ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ТАХИКИНИНА Российский патент 1998 года по МПК C07K5/97 A61K38/06 

Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.

Оно, в частности, относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают фармакологической активностью такой, как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B и т.п., способу их получения и содержащей их фармацевтической композиции, а также к их использованию в качестве медицинского средства.

Целью настоящего изобретения являются новые и полезные пептидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают фармакологической активностью такой, как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B и т.п.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения указанных пептидных соединений и их солей.

Следующей целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента указанные пептидные соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

Наконец, еще одной целью настоящего изобретения является использование указанных пептидных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагониста тахикинина, в частности, антагониста вещества P, антагониста нейрокинина A или антагониста нейрокинина B, полезного для лечения или предотвращения болезней, в которых посредником является тахикинин, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т. п. ; глазных болезней, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т. п. ; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и других видов экзематозного дерматита и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.; болей и приступов боли (в частности, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.д.) и т.п. у человека или животных.

Целевые соединения по настоящему изобретению могут быть представлены следующей общей формулой I

где
R¹ обозначает атом водорода или низший алкил;
R² обозначает низший алкил или атом галогена;
R³ обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R⁴ обозначает низший алкил;
R⁵ обозначает ар(низший)алкил;
R⁶ обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода, серы или группу N-R⁷, где R⁷ обозначает N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил.

В соответствии с настоящим соединением, новые пептидные соединения I могут быть получены способами, которые поясняются схемами на фиг.1 - 4,
где
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X имеют указанное значение;
R6a

Что касается исходных соединений II, III и IV, то некоторые из них являются и могут быть получены обычным способом по методикам, приведенным в препаратах и примерах, приведенных далее.

В тексте настоящего описания аминокислоты, пептиды, защитные группы, конденсирующие агенты и т.п. указываются в виде аббревиатур в соответствии с номенклатурой IUPAC - IUB (Комиссии по номенклатуре биологических соединений), которые являются общепринятыми в данной области техники.

Кроме того, если специально не оговаривается, подразумевается, что аминокислоты и их остатки, представленные в виде аббревиатур, являются соединениями с L-конфигурацией и их остатками.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями исходных и целевых соединений являются обычные нетоксичные соли, которые включают кислотно-аддитивную соль, такую как соль органической кислоты (в частности, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и т.п.), соль неорганической кислоты (в частности, хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.), или соль с аминокислотой (в частности, аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.п.), или соль с металлом, такую как соль щелочного металла (в частности, соль натрия, соль калия и т.д.) и соль щелочноземельного металла (в частности, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (в частности, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.д.

Приведенные выше и далее по тексту описания настоящего изобретения соответствующие примеры и пояснения различных определений, которые должны быть включены в объем притязаний по настоящему изобретению, подробно разъясняются ниже.

Термин "низший" использован, если не сделано дополнительных оговорок, для обозначения группы, содержащей от 1 до 6, преимущественно от 1 до 4 атомов углерода.

Подходящим "низшим алкилом" может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д., из которых наиболее предпочтительным является метил.

Подходящим "щелочным металлом" может быт натрий, калий и т.п.

Подходящим "кислотным остатком" может быть атом галогена (в частности, фтора, хлора, брома, иода), ацилоксигруппа (в частности, тозилоксигруппа, мезилоксигруппа и т.д.) и т.п.

Подходящий "ар(низший)алкил" может быть обычной группой, которая используется в химии аминокислот и пептидов, такой как моно-, ди- или трифенил(низший)алкил (в частности, тритил, бензгидрил, бензил, фенэтил и т.д.) и т.п.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром, иод.

Термин подходящим образом "необязательно защищенный гидроксил" означает, что гидроксильная группа может быть защищена обычной защитной группой, такой как ацил (в частности, ацетил, мезил и т.д.) и т.п.

Подходящий "N,N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил" может включать N,N-диметиламинометил, N,N-диметиламиноэтил и т.п.

Наиболее предпочтительными значениями групп R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и X являются следующие:
R¹ обозначает атом водорода или низший алкил (в частности, метил и т.п. ),
R² обозначает низший алкил (в частности, метил, трет-бутил) или атом галогена (в частности, хлора);
R³ обозначает атом водорода, низший алкил (в частности, метил и т.п.) или атом галогена (в частности, хлора),
R⁴ обозначает низший алкил (в частности, метил и т.п.),
R⁵ обозначает моно-, или ди, или трифенил(низший)алкил (в частности, бензил и т.п.),
R⁶ обозначает аминогруппу или гидроксильную группу,
X обозначает атом кислорода, атом серы или группу N-R⁷, где R⁷ обозначает N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил (в частности, N,N-диметиламиноэтил и т.п.).

Способ получения целевого соединения I детально поясняется далее.

Способ 1. Целевое соединение I или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения II или его реакционноспособного производного по аминогруппе или его соли с соединением III или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или его солью.

Подходящим реакционноспособным производным по аминогруппе соединения II может быть основание Шиффа в иминной форме или его изомер таутомерного типа в енаминной форме, которые образуется при взаимодействии соединения II с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон и т.п.; силильное производное, образуемое при взаимодействии соединения II с силильным производным, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина и т.п.; производное, получаемое при взаимодействии соединения II с треххлористым фосфором или фосгеном.

Подходящими солями соединения II и его реакционноспособного производного могут быть те же соли, что и рассмотренные ранее для соединения I.

Подходящим реакционноспособным производным по карбоксильной группе соединения III может быть галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный эфир и т.п. Подходящим примером реакционноспособного производного может служить хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (в частности, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогензамещенная фосфорная кислота и т.д.), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота (в частности, метансульфокислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (в частности, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изо-пентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (в частности, бензойная кислота и т.п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир (в частности, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(CH₃)₂N⁺=CH-] эфир, виниловый эфир, этиловый эфир, пропаргиловый эфир, n-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, n-нитрофенилтиоэфир, n-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолилтиоэфир и т.п.), или сложный эфир с N-гидроксильным соединением (в частности, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2(2H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и т. п. ) и т.д. Эти реакционноспособные производные могут быть выбраны из приведенных ранее в зависимости от типа используемого соединения III.

Подходящими солями соединения III или его реакционноспособного производного может быть соль с основанием, такая как соль щелочного металла (в частности, соль натрия, соль калия и т.п.), соль щелочноземельного металла (в частности, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (в частности, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.д. и кислотно-аддитивная соль, рассмотренная ранее для соединения I.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (в частности, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. Эти обычные растворители могут использоваться также в смеси с водой.

В том случае, если соединение III используют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогепксил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N, N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизо-пропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид; N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетон-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат, изо-пропилполифосфат, хлорокись фосфора (хлористый фосфороил); треххлористый фосфор; хлористый тионил; хлористый оксалил; низший алкилгалогенформиат (в частности, этилхлорформиат, изо-пропилхлорформиат и т.п.); трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензилоксазолиния; внутримолекулярная соль гидроокиси 2-этил-5-(m-сульфофенил)изоксазолиния; 1-(n-хлорбензолсулфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмейера, получаемый по реакции N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлорокисью фосфора и т.п., и т.д.

Реакцию можно также проводить в присутствии органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкиланилин и т.д.

Температура реакции не имеет большого значения; реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ 2. Целевое соединение I-a или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения IV или его соли с соединением V.

Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как алкиллитий (в частности, п-бутиллитий и т.п.), гидрид щелочного металла (в частности, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (в частности, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (в частности, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) и т.д.

Указанную реакцию обычно проводят в таком растворителе, как диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, бензол, тетрагидрофуран, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции.

В том случае, если основание, которое собираются использовать, является жидкостью, оно также может служить растворителем.

Температура реакции не имеет большого значения; реакцию можно проводить, как при охлаждении, при комнатной температуре, так и при кипячении.

Способ 3. Целевое соединение (I-c) или его соль можно получить, подвергая соединение (I-b) или его реакционноспособное производное по гидроксильной группе или соль реакции введения защиты гидроксильной группы.

Эту реакцию можно осуществлять в основном так же, как и по способу 1, а поэтому тип реакции и условия ее проведения (в частности, растворитель, температура реакции и т.п.) следует выбрать их тех, что уже описаны для способа 1.

Способ 4-(i). Целевое соединение VII или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения I-c или его соли с соединением VI.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции.

Температура реакции не является критической и реакцию можно проводить, как при нагревании, так и при кипячении.

Способ 4-(ii). Целевое соединение I-d или его соль можно получить, гидрируя соединение VII или его соль. Указанную реакцию обычно проводят в присутствии трифенилфосфина, палладия на угле и т.п.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как спирт (в частности, метанол, этанол и т.д.), или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции.

Температура реакции не является критической и реакцию можно проводить, как при охлаждении, так и при кипячении.

Соединения, получаемые по указанным выше процессам, могут быть выделены и очищены обычными способами, такими как пульверизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение и т.п.

Следует отметить, что соединение I и другие соединения могут включать вследствие наличия асимметрического атома углерода один или большее количество стереоизомеров, и все такие изомеры и их смеси входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Целевые соединения I и их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B, а потому, полезны для лечения или предотвращения болезней, в которых посредником является тахикинин, например
респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т.п.;
глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.;
кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и других видов экзематозного дерматита и т.п.;
воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.;
болей и приступов боли (в частности, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.д.) и т.п.

Далее ожидается, что целевое соединение I по настоящему изобретению полезно для лечения или предотвращения глазных болезней, таких как глаукома, увеит и т.п.; желудочно-кишечных заболеваний таких, как язва, язвенный колит, слизистый колит, пищевая аллергия и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как нефрит и т.п.; болезней органов кровообращения, таких как гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда, тромбоз и т.п.; эпилепсии; паралича; учащенного мочеиспускания; слабоумия; болезни Альцгеймера; шизофрении; хореи Хантингтона; карциноидного синдрома и т.д., а также полезно в качестве иммунодепрессанта.

Для терапевтического назначения целевое соединение I и его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению используют в форме обычных фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента одно из указанных соединений в смеси с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, которые пригодны для орального, парентерального, наружного, энтерального, внутривенного, внутримышечного, внутриносового и внутрисуставного назначения или для ингаляции. Фармацевтическими препаратами могут быть капсулы, таблетки, драже, гранулы, растворы, суспензии, эмульсии, мази и т.п. В случае необходимости, в указанные выше препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, буферные добавки и другие обычно используемые добавки.

Хотя дозировка соединения I будет зависеть от возраста и состояния пациента, средняя стандартная доза соединения I, составляющая приблизительно 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 и 1000 мг, может быть эффективной при лечении астмы и аналогичных заболеваний. В общем случае можно назначать в день приблизительно от 0,1 мг/вес тела до приблизительно до 1000 мг/вес тела.

С целью проиллюстрировать полезность целевого соединения I, ниже приведены данные фармакологического испытания отдельного выбранного соединения I.

Испытуемое соединение:

(1) Тест по связыванию рецептора вещества P, содержащего метку трития
Метод испытания:
(a) Получение сырого мембранного препарата
Самцов морских свинок вида Hartly забивают, отсекая голову. Удаляют трахею и легкие и гомогенизируют их в буфере (0,25 М сахарозы, 50 мМ Tris-HCl с pH 7,5; 0,1 мМ ЭДТК) с помощью установки Polytoron (от фирмы Kinematica). Гомогенизат центрифугируют (1000 • g, 10 минут) для удаления сгустков тканей, а жидкость над осадком центрифугируют (14000 • g, 20 минут), получая таблетки. Таблетки вновь суспендируют в буфере (5 мМ Tris-HCl с pH 7,5), гомогенизуют в тефлоновом гомогенизаторе и центрифугируют (14000 • g, 20 минут), получая таблетки, которые используют в качестве сырых мембранных фракций. Полученные таблетки хранят до использования при температуре минус 70^oC).

(б) Связывание вещества P, содержащего метку трития, с мембранным препаратом
Замороженные сырые мембранные фракции оттаивают и ресуспендируют в Среде 1 (50 мМ Tris-HC1 с pH 7,5, 5 мМ хлорида марганца (II), 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 2 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл лейпептина, 40 мкг/мл бацитрацина). Вещество P, содержащее метку трития (1 нМ) выдерживают в термостате вместе с 100 мкл мембранного препарата в Среде 1 при температуре 4^oC в течение 30 минут, разбавив смесь до конечного объема 500 мкл. По окончании инкубационного периода реакционную смесь быстро отфильтровывают на стеклянном фильтре Whatman GF/B (предварительно обработанном перед использованием 0,1%-ным полиэтиленимином в течение 3 час) в условиях аспирации. Фильтры промывают четыре раза 5 мл буферной смеси (50 мМ Tris-HC1 с pH 7,5). Радиоактивность определяют в объеме в мл Aquazol-2 в сцинтилляционном счетчике (Packerd TRI - CARB 4530).

Испытуемое соединение (0,1 мкг/мл) - Ингибирование (%)
(а) - 96,3
Следующие примеры приведены с целью более детального пояснения настоящего изобретения.

В приведенных примерах, наряду с сокращениями, принятыми по номенклатуре IUPAC-IUB, используются следующие аббревиатуры.

Ac: - ацетил
Boc: - трет-бутоксикарбонил
t-Bu: - трет-бутил
Bzl: - бензил
ДМФА: - диметилформамид
ДМСО: - диметилсульфоксид
Me: - метил
TFA - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Используемые исходные соединения и целевые соединения, получаемые по приведенным далее примерам, представлены в таблице, в которой, соответственно, формулы предшественников приведены выше, а формулы производных соединений приведены ниже.

Приготовление 1. К суспензии исходного соединения (20,0 г) в смеси воды (200 мл) и ацетона (50 мл) добавляют триэтиламин (31,8 мл) при охлаждении на бане со льдом. К полученному раствору добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (27,9 г) в ацетоне (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час. Ацетон удаляют, добавляют воду и водный слой промывают один раз эфиром. Водную фазу подкисляют до значения pH 2 добавлением 6N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После упаривания остаток отфильтровывают и сушат, получая целевое соединение (23,4 г).

ИК спектр (хлороформ): 3470, 1725, 17153, 1500 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,33 (9H, синглет), 2,17 (6H, синглет), 2,65 - 3,0 (2H, мультиплет), 3,95 - 4,1 (1H, мультиплет), 6,9 - 7,05 (4H, мультиплет), 12,46 (1H, уширенный синглет).

Приготовление 2. Исходное соединение (21,9 г) и триэтиламин (11,4 мл) растворяют в хлористом метилене (200 мл). Раствор охлаждают в бане со льдом и по каплям добавляют пивалоилхлорид (9,88 г); перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. К полученному раствору при указанной температуре в течение двадцати минут добавляют N-метилбензиламин (9,6 мл). Полученную смесь перемешивают при той же температуре еще в течение часа, а затем еще в течение часа при комнатной температуре. Раствор последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой, 1N раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли, а затем сушат над сульфатом магния. Упариванием растворителя получают целевое соединение в виде масла (30,7 г).

ИК спектр (пленка): 3450, 3320, 1710, 1640, 1365 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,2 - 1,4 (9H, мультиплет), 2,1 - 2,2 (6H, мультиплет), 2,65 - 2,95 (5H, мультиплет), 4,3 - 4,7 (3H, мультиплет), 6,75 - 7,4 (9H, мультиплет).

Приготовление 3. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (30,5 г) в этилацетате (152 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода (192 мл) в этилацетате. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут, а затем еще в течение полчаса при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира (100 мл) и этилацетата (6 мл) при охлаждении льдом. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, сушат и получают целевое соединение (19,5 г) с т.пл. 96 - 104^oC.

ИК% спектр (вазелиновое масло): 3440, 1650, 1610, 1490, 1450, 1280 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 2,1 - 2,25 (6H, мультиплет), 2,62 (синглет) и 2,69 (3H, синглет), 2,85 - 3,2 (2H, мультиплет), 4,0 - 4,1 и 4,35 - 4,65 (3H, мультиплет), 6,9 - 7,4 (8H, мультиплет), 8,49 (3H, уширенный синглет).

Приготовление 4. К охлажденному в бане со льдом раствору исходного соединения (12,1 г), Boc-(2S, 4R)-Pro (4OH)-OH (17,4 г) и N-гидроксибензотриазола (7,6 г) в хлористом метилене 120 мл) добавляют 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (8,06 г). Раствор перемешивают при той же температуре в течение часа, а затем оставляют перемешиваться на ночь. После упаривания смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5N раствором соляной кислоты, водой и водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После упаривания получают целевой продукт (27,4 г) в виде аморфного вещества.

ИК спектр (хлороформ): 3450 - 3300, 1690 - 1650, 1645 - 1625, 1450, 1155 см^-1.

Спектр ПРМ (DMCO-d₆ δ): ) 1,2 - 1,45 (9H, мультиплет), 1,6 - 1,85 (1H, мультиплет), 1,9 - 2,2 (7H, мультиплет) 2,7 - 3,0 (5H, мультиплет) 3,15 - 3,5 (2H, мультиплет) 4,1 - 5,1 (6H, мультиплет) 6,7 - 7,35 (8H, мультиплет), 8,25 - 8,35 (1H, мультиплет).

Приготовление 5. К охлажденному в бане со льдом раствору исходного соединения (27 г) в хлористом метилене ( 54 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (136 мл). Раствор перемешивают при той же температуре в течение десяти минут, а затем в течение сорока минут при комнатной температуре. После упаривания остаток перекристаллизовывают из эфира, продукт отделяют фильтрованием и сушат, получая целевое соединение (0,90 г) с т.пл. 164 - 167^oC.

ИК спектр (хлороформ): 3450 - 3200, 1680, 1640, 1565, 1455 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,7 - 1,9 (1H, мультиплет), 2,1 - 2,4 (7H, мультиплет), 2,65 - 3,15 (5H, мультиплет), 3,25 - 3,5 (2H, мультиплет), 4,2 - 5,1, 5,55 - 5,65 (6H, мультиплет), 6,8 - 7,4 (8H, мультиплет), 9,1 - 9,3 (1H, мультиплет), 8,65 (1H, уширенный синглет), 10,0 (1H, уширенный синглет).

Приготовление 6. К суспензии исходного соединения (18,0 г) в воде (90 мл) добавляли 1N водный раствор едкого натра (65,8 мл). Полученный раствор нагревают до 37^oC и доводят pH до 8,0 добавлением 1N раствора соляной кислоты. К раствору добавляют гексагидрат хлорида кобальта (II) (90 мг) и ацилазу (торговое название: Acylase Amano 15000) (900 мг). Полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при температуре 37^oC. Остаток оделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая целевое соединение (4,75 г) с т.пл. 192^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3400, 1605, 1584, 1512, 888, 840 см^-1.

Спектр ПМР (D₂O + NaOD, δ): 2,65 - 3,15 (2H, мультиплет), 3,49 (1H, дублет дублетов, J=7,38 Гц, J=5,72 Гц), 7,12 (1H, дублет дублетов, J=8,24 Гц, 1,70 Гц), 7,36 (1H, дублет, J=1,6 Гц), 7,42 (1H, дублет, J=8,22 Гц).

Приготовление 7. К охлажденному в бане со льдом раствору исходного соединения (4,58 г) и иодистого метила (7,8 мл) в ТГФ (40 мл) в атмосфере азота добавляют 60%-ный гидрид натрия (1,87 г). Оставляют смесь перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Добавляют воду и ТГФ упаривают. Добавляют эфир и воду и водный слой отделяют. Органически слой вновь промывают водой. Водные вытяжки объединяют и подкисляют до значения pH 2 добавлением 6N раствора соляной кислоты и выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая целевое соединение в виде масла (4,20 г).

ИК спектр (хлороформ): 2600, 1700 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): )1,34 и 1,41 (9H, синглет), 2,22 (6H, синглет) 2,69 и 2,76 (3H, синглет), 2,9 - 3,3 (2H, мультиплет), 6,9 - 7,1 (3H, мультиплет), 8,83 (1H, синглет).

Приготовление 8. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной для приготовления 1.

Т.пл. 119,0 - 121,5^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3370, 1718, 1690, 1526, 818 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,26, 1,31 (9H, синглет), 2,70 - 3,15 (2H, мультиплет), 4,00 - 4,10 (1H, мультиплет), 7,10 - 7,30, 7,45 - 7,60 (4H, мультиплет) 12,70 (1H, уширенный синглет).

Приготовление 9. К охлажденному в бане со льдом раствору исходного соединения (5,00 г) в хлористом метилене (50 мл) добавляют триэтиламин (2,29 мл) и пивалоилхлорид (2,03 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 35 минут при той же температуре и добавляют N-метилбензиламин (1,81 г). Полученную смесь перемешивают при охлаждении в бане со льдом в течение 25 минут, а затем еще в течение 1,5 час при комнатной температуре. Раствор упаривают, к остатку добавляют воду и этилацетат, органический слой отделяют и последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5N раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли, а затем сушат над сульфатом магния. Упаривают, кристаллический продукт (7,10 г) промывают диизопропиловым эфиром, отделяют продукт фильтрованием, сушат и получают целевое соединение (5,29 г) с т.пл. 103,0 - 106^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3390, 1690, 1638, 814, 730, 710 см^-1 .

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,21, 1,32 (9H, синглет), 2,90, 2,94 (3H, синглет), 2,70 - 3,05 (2H, мультиплет), 4,40 - 4,75 (3H, мультиплет), 7,05 - 7,65 (9H, мультиплет).

Приготовление 10. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной для приготовления 2.

Т.пл. 126 - 127^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 1680, 1645 см^-1.

Спектр ПМР (хлороформ-d δ): 1,05, 1,19, 1,22 b 1,37 (9H, синглет), 2,18, 2,20 и 2,22 (6H, синглет), 2,83, 2,85 и 2,89 (6H, синглет), 2,9 - 3,25 (2H, мультиплет), 4,36 - 4,75 (2H, мультиплет), 4,95 - 5,03 и 5,30 - 5,45 (1H, мультиплет), 6,85 - 7,3 (8H, мультиплет).

Приготовление 11. К охлажденному льдом раствору исходного соединения (2,00 г) в этилацетате (7,5 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода (15 мл) в этилацетате. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 35 минут и упаривают. К остатку добавляют хлористый метилен и водный раствор бикарбоната натрия и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают до объема 5 мл (раствор 1).

К охлажденному в бане со льдом раствору Boc-(2s, 4R)-Pro(4OH)-OH (1,06 г) в хлористом метилене (15 мл) другом реакционном сосуде добавляют триэтиламин (0,70 мл) и пивалоилхлорид (0,62 мл) и перемешивают смесь при указанной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляют к полученному ранее раствору (раствор 1) и полученную смесь перемешивают в течение часа при охлаждении в бане со льдом, а затем оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре.

Добавляют N, N-диметил-1,3-пропандиамин (0,23 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Упаривают, к остатку добавляют этилацетат и воду, органический слой отделяют, последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5N раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, а затем сушат над сульфатом магния. Упаривают и получают целевое соединение (2,43 г) в виде аморфного вещества.

ИК спектр (хлороформ): 3400 - 3260, 2960, 2930, 1625 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,19, 1,38 (9H, синглет), 1,50 - 2,10 (2H, мультиплет), 2,70 - 3,10 (5H, мультиплет), 3,15 - 3,50 (2H, мультиплет), 4,05 - 5,05 (6H, мультиплет), 7,00 - 7,65 (8H, мультиплет), 8,25 - 8,40 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 550.

Приготовление 12. Целевое соединение получают аналогично первой половине методике, приведенной для приготовления 11.

Т.пл. 219-221^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 2750, 1650, 1550 см^-1.

Спектр ПМР DMCO-d₆δ): 2,15 (3H, синглет), 2,19 (3H, синглет), 2,5 (6H, мультиплет), 2,85-3,0 (1H, мультиплет), 3,17 - 3,35 (1H, мультиплет,

4,65 (1H, дублет дублетов, J=4,5 Гц, J=9,3 Гц), 6,9 - 7,1 (5H, мультиплет), 7,3 (3H, мультиплет), 9,5 (2H, широкий сигнал).

Приготовление 13. Целевое соединение получают аналогично второй половине методики, приведенной для приготовления 11.

ИК спектр (хлороформ): 3450, 1690, 1660 (плечо), 1640 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,09, 1,21, 1,27, 1,28, 1,37 и 1,38 (9H, синглет), 1,2 - 1,4, 1,4 - 1,5, 2,0 - 2,2 (2H, мультиплет), 1,99 и 2,13 (6H, синглет), 2,6 - 2,8 (4H, мультиплет), 3,0 (3H, мультиплет), 3,2 - 3,45 (3H, мультиплет), 4,1 - 4,7 (4H, мультиплет), 5,0 (1H, мультиплет), 5,4 - 5,6 (1H, мультиплет),
6,8 - 7,3 (8H, мультиплет).

Приготовление 14. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (2,20 г) в этилацетате (7,5 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода (15 мл) в этилацетате. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 час. Упаривают при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из эфира и получают целевое соединение (1,59 г) с т.пл. 168,0 - 175,0^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3270, 1640 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,60 - 1,90, 2,10 - 2,40, (2H, мультиплет), 2,80, 2,93 (3H, синглет), 2,70 - 3,40 (4H, мультиплет), 4,05 - 4,75 (4H, мультиплет), 4,85 - 5,10 (1H, мультиплет), 5,50 - 5,60 (1H, мультиплет), 7,00 - 7,65 (8H, мультиплет), 8,30 - 8,80, 9,60 - 10,15 (2H, уширенный синглет), 9,17 (1H, дублет, J=8,08 Гц).

Приготовление 15. Целевые соединения получают аналогично методике, приведенной для приготовления 1.

(1) ИК спектр (вазелиновое масло): 3350, 1720, 1690, 1530, 1415, 1240 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,32 (9H, синглет), 2,25 (3H, синглет), 2,7 - 3,0 (2H, мультиплет), 3,95 - 4,1 (1H, мультиплет), 6,85 - 7,15 (4H, мультиплет), 12,57 (1H, уширенный синглет).

Масс-спектр: M⁺ 1,280, M⁺279.

(2) ИК спектр (вазелиновое масло): 2960, 1720, 1510 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,25, 1,31 (18H, синглет), 2,65 - 3,05 (2H, мультиплет), 3,95 - 4,15 (1H, мультиплет), 7,00 - 7,35 (5H, мультиплет), 12,58 (1H, уширенный синглет).

Масс-спектр: M⁺ 321.

Приготовление 16. Целевые соединения получают аналогично методике, приведенной для приготовления 2.

(1) Т.пл. 74 - 77^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3390, 1691, 1642 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,23, 1,28, 1,38 (9H, синглет), 2,24, 2,26 (3H, синглет), 2,65 - 2,95 (5H, мультиплет), 4,30 - 4,70 (3H, мультиплет), 6,90 - 7,40 (10H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 382.

(2) ИК спектр (хлороформ): 3310, 2960, 1708, 1640 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ):) 1,25, 1,33 (18H, синглет), 2,70 - 2,90 (5H, мультиплет), 4,35 - 4,65 (3H, мультиплет), 6,95 - 7,40 (10H, мультиплет).

Масс-спектр: М⁺ 424.

Приготовление 17. Целевые соединения получают аналогично методике, приведенной для приготовления 3.

(1) Т.пл. 135-138^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3450, 1651, 1610 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 2,28, 2,31 (3H, синглет), 2,61, 2,68 (3H, синглет), 2,85 - 3,20 (2H, мультиплет), 3,90 - 4,05, 4,35 - 4,70 (3H, мультиплет), 7,05 - 7,40 (9H, мультиплет), 8,48 (3H, синглет).

(2) ИК спектр (вазелиновое масло): 1645, 1580 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,23, 1,29 (9H, синглет), 2,54 (3H, синглет), 2,85 - 3,20 (2H, мультиплет), 4,25 - 4,65 (3H, мультиплет), 7,05 - 7,40 (9H, мультиплет), 8,47 (3H, уширенный синглет).

Приготовление 18. Целевые соединения получают аналогично методике, приведенной для приготовления 4.

(1) ИК спектр (хлороформ): 3320, 2900, 1680, 1640 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,25, 1,39 (9H, синглет), 1,55 - 2,10 (2H, мультиплет), 2,26 (3H, синглет), 2,77, 2,85 (3H, синглет), 2,65 - 3,10 (2H, мультиплет), 3,15 - 3,50 (2H, мультиплет), 4,05 - 5,05 (6H, мультиплет), 6,90 - 7,35 (9H, мультиплет), 8,25 - 8,40 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 495.

(2) ИК спектр (хлороформ): 3420, 3320, 2970, 1690-1630 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,24, 1,39 (18H, синглет), 1,55 - 2,05 (2H, мультиплет), 2,65 - 3,05 (2H, мультиплет), 3,15 - 3,45 (2H, мультиплет), 4,05 - 5,00 (6H, мультиплет), 6,95 - 7,35 (9H, мультиплет), 8,25 - 8,35 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 537.

Приготовление 19. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (3,00 г) в хлористом метилене (12 мл) добавляют 12 мл 4N раствора хлористого водорода в этилацетате. Раствор перемешивают при той же температуре в течение полутора часов. Растворитель упаривают и остаток растирают с эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая целевое соединение (2,81 г).

ИК спектр (вазелиновое масло): 3350 - 3200, 1641, 1566, 1548 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆ δ): ) 1,65 - 1,90, 2,20 - 2,40 (2H, мультиплет) 2,27 (3H, синглет), 2,76, 2,84 (3H, синглет), 2,70 - 3,45 (4H, мультиплет), 4,20 - 4,60 (4H, мультиплет), 4,80 - 5,05 (1H, мультиплет), 5,55 (1H, уширенный синглет), 6,95 - 7,40 (9H, мультиплет), 8,59 (1H, уширенный синглет), 9,15 (1H, дублет, J=7,6 Гц), 10,04 (1H, уширенный синглет).

Приготовление 20. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной для приготовления 19.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3350 - 3200, 1675, 1640, 1561, 1541 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,25, 1,26 (9H, синглет), 1,70 - 1,95, 2,20 - 2,40 (2H, мультиплет), 2,75 - 2,80 (3H, синглет), 2,80 - 3,40 (4H, мультиплет), 4,20 - 4,65 (4H, мультиплет), 4,80 - 5,00 (1H, мультиплет), 5,57 (1H, уширенный синглет), 7,00 - 7,40 (9H, мультиплет), 8,61 (1H, уширенный синглет), 9,16 (1H, дублет, J = 7,6 Гц), 10,01 (1H, уширенный синглет).

Пример 1. Исходное соединение (2,42 г) растворяют в этилацетате (15 мл) и охлаждают в бане со льдом. К полученному раствору добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (30 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение сорока минут. После упаривания остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл). Этот раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната и органический слой отделяют. Водный слой вновь экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После упаривания получают раствор производного исходного соединения с защищенной аминогруппой (0,0826 ммол/г). Порцию этого раствора объемом 24 мл добавляют к раствору 1-(N,N-диметиламиноэтил)индол-3-карбоновой кислоты (537 мг) и N-гидроксибензотриазола (270 мг) в диметилформамиде (15 мл). Смесь охлаждают в бане со льдом и добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (420 мг). Смесь перемешивают при той же температуры в течение полутора часов, а затем при комнатной температуре в течение 6 час. Добавляют к смеси триэтиламин (0,14 мл) и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Смесь упаривают и остаток разбавляют водой и раствором бикарбоната натрия. Дважды экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После упаривания остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (25 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (градиентно от 2% до 5%). Основную фракцию упаривают и остаток (0,25 г) растворяют в ТГФ (9 мл). Охлаждают в бане со льдом, добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,20 мл) и смесь упаривают. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и сушат, получая целевое соединение (0,23 г).

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,5 - 2,0 (2H, мультиплет), 2,14 (6H, синглет), 2,7 - 2,9 (9H, мультиплет), 3,12 и 3,16 (3H, синглет), 3,6 - 4,0 (4H, мультиплет), 4,3 - 4,6 (3H, мультиплет), 4,73 (2H, уширенный синглет), 5,1 (1H, мультиплет), 5,5 (1H, мультиплет), 6,87 - 7,3 (10H, мультиплет), 7,7 (1H, мультиплет), 8,05 (2H, мультиплет), 19,91 (1H, уширенный синглет).

Масс-спектр: M⁺ 517.

Пример 2. К охлаждаемому в бане со льдом раствору бензофуран-2-карбоновой кислоты (0,15 г), исходного соединения (0,45 г) и N-гидроксибензотриазола (0,12 г) в 9 мл хлористого метилена добавляют 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (0,17 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение полутора часов, а затем оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Добавляют к смеси N,N-диметил-1,3-пропандиамин (0,05 мл) и перемешивают еще в течение 2 час. Смесь упаривают и остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,5N раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После упаривания сырой продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (20 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (градиентно от 1 до 2,5%). Упаривают фракции и пульверизуют в диизо-пропиловом эфире, получая целевое соединение (0,40 г).

ИК спектр (вазелиновое масло): 3300, 1630, 1565 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): ) 1,85 - 2,15 (2H, мультиплет), 2,15 - 3,10 (2H, мультиплет), 2,76, 2,77 и 2,89 (3H, синглет), 3,60 - 5,20 (8H, мультиплет), 6,85 - 7,80 (13H, мультиплет), 8,50 - 8,80 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 594.

Пример 3. К суспензии бензофуран-2-карбоновой кислоты (0,31 г) и N-гидроксибензотриазола (0,26 г) в хлористом метилене (10 мл) добавляют при комнатной температуре гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,37 г). Полученный раствор перемешивают в течение тридцати минут. В это время, в отдельном сосуде охлаждают в бане со льдом раствор исходного соединения (1,0 г) и триэтиламина (0,29 мл) в хлористом метилене (10 мл). Обе реакционные смеси смешивают при комнатной температуре и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Упаривают, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 1N раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После упаривания сырой продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (54 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (градиентно от 50 : 1 до 20 : 1). Очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и ди-изо-пропилового эфира, получая целевое соединение (0,77 г) с т.пл. 137 - 139^oC
ИК спектр (вазелиновое масло): 3400, 3250, 3100, 1630, 1570, 1420 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,7 - 1,9 (1H, мультиплет), четыре синглета при 2,05, 2,10, 2,11 и 2,17 (1H), 2,2 - 2,4 (1H, мультиплет), четыре синглета при 2,60, 2,64, 2,73 и 2,79 (3H), 2,8 - 3,5 (2H, мультиплет), 3,6 - 4,1 (2H, мультиплет), 4,3 - 5,2 (6H, мультиплет), 6,6 - 7,8 (14H, мультиплет), 8,54 и 8,73 (1H, дублет, J=8 Гц).

Масс-спектр: M⁺ 553.

Пример 4. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в примере 3.

(1) ИК спектр (вазелиновое масло): 3300, 1625, 1560 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,70 - 2,20 (2H, мультиплет), 2,25 (3H, синглет), 2,20 - 3,10 (5H, мультиплет), 3,50 - 5,25 (8H, мультиплет), 6,70 - 7,90 (14H, мультиплет), 8,45 - 8,80 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 539.

(1) ИК спектр (вазелиновое масло): 3280, 1620, 1560, 1508 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,21, 1,22, 1,24 (9H, синглет), 1,60 - 2,45 (2H, мультиплет), 2,58, 2,72, 2,77 (3H, синглет), 2,75 - 3,10 (2H, мультиплет), 3,60 - 3,70, 3,75 - 4,10, 4,20 - 5,25 (8H, мультиплет), 6,75 - 7,85 (14H, мультиплет), 8,45 - 8,80 (1H, мультиплет).

Масс-спект: M⁺ 581.

(3) Т.пл. 171 - 173^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3400, 3250, 1667, 1630, 1561 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,70 - 2,35 (1H, мультиплет), 2,12, 2,17 (6H, синглет), 2,60, 2,73, 2,79 (3H, синглет), 2,65 - 3,10 (2H, мультиплет), 3,60 - 5,20 (8H, мультиплет), 6,50 - 8,10 (13H, мультиплет), 8,50 - 8,85 (1H, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 569.

Пример 5. К раствору исходного соединения (3,20 г) в хлористом метилене (32 мл) при охлаждении в бане со льдом добавляют триэтиламин (1,61 мл). К полученному раствору, поддерживая температуру не выше 6^oC, добавляют раствор хлористого мезила (0,45 мл) в хлористом метилене (5 мл). Перемешивают в течение трех часов, добавляют триэтиламин (1,61 мл) и по каплям раствор хлористого мезила (0,45 мл) в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивают еще в течение полутора часов, а затем промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают и получают целевое соединение (3,61 г) в виде аморфного вещества.

ИК спектр (хлороформ): 3300, 1680, 1630, 1175 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,9 - 2,3 (2H, мультиплет), 2,10, 2,12 и 2,17 (6H, синглет), 2,64, 2,74, 2,78 (3H, синглет), 2,6 - 3,3 (2H, мультиплет), 3,26 и 3,30 (3H, два синглета), 3,8 - 5,0 (5H, мультиплет), 5,1 - 5,4 (2H, мультиплет), 6,5 - 7,8 (13H, мультиплет), 8,67 и 8,81 (1H, дублет, J = 8 Гц).

Пример 6. К раствору исходного соединения (3,60 г) в DMCO (18 мл) добавляют азид натрия (0,74 г). Раствор нагревают до 70^oC в течение 16,5 час. Охлаждают, добавляют этилацетат (100 мл) и раствор промывают водой (три раза) и насыщенным водным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают, получая концентрат промежуточного соединения (около 50 мл). К этому раствору добавляют трифенилфосфин (1,49 г) и нагревают до 50^oC в течение 2 час. Добавляют воду (0,31 мл) и смесь нагревают до 65^oC в течение 4,5 час. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (150 г), элюируя смесью хлороформ-метанол (градиентно от 20 : 1 до 5 :1). Основные фракции упаривают и получают целевое соединение (1,97 г).

Исходное соединение (0,43 г) при нагревании растворяют в этаноле. Охлаждают в бане со льдом, добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (0,21 мл) и раствор упаривают. Остаток распыляют в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и сушат, получая целевое соединение (0,40 г) с т.пл. 130^oC.

ИК спектр (вазелиновое масло): 3450, 3250, 1625, 1565 см^-1.

Спектр ПМР (DMCO-d₆, δ): 1,6 - 2,2 (2H, мультиплет), 2,10, 2,13 и 2,18 (6H, синглет), 2,66 и 2,76 (3H, два синглета), 2,6 - 3,0 (2H, мультиплет), 3,7 - 5,3 (7H, мультиплет), 6,6 - 7,9 (13H, мультиплет), 8,39 (3H, синглет), 9,04 (1H, мультиплет).

Пример 7. Капсулы
Соединение примера 3 - 1 мг
Лактоза - 39 мг/40 мг
Компоненты тщательно перемешивают и полученной смесью заполняют стандартные сухие желатиновые капсулы.

Пример 8. Суспензия
Соединение примера 3 - 1 мг
Диметилсульфоксид - 100 мл
Для приготовления суспензии используют стандартную методику диспергирования.

Назначение: в медицине, как обладающие антагонизмом по отношению к тахикинину. Сущность изобретения: производные пептидов формулы I

где R¹ - водород, (низш.)алкил; R² - (низш)алкил, галоген; R³ - водород, (низш. )алкил, галоген; R⁴ - (низш)алкил; R⁵ - арил(низш)алкил, R⁶ - NH₂ или необязательно замещенная гидроксильная группа, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I получают путем взаимодействия соединения II

или его реакционноспособного производного по аминогруппе и соединения III

или его реакционноспособного производного по аминогруппе; фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала эффективное количество производного пептида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, способ ингибирования действия тахикинина путем воздействия на тахикининовые рецепторы - производного пептида формулы I в эффективном количестве. Соединения по изобретению могут найти применение при лечении или предотвращении болезней, в которых посредником является тахикинин, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т. п.; глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.; болей и приступов боли (мигрени, головной, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.п.) у человека или животных. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

1. Производные пептидов формулы

где R¹ обозначает атом водорода или низший алкил;
R² обозначает низший алкил или атом галогена;
R³ обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R⁴ обозначает низший алкил;
R⁵ обозначает арил (низший) алкил;
R⁶ обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение формулы I по п. 1, в котором R⁵ обозначает моно-, или ди-, или трифенил(низший) алкил и R⁶ обозначает аминогруппу или гидроксильную группу. 3. Соединение по п. 2, которое выбирают из группы, включающей


4. Способ получения соединения формулы I

где R₁ обозначает атом водорода или низший алкил;
R² обозначает низший алкил или атом галогена;
R³ обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R⁴ обозначает низший алкил;
R⁵ обозначает арил (низший) алкил;
R⁶ обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода,
и его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ каждый имеют указанное значение,
его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль вводят во взаимодействие с соединением

где значение X указано выше,
или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или его солью. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении тахикинина, содержащая в качестве активного начала пептид и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве пептида она содержит эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли. 6. Способ ингибирования действия тахикинина путем воздействия на тахикининовые рецепторы веществом-антагонистом, отличающийся тем, что в качестве вещества-антагониста используют эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.