ГИДРАТ КАЛЬЦИПОТРИОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C401/00 A61K31/59 

Данное изобретение касается кальципотриола-гидрата, новой кристаллической формы кальципотриола, с превосходными техническими свойствами, например, при изготовлении препаратов в виде суспензий кристаллов, и с превосходной стабильностью.

Кальципотриол (INN) (кальципотриен (USAN), (1α, 3β, 5Z, 7E, 22E, 24S)-24-Циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19), 22-тетраен-1,3,24-триол) описан в международной патентной заявке N PCT/ДК 86/00081, дата представления 14 июля 1986, публикация N WO 87/00834.

Кальципотриол обладает выдающимся профилем биологической активности, которая применима, как это показано, например, при топическом лечении псориаза.

Вследствие низкой стабильности кальципотриола в некоторых растворах предпочтительно в случае ряда препаратов, в частности, кремов и гелей, использовать кристаллические суспензии.

Для приготовления подходящих препаратов кристаллической суспензии необходимо контролировать размер кристаллов, поскольку этот параметр важен для получения воспроизводимого активного соединения из препарата. Кристаллическую массу лекарственного средства обычно подвергают микронизации (измельчению на микронной мельнице) или измельчению мокрым способом помола для уменьшения размера кристаллов перед приготовлением конечного препарата суспензии.

В случае кальципотриола до последнего времени применяют процесс мокрого помола на шаровой мельнице. Однако технически трудно осуществить данный процесс при использовании формы безводных кристаллов, описанной в WO 87/00834. Эти кристаллы с трудом увлажняются и во время процесса помола они образуют стабильную пену, которая приводит к трудностям в получении подходящего малого и однородного размера частиц.

Теперь неожиданно было обнаружено, что этих технических проблем можно избежать, если использовать до сих пор неизвестную форму кальципотриола, а именно, кальципотриол-гидрат, вместо известной безводной формы. Гидрат по техническим аспектам превосходит безводную форму; он легко смачивается в процессе мокрого помола при помощи шаровой мельницы протекает безотказно.

Этот новый продукт представляет собой моногидрат кальципотриола, который является вполне кристаллическим, стабильным и хорошо пригодным для его применения в современной терапии.

Исследования стабильности показали, что кальципотриол - гидрат удивительно стабилен, что продемонстрировано данными стабильности при 40^oC.

Безводная форма кальципотриола обнаруживает значительную степень разложения при этой температуре и более 30% деградации наблюдали после 12 месяцев хранения.

В противоположность этому соединению данного изобретения, кальципотриол-гидрат, не обнаруживает деградации после 12 месяцев хранения при 40^oC.

Кальциопотриол-моногидрат может быть получен растворением кристаллического или некристаллического кальципотриола в органическом растворителе, например этилацетате или ацетоне, с последующим добавлением воды и иногда неполярного растворителя, например гексана.

Кальципотриол-моногидрат может быть частью фармацевтических препаратов для топического применения, таких как кремы, мази, растворы, лосьоны или гели. Концентрация активного ингредиента должна быть в типичном случае между 1 и 100 мкг/г.

Препарат должен наноситься один или несколько раз в день.

Препараты, приготовленные согласно данному изобретению, содержат активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и иногда другими терапевтическими ингредиентами (ингредиентом). Носитель (носители) должны быть "приемлемыми" в смысле из совместимости с другими ингредиентами препарата и отсутствии вредного действия их на реципиента.

Препараты, пригодные для топического применения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как мази, лосьоны, аппликации, эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле", такие как кремы, мази, пасты или гели, или растворы или суспензии.

Кроме вышеупомянутых ингредиентов, препараты данного изобретения могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие вещества, консерванты, например метилгидроксибензоат (в том числе антиоксиданты), эмульгаторы и т.п.

Далее изобретение будет описано в следующих неограничивающих примерах:
Пример 1
Кальципотриол (2,5 г) растворяли в этилацетате (80 мл) при 50-80^oC и фильтровали. Раствор насыщали водой, и продукт осаждался при произвольном охлаждении до комнатной температуры. Полученную суспензию охлаждали до 0-10^oC и фильтровали. Отфильтрованный продукт сушили в вакууме, получая кальципотриол, гидрат (2,35 г).

Инфракрасная спектроскопия, KBr
Линии, характерные для гидрата: 1455 (средн. ), 1442 (средн.), 1330 (слаб. ), 1290 (средн. ), 1210 (средн.), 1085 (средн.), 907 (средн.), 895 (средн.) и 573 (слаб.) см^-1, соответственно.

Cross Polarization Magic Angle Spinning (CPMAS) ЯМР (твердое состояние)
Следующие резонансы характерны для кальципотриола, гидрата: 147,9, 146,5, 134,8, 130,3, 129,0, 126,5, 116,0, 109,4, 75,5, 68,2, 67,2, 56,9, 55,2, 47,8, 47,5, 42,9, 42,0, 41,3, 30,7, 28,9, 25,6, 23,1, 22,6, 19,5, 14,6, 6,2 и 1,9 млн^-1, соответственно.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
На приборе Perkin Elmer DSC7 с применением 20^oC/мин и приблизительно 2 мг пробы гидрат обнаруживает потерю воды вблизи 117^oC и пик плавления около 169,7^oC.

Пример 2
Кальципотриол (22,7 г) растворяли в метаноле (200-250 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме до остатка, который растворяли в этилацетате (200-250 мм) при 50-80^oC и добавляли воду (2 мл). В полученный раствор вносили затравочный кристалл кальципотриола-гидрата, и продукт осаждался при произвольном охлаждении до комнатной температуры. Добавляли гексан (100 мл) их капельной воронки, полученную суспензию охлаждали до 0-10^oC и фильтровали.

Отфильтрованный продукт промывали смесью 1:1 этилацетата и гексана (200 мл) и высушивали в вакууме, получая кальципотриол-гидрат (19,7 г), который, как было показано, был идентичен продукту, описанному в примере 1.

Пример 3
Кальципотриол (120 мг) растворяли в ацетоне (2 мл) и добавляли воду (1,5-3 мл). Продукт кристаллизовался спонтанно, и полученную суспензию охлаждали до 0-10^oC и фильтровали. Отфильтрованный продукт высушивали в вакууме, получая кальципотриол-гидрат (100 мг), который, как было показано, был идентичен продукту примера 1.

Пример 4
Крем 50 мкг/г
Кальципотриол, гидрат - 50 мг
Цетомакрогол 1000 - 30 г
Цетостеариловый спирт - 60 г
Хлорид хлораллилгексаминия - 0,5 г
Пропиленгликоль - 30 г
Кислый фосфат натрия (двунатриевая соль) - 2 г
Жидкий парафин - 50 г
Белый мягкий парафин - 170 г
Очищенная вода - До 1000 г
Расплавляют цетомакропол 1000, цетостеариловый спирт, жидкий парафин и белый мягкий парафин при 75^oC. Растворяют пропиленгликоль в воде при 75^oC, смешивают раствор с жирной фазой. Гомогенизируют эмульсию и охлаждают до 30^oC. После помола кальципотриола-гидрата в части водной фазы до преимущественного размера частиц менее 10 мкм суспендируют его в водном растворе кислого фосфата натрия и хлораллилгексаминийхлорида. Добавляют данную суспензию к эмульсии и заполняют этим кремом тюбики.

Пример 5
Гель 50 мкг/г
Кальципотриол, гидрат (соответствует 50 мг безводной формы) - 52,2 мг
Карбомер - 7 г
Цетомакрогол 1000 - 1 г
Диазолидинилмочевина - 2 г
Дихлорбензиловый спирт - 1 г
Динатрийэдетат - 0,5 г
Гидроксид натрия - 3,7 г
Пропиленгликоль - 30 г
Очищенная вода - До 1000 г
Растворяют цетомакрогол, диазолидинилмочевину, дихлорбензиловый спирт, динатрийэдетат и пропиленгликоль в воде. Добавляют карбомер и гомогенизируют при высокой скорости. Добавляют при перемешивании гидроксид натрия, растворенный в части воды. Перемалывают кальципотриол, гидрат в бутыли воды со стеклянными бусинами до тех пор, пока не будут получены частицы с размером менее 10 мкм. Добавляют суспензию кальципотриола-гидрата к гелю и смешивают в течение 30 минут. Заполняют этим гелем сжимаемые тюбики.

Изобретение касается новой кристаллической формы кальципотриола-гидрата формулы 1

и фармацевтической композиции на его основе, проявляющей улучшенные свойства и высокую стабильность. 2 с. и 3 з.п.ф-лы.

1. Моногидрат кальципотриола (1α, 3β, 5Z, 7E, 22E, 24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5, 7, 10 (19), 22-тетраен-1, 3, 24-триол) формулы I

2. Фармацевтическая композиция, включающая кальципотриол в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента композиция содержит кальципортил в виде моногидрата по п.1. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, представляющая собой крем. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, представляющая собой гель. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2 - 4 с содержанием активного ингредиента 1 - 100 мкг/г композиции.