алкилсульфонилом