4-ОКСОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D405/12 A61K31/415 

Настоящее изобретение касается новых 4-оксоциклических соединений мочевины и фармацевтических композиций, пригодных для лечения людей или иных млекопитающих, страдающих сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией.

Новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения являются активными в качестве антифибрилляционных и антиаритмических средств. Настоящие соединения характеризуются эффективностью широкого спектра действия в отношении сердечной аритмии и фибрилляции и могут быть применены для существенного ослабления и/или устранения аритмии и фибрилляции. Кроме того, упомянутые соединения обнаруживают меньше нежелательных побочных эффектов, чем это свойственно многим распространенным антиаритмическим средствам. Дополнительные преимущества от использования описанных здесь соединений состоят в том, что они проявляют как антифибрилляционную, так и антиаритмическую активность; большинство распространенных средств лечения обычно не обладают эффективностью действия антифибрилляционных средств. По этому вопросу см. литературу (см. например, Coplen, S.E. et al., "Efficacy and Safety of Quinodine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm After Cardioversion: A meta-fnalysis", Circulation, Vol. 82, pp. 1106-1116 (199); Echt, D.S. et al., "Mortality and Morbidity in Patients Receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", New England Journal of Medicine, Vol. 324, pp. 781-788 (1991), причем обе эти работы включены в качестве ссылок.

У здорового сердца нормального тона строго последовательная электрическая активация, а затем деактивация всей сердечной мышцы, которые неизменно происходят с каждым ударом сердца, характеризуются как нормальный сердечный ритм. Нарушения ритма характеризуются как проявления аномальной электрической активности, которая может нарушать нормальный сердечный ритм. Аномальная электрическая активность может сказываться на инициировании и/или равномерности распространения электрической волны (т.е. на деполяризации с последующей реполяризацией сердечной мышцы), под воздействием которой происходит сжатие сердца. Нарушение плавного циклического процесса функционирования сердца с нормальным сердечным ритмом из-за аритмии является в некоторых случаях явлением, опасным для жизни.

Виды аритмии по своей остроте простираются от относительно мягких (состоящих из бессимптомных и нечастых желудочковых экстрасистол [PVCs]) до опасных для жизни (состоящих из фибрилляции желудочков и стойкой желудочковой тахиаритмии). Очень хороший обзор видов аритмии и способов лечения аритмии имеется в литературе (см., например, Bigger, Thomas J., "Antiarrhythmic Tveatment: An Overview", Amevican Journal of Cardiology, Vol. 53, pp, 8B-16B, February 27, 1984; Galdstein, S. "Toward A New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease", Circulation, Vol. 87 (I), pp. 284-88 (1990); and Woolsey, R. L. , "Antiarrhythmic Drugs", Annual Review Pharmacology ans Toxicology. Vol. 31: pp. 427-455 (1991), причем все эти работы включены в качестве ссылок.

Опасные для жизни виды аритмии считаются основной причиной смерти в мире. Например, согласно оценкам, внезапная смерть от сердечного приступа, вызванного фибрилляцией желудочков, является в Соединенных Штатах причиной гибели примерно 400000 - 600000 человек ежегодно (ежемесячный демографический статистический отчет N 33:8-9 Национального комитета по наукам о человеке (NCHS) Министерства здравоохранения и социального обеспечения США (1985 г).

Аритмии в общем случае подразделяется на два типа: 1) суправентрикулярные аритмии (например, фибрилляция предсердий и трепетание) и 2) желудочковые экстрасистолии (например, желудочковая тахиаритмия и желудочковая фибрилляция и трепетание).

Суправентрикулярные аритмии в общем случае не являются опасными для жизни. Индивидуумы с этими видами аритмии могут испытывать широкое разнообразие симптомов от слабой до сильной интенсивности. Эти индивидуумы могут чувствовать физическое ощущение перебоев, учащений и/или трепетания, могут иногда чувствовать несколько не по себе или ощущать головокружение и могут чувствовать одышку и/или боль за грудиной. Поскольку в сущности эта ситуации в общем случае не является опасной для жизни, не прибегают иногда к более радикальным способам лечения, таким как использование обычных противоаритмических лекарственных препаратов, поскольку побочные эффекты, обычно сопровождающие применение таковых, не могут считаться приемлемыми для состояния, не представляющего опасности для жизни. Однако новые соединения настоящего изобретения в общем случае переносятся значительно легче, чем многие распространенные, доступные в настоящее время противоаритмические препараты; следовательно, они станут, по-видимому, приемлемыми для лечения индивидуумов, страдающих суправентрикулярными аритмиями и в существенной мере снимут чувство недомогания у этих индивидуумов.

Вентрикулярные аритмии, с другой стороны, потенциально являются значительно более серьезными и подразделяются на три группы:
1) легкой формы;
2) прогностически существенные (потенциально летальные) и
3) опасные для жизни (летальные). См. , например, работу Морганрота (Morganroth, J. ) и Биггера (Bigger, J.T.) ("Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias After the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", American Journal of Cardiolagy, Vol. 65, pp. 1497 - 1503? 1990), которая включена в качестве ссылки (далее именуемой как Морганрот и Биггер).

Индивидуумы с аритмиями легкой формы подвергаются очень небольшому риску умереть, приобрести рубец на сердце и получить заболевание сердца. Вентрикулярные аритмии легкой формы представляют собой довольно распространенное явление и составляют примерно 30% от всех случаев вентрикулярных аритмий. Равным образом аритмии легкой формы, такие как желудочковые экстрасистолы, (PVCs), представляют минимальный риск для индивидуумов и редко требует применения противоаритмической терапии. Однако желудочковые экстрасистолы могут оказаться такой частоты или сложности, или могут оказаться связанными с достаточно угрожающими симптомами, что индивидуумы, испытывающие их, перестанут реагировать на заверения, что аритмии и симптомы не являются опасными. Они могут также не воспринимать большинство обычных видов лечения (например, не воспринимать бетаблокаторы). В этих случаях лечение новыми соединениями настоящего изобретения станет, по-видимому, желательным для этих индивидуумов.

Прогностически существенные аритмии обычно являются связанными с некоторыми дополнительными клиническими проявлениями болезни сердца, такими как легкая сердечная недостаточность, ишемические симптомы и/или рубцевание сердца. Утверждают, что примерно 65% всех случаев вентрикулярных аритмий приходятся на прогностически существенные. См., например, работу Морганрота и Биггера на с. 1497.

Пациенты с опасными для жизни аритмиями могут испытывать обмороки (внезапная потеря сознания, обычно головокружение, связанное с недостаточной мозговой перфузией), задержку сердечного ритма, сердечную недостаточность и/или миокардиальную ишимию из-за наличия органического заболевания сердца. Опасные для жизни аритмии являются сравнительно нераспространенными; возможно, что менее 10% индивидуума, страдающих аритмиями, страдают от летальной формы аритмии (см. работу Морганрота и Биггера, с. 1497). Однако, учитывая опасный для жизни характер летальных вентрикулярных аритмий и остроту симптомов, связанных с таковыми, они должны подвергаться интенсивной терапии.

Новые соединения настоящего изобретения являются эффективным средством борьбы с сердечной фибрилляцией и суправентрикулярными или вентрикулярными аритмиями. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения характеризуются меньшим числом некоторых нежелательных эффектов, с которыми обычно приходится мириться в случае многих традиционных противоаритмических лекарственных препаратов из-за отсутствия приемлемых альтернативных средств для лечения. Например, многие существующие средства лечения вызывают легочную токсичность, сердечную депрессию и неврологические эффекты, не являющиеся специфическими для сердечной ткани. Очень хорошее обсуждение побочных эффектов, связанных с обычными противоаритмическими средствами лечения, содержится, например, в работе Биггера (Bigger J.T.) и Гофмана (Hoffman B.F.) "Antiarrhythmic Drugs" in Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacological Therapeutics, sth edition, ed. A.G. Gilman, pp. 840-873, New York Pergamon) и в работе Вуази (Woolsey, R.L.) "Antiarrhythmic Agents", in The Heart, ed. J.W. Hurst, pp. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990)), причем обе эти работы включены в качестве ссылок.

Кроме того, новые соединения настоящего изобретения являются легко биологически доступными. Эта особенность способствует проведению лечения посредством орального введения и, следовательно, в значительной мере способствует соблюдению больным режима и схемы лечения. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения являются относительно недорогими в производстве, и они проявляют высокую степень стабильности в формах, дозированных в расчете на оральное введение.

Новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры таковых являются пригодными для использования в качестве антиаритмических и антифибрилляционных средств общей структурной формулой

в которой
а) X представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или карбоцикл;
b/ R выбирают из группы, состоящей из ковалентной связи, гетероатома, карбонильной группы, гетероциклического кольца, карбоциклического кольца, алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, алкиламиногруппы, арилалкильной группы, арилоксигруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы и ациламиногруппы или отсутствует
с) Y представляет собой замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо или карбоциклическое кольцо, или отсутствует и когда образование R отсутствует, X и Y являются системами конденсированных колец, когда образование R представляет собой ковалентную связь, X и Y являются кольцевыми системами, соединенными через ковалентную связь; и, когда Y отсутствует, R переставляет собой ковалентную связь, и X связывается с L через R;
d) R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкоксигруппы, алкильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы и ацилоксигруппы; либо отсутствует
e) L выбирают из группы, состоящей из алкиламино-, алкениламино-, алкилимино-, алкенилимино- и ациламиногруппы, при этом атом азота группы оказывается связанным с атомом азота, находящимся в положении 1 и 4-оксоциклической мочевинной составляющей;
f) R₄ выбирают из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, алкильной, алкилацильной и гетероалкильной группы;
g) A представляет собой замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную, с прямой цепью или разветвленную (C₁-C₈) гетероалкильную группу, или замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 5, 6 или 7 членов; и A характеризуется наличием одного атома азота, который соединен к группе R₄; и
h) R₅ представляет собой замещенную или незамещенную (C₁)- или (C₂)алкильную группу.

Кольцевая система (X-R-Y). Новые 4-оксоциклические соединения мочевины состоят из 4-оксоциклической мочевиной составляющей, соединенной с кольцевой системой (X-R-Y) через связующую составляющую (L), 4-оксоциклические соединения мочевин характеризуются наличием атома азота, находящегося в положении 3, который является замещенным аминосодержащей составляющей (A), состоящей из аминогруппы, отделенной от атома азота, находящегося в положении 3 у 4-оксоциклической мочевинной составляющей, разделяющей группой (R₄). Составляющая, изображаемая сочетанием (X-R-Y), представляет собой составляющую в виде кольцевой системы, и она состоит из одного или нескольких, предпочтительно одного или двух конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных карбоциклических колец или гетероциклических колец, как они определены в этом описании. Каждое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо содержит 5, 6 или 7-членное, предпочтительно 5 или 6 членов.

Предпочтительно, чтобы кольцевая система (X-R-Y) являлась полициклической и состояла из двух неконденсированных колец, и еще предпочтительнее, чтобы кольцо, обозначенное Y, которое примыкает к связующей составляющей L, являлось гетероциклом, и наиболее предпочтительно - пятичленным кольцом с гетероатомом кислорода, находящимся в положении 1. Кроме того, когда в кольцевой системе содержатся два кольца, то также предпочтительно, чтобы гетероцикл (Y) являлся ковалентно связанным с другим кольцом (X) в положении 5 гетероцикла и в положении IX, и чтобы гетероцикл Y являлся связанным с составляющей L в положении 2 гетероцикла Y.

Для кольцевой системы (X-R-Y) представляется также возможным такой вариант, хотя он и не является предпочтительным, когда она состоит из двух колец (X и Y), которые разделены алкильной группой, карбонильной группой или гетероатомом, причем наиболее предпочтительно, чтобы этим гетероатомом был атом кислорода (R). Кроме того, кольцевая система может быть моноциклической; в этом случае Y отсутствует и образование R представляет собой ковалентную связь, соединенную с L. Однако, когда в системе имеется лишь одно кольцо, предпочтительно, чтобы упомянутое кольцо являлось замещенным, по крайней мере, двумя и лучше всего, по крайней мере, тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из, но не ограниченной ими, гидроксигруппы, метильной группы, хлора, метоксигруппы и бензоильной группы.

В случае замещения любой член или все члены кольцевой системы (независимо от того, является ли она моноциклической или полициклической), могут обладать одним или несколькими заместителями и могут быть замещены хлором, фтором, бромом, NH₂, CF₃, OH, O₃H, CH₃, O₂NH, COOH, алкоксигруппой, алкильной группой, алкоксикарбонильной группой, карбоксиалкильной группой, аминоалкильной группой, ациламиногруппой или ацилоксигруппой.

Связующая составляющая (L). Образование L представляет собой связующую составляющую новых 4-оксоциклических соединений мочевины настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец L оказывается связанным с кольцевой системой по месту нахождения Y; если же Y отсутствует, то тогда - по месту нахождения X; причем наиболее предпочтительно - в положении 2 кольца Y или в положении IX, если Y отсутствует. Атом азота составляющей L связывается с атомом азота, находящимся в положении 1 4-оксоциклической мочевинной составляющей. Составляющую L выбирают из группы, состоящей из, но не ограничивается ими, алкиламино-, алкениламино-, алкилимино-, алкенилимино- и ациламиногруппы; предпочтительно, чтобы составляющая L представляла собой алкилиминогруппу, наиболее предпочтительно - (C₁)алкилиминогруппу CH=N.

4-Оксоциклическая мочевинная составляющая. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая новых соединений настоящего изобретения дает новым соединениям настоящего изобретения их характерное название. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, предпочтительно 5-членное кольцо. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая присоединяется к атому азота связующей составляющей (L) у атома азота, находящемся в положении 1 4-оксоциклической мочевинной составляющей. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая обладает структурной формулой

в которой R₅ представляет собой (C₁)- или (C₂)алкильную группу, предпочтительно (C₁)алкильную группу. А представляет собой гетероалкил или гетероциклическое кольцо, и должен всегда содержать, по крайней мере, один атом азота, который присоединяется к R₄. Когда A представляет собой гетероалкильную группу, A может быть с прямой или разветвленной цепью, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным. Когда A представляет собой гетероцикл, то представляет собой 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо. Упомянутое кольцо может быть замещенным или незамещенным, и насыщенным или ненасыщенным, причем предпочтительно, чтобы оно было насыщенным. Группа R₄ связывается с атомом азота в положении 3 4-оксоцикличесокой мочевинной составляющей, и к атому азота в A. R₄ выбирается из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы.

Когда A представляет собой замещенную гетероалкильную группу, заместители выбираются из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной группы.

Когда гетероцикл A содержит два гетероатома, и оба они представляют собой азот, то тогда предпочтительно, чтобы атом азота, но примыкающий к R₄, являлся замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, ариалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной группы. Когда гетероцикл A содержит только один атом азота, тогда предпочтительно, чтобы гетероцикл A являлся замещенным (в пара-положении по отношению к атому азота, соединенному с R₄, если гетероцикл A является шестичленным)заместителями, выбранными из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из гидроксиэтильной группы, гидроксигруппы, оксогруппы и метильной группы.

Нижеследующее представляет собой перечень определений терминов, использованных в этом описании.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или несколько гетероатомов, могут содержать разные гетероатомы.

"Алкил" представляет собой незамещенную или замещенную, прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода, и. предпочтительно, если не оговорено особо, от одного до четырех атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются, но не ограничиваются ими, метильная, этильная, пропильная, изопропильная или бутильная группы.

"Гетероалкил" представляет собой незамещенную или замещенную, насыщенную цепь с числом членов от трех до восьми, состоящую из атомов углерода и одного или двух гетероатомов.

"Алкенил" представляет собой незамещенную или замещенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от двух до восьми атомов углерода, предпочтительно от двух до четырех атомов углерода, и имеющую, по крайней мере, одну олефиновую двойную связь.

"Алкинил" представляет собой незамещенную или незамещенную прямую или разветвленную, углеводородную цепь, содержащую от двух до восьми атомов углерода, предпочтительно от двух до четырех атомов углерода, и имеющую, по крайней мере, одну тройную связь.

"Кольцевая система" относится к содержащей кольцо составляющей, к которой через связующую составляющую L присоединяется 4-оксоциклическая мочевинная составляющая. Она обозначается здесь в виде "X-R-Y" и может представлять собой моноциклическую кольцевую составляющую или конденсированную, соединенную мостиком или спирополициклическую кольцевую составляющую и может содержать карбоциклы, гетероциклы или то и другое. Моноциклические кольца обычно содержат от трех до восьми атомов, предпочтительно от пяти до семи атомов. Полициклические кольцевые системы, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16 атомов, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические кольцевые системы, состоящие из трех колец, обычно содержат от 13 до 17 атомов, предпочтительно 14-15 атомов.

"Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл" представляет собой незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо, обычно содержащее от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" представляет собой незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее в кольце атомы углерода и один или несколько гетероатомов. Гетероциклические кольца обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно 5 до 7 атомов. Если не оговорено особо, то гетероатомы могут быть независимо выбраны из атомов азота, серы и кислорода.

"Арил" представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительными арильными группами являются, но не ограничиваются ими, фенильная, толильная, ксилильная, куменильная и нафтильная группы.

"Гетероарил" представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительными гетероарильными группами являются, но не ограничиваются ими, тиенильная, фурильная, пирролильная, пиридинильная, пиразинильная, оксазолильная, тиазолильная, хинолинильная, пиримидинильная и тетразолильная группы.

"Алкокси"-группа представляет собой атом кислорода с углеводородной цепью - заместителем, где углеводородная цепь представляет собой алкильную или алкенильную группу (например, -O-алкильную или -O-алкенильную группу). Предпочтительными алкоксигруппами является, но не ограничиваются ими, метокси-, этокси-, пропокси- и алкилоксигруппа.

"Гидроксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит гидроксизаместитель (например, группу -OH) и может содержать другие заместители. Предпочтительными гидроксиалкильными группами являются, но не ограничиваются ими, гидроксиэтильная, гидроксипропильная, фенилгидроксиалкильная группы.

"Карбоксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит карбоксизаместитель (например, группу -COOH) и может содержать другие заместители. Предпочтительными карбоксиалкильными группами являются карбоксиметильная группа, карбоксиэтильная группа и их кислоты и сложные эфиры.

"Аминоалкил" представляет собой углеводородную цепь (например, алкильную цепь), замещенную аминной оставляющей (например, NH-алкил), такой как диметиламиноалкильная группа.

"Алкиламино"-группа представляет собой аминосоставляющую с одним или двумя алкильными заместителями (например, -N-алкил).

"Алкениламино"-группа представляет собой аминосоставляющую с одним или двумя алкенильными заместителями (например, N-алкенил).

"Алкиниламино"-группа представляет собой аминосоставляющую с одним или двумя алкинильными заместителями (например, -N-алкинил).

"Алкилимино"-группа представлет собой иминосоставляющую с одним или двумя алкинильными заместителями (например, -N-алкил-).

"Арилалкил" представляет собой алкильную составляющую, замещенную арильной группой. Предпочтительными арилалкильными группами являются бензильная и фенилэтильная группы.

"Ариламино"-группа представляет собой аминную составляющую, замещенную арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси"-группа представляет собой атом кислорода с арильным заместителем (например, O-арил).

"Ацил" или "карбонил" представляет собой составляющую, образованную удалением гидроксигруппы у карбоновой кислоты (например, R=C(=O)-). Предпочтительными алкилацильными группами являются, но не ограничиваются ими, ацетильная, пропионильная и бутаноильная группы.

"Ацилокси"-группа представляет собой атом кислорода с ацильным заместителем (например, -O-ацил); например, -О-C(=O)-алкил.

"Ациламино"-группа представляет собой аминосоставляющую с ацильным заместителем (например, -N-ацил); например, -NH-(C=O)-алкил.

"Гало", "галоген", или "галогенид" представляет собой радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Радикалы атомов хлора, брома и фтора являются предпочтительными галогенидами.

Кроме того, "низшая" углеводородная составляющая (например, "низшая" алкильная группа) представляет собой углеводродную цепь, содержащую, если не оговорено особо, от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

"Фармацевтически приемлемая" соль представляет собой катионную соль, образованную с участием любой кислотной (например, карбоксильной) группы, или анионную соль, образованную с участием любой основной (например, амино-) группы. Многие такие соли являются известными в этой области техники, так как они описаны в литературе (World Patent Publication 87/05297, Johnston et al. , published September 11, 1987), упоминаемой здесь в качестве ссылки. Предпочтительными катионными солями являются соли щелочных металлов (таких, как натрий и калий), и соли щелочнозмельных металлов (таких, как магний и кальций). Предпочтительными анионными солями являются соли галогенсодержащих кислот (такие, как хлорид).

"Биогидролизуемый сложный эфир" представляет собой сложный эфир 4-оксоциклических соединения мочевины, который не оказывает вредного воздействия на противоаритмическую активность соединений или который легко метаболизируется человеком или иным млекопитающим с образованием противоаритмическиактивного 4-оксоциклического соединения мочевины. Многие такие сложные эфиры являются известными в этой области техники, поскольку они описаны в литературе (World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987), упоминаемой здесь в качестве ссылки. Такими сложными эфирами являются низшие алкильные сложные эфиры, низшие ацилоксиалкильные сложные эфиры (такие как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактонильные сложные эфиры (такие, как фталидильный и тиофталидильный сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкильные сложные эфиры (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры), алкоксиалкильные сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и ациламиноалкильные сложные эфиры (такие, как ацетамидометиловые сложные эфиры).

Как это было определено выше и как это используется в описании, замещающие группы могут быть сами замещены. Такое замещение может производиться одним или несколькими заместителями. Такими заместителями являются, но не ограничиваются ими, заместители, перечисленные в (C.Hanasch and A.Leo, Substituent Constants for Correbation Analysis in Chemistry and Biology (1979)), упоминаемом здесь в качестве ссылки. Предпочтительными заместителями являются, но не ограничиваются ими, алкильная группа, алкенильныя группа, алкоксигруппа, оксогруппа, аминогруппа, аминоалкильная группа (например, аминометильная группа и т.д.), цианогруппа, галогенсодержащая группа, карбоксигруппа, алкоксиацетильная группа (например, карбоксиэтоксигруппа и т.д. ), тиольная группа, арильная группа, циклоалкильная группа, гетерорарильная группа, гетероциклоалкильная группа (например, пиперидинильная, морфолинильная, пиперазинильная, пиролидинильная группа и т.д.), иминогруппа, тиоксогруппа, гидроксиалкильная группа, арилоксигруппа, арилалкильная группа и их сочетания.

Настоящее изобретение охватывает некоторые новые 4-оксоциклические производные мочевины, способы их производства, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения с использованием упомянутых новых соединений и композиций для лечения сердечных аритмий и/или сердечных фибрилляций у человека или иных млекопитающих. Определенные соединения и композиции, которые используются в изобретении, должны соответственно быть фармацевтически приемлемыми. Как это используется здесь, такой "фармацевтически приемлемый" компонент представляет собой компонент, который является пригодным для использования человеком и/или иными млекопитающими без нежелательного проявления вредного побочного действия (такого, как токсичность, раздражительность и аллергическая реакция) при разумном соотношении выгоды и риска.

4-оксоциклическими соединениями мочевины охватывают все разнообразие 4-оксоциклических соединений мочевины с общей структурной формулой вида

в которой
a) X представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл или карбоцикл;
b) R выбирают из группы, состоящей из ковалентной связи, гетероатома, карбоксиалкильной группы, гетероциклического кольца, карбоциклического кольца, алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, алкиламиногруппы, арилалкильной группы, арилоксигруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы и ациламиногруппы, либо отсутствует:
c) Y представляет собой замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо или карбоциклическое кольцо или отсутствует и, когда R отсутствует, X и Y являются конденсированными кольцевыми системами; и, когда R представляет собой ковалентную связь, X и Y являются кольцевыми системами, соединенными через ковалентную связь; и, когда Y отсутствует, R представляет собой ковалентную связь и X оказывается связанной с L через R;
d) R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃, SO₄NH, COOH, алкоксигруппы, алкильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, карбоксиалкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы и ацилоксигруппы; или отсутствует;
e) L выбирают из группы, состоящей из алкиламино-, алкениламино-, алкиламино-, алкенилимино-, и ациламиногруппы, при этом атом азота L оказывается связанным с атомом азота, находящимся в положении 1 в 4-оксоциклической мочевинной составляющей;
f) R₄ выбирают из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы;
g) A представляет собой замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный, с прямой цепью или разветвленный (C₁-C₈) гетероалкил, или замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 5, 6 или 7 членов; и A содержит, по крайней мере, одни атом азота, который присоединен к R₄; и
h) R₅ представляет собой замещенную или незамещенную (C₁)- или (C₂)-алкильную группу;
и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры таковых.

Кольцевая система (X-R-Y). Новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения состоят из 4-оксоциклической мочевинной составляющей, соединенной с кольцевой системой (X-R-Y) через связующую составляющую (L). 4-Оксоциклические соединения мочевины содержат атом азота, находящийся в положении 1 и также в положении 3. Атом азота, находящийся в положении 3, является замещенным аминосодержащей группой (A), отделенной от атома азота, находящегося в положении 3, разделяющей группой (R₄).

Кольцевая система (X-R-Y) представляет собой содержащую кольцо составляющую, и она состоит из одного или нескольких, предпочтительно из одного или двух, конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных колец, как это здесь определено. Соответственно кольцевая система может быть моноциклической (Y отсутствует) или полициклической (как X, так и Y представляет собой кольца или все из X, R и Y являются кольцами). Каждое кольцо может быть либо карбоциклом, либо гетероциклом, и может содержать 5, 6 или 7 членов, предпочтительно 5 или 6 членов.

Предпочтительно, чтобы кольцевая система являлась полициклической и составляла из двух неконденсированных колец. Еще предпочтительнее, чтобы кольцо (Y), примыкающее к связующей составляющей (L), представляло собой гетероцикл, и наиболее предпочтительно пятичленное кольцо, содержащее атом кислорода в положении 1. Кроме того, когда в кольцевой системе имеются два кольца, предпочтительно, чтобы гетероцикл (Y) являлся ковалентно связанным (через R) с другим кольцом (X) в положении 5 гетероцикла Y и в положении 1 кольца X, и чтобы гетероцикл Y являлся связанным с углеродсодержащим концом составляющей L в положении 2 гетероцикла.

Для кольцевой системы приемлемым, хотя и не предпочтительным, является вариант с образованием полициклической кольцевой системы, состоящей из двух колец (X и Y), которые разделены алкильной группой, карбонильной группой или гетероатомами, предпочтительно атомом кислорода (R). Кроме того, подходящая кольцевая система может представлять собой полициклическую кольцевую систему, состоящую из двух колец (X и Y), которые являются конденсированными (R отсутствует), или из трех колец (X и R и Y), которые являются конденсированными. Когда R представляет собой кольцо, предпочтительно, чтобы оно представляло собой 5- или 6-членный карбоцикл или гетероцикл.

Особенно предпочтительной кольцевой системой является моноциклическая система, состоящая, следовательно, лишь из одного кольца (X), ковалентно связанного с углеродсодержащей частью L (R представляло собой ковалентную связь, и Y отсутствует). Однако, когда в кольцевой системе имеется только одно кольцо, предпочтительно, чтобы это кольцо представляло собой 6-членный карбоцикл, который, что более предпочтительно, является замещенным, по крайней мере, двумя и, что наиболее предпочтительно, по крайней мере, тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из, но не ограниченной ими, гидроксигруппами, метильной группы, хлора, метоксигруппы и бензольной группы.

В случае замещения любой член или все члены кольцевой системы независимо от того, является ли она моноциклической или полициклической, могут обладать одним или несколькими заместителями. Упомянутые заместители могут быть независимо выбраны из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из хлора, фтора, брома, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃ SO₂NH, COOH, алкоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксиалкильной группы, алкильной группы, аминоалкильной группы, ациламиногруппы, ацилоксигруппы и карбоксиалкильной группы, причем особенно желательными являются хлор, фтор, бром, OH или CH₃.

Предпочтительными кольцевыми системами у новых 4-оксоциклических соединений являются, но не ограничиваются ими, например, моноциклические кольца, к которым могут быть отнесены, но не ограничены ими, 2-ацетокси-5-хлорфенильная, 3-гидрокси-5-гидрокси-метил-2-метил-4-пиридинильная, 2-тиенильная, 4-пиримидинильная, 5-метоксикарбонил-2-фуранильная, циклогексильная, 5-хлор-2- гидроксифенильная, 5-хлор-2-метоксифенильная, 2-метансульфониламинофенильная, 3-аминофенильная, 2-метоксифенильная, 5-этил-2-фуранильная, 3-метоксифенильная, 2-аминофенильная, 2-фуранильная; 3,5-диметил-4-гидроксифенильная и 5-ацетилоксиметил-2-фуранильная системы. Подходящими полициклическими кольцевыми системами, которые состоят из двух неконденсированных колец, ковалентно связанных друг с другом, являются, например, но не ограничиваются ими 5-(4-карбоксифенил)-2-фуранильная, 5-(4-метансульфонилфенил)-2-фуранильная, 5-(3,4-диметоксифенил)-2- фуранильная, 5-(4-метансульфониламинофенил)-2-фуранильная, 5-(4-бромфенил)-2-оксазолильная, 5-(4-метоксифенил)-2-фуранильная, 5-(1-циклогексен-1-ил)-2-фуранильная, 5-циклогексил-2-фуранильная, 5-(3-трифторметилфенил)-2-фуранильная, 5-(4-метилфенил)- 2-фуранильная, 2-(4-хлорфенил)-3-фуранильная, 5-(4-хлорфенил)-2- фуранильная, 5-(4-фторфенил)-2-фуранильная кольцевые системы. Подходящими полициклическими кольцевыми системами, которые состоят из двух неконденсированных колец, соединенных друг с другом через гетероатом, алкильную группу или иную нециклическую углеродсодержащую группу, являются, например, но не ограничиваются ими, 2-бензилокси-5- хлорфенильная, 4-бензилоксифенильная, 3-(4-трет-бутилфенилокси) фенильная, 3-бензоил-2,4-дихлорфенильная, 2-хлор- 3-бензилоксифенильная, 3-(4-хлорфеноксил)фенильная кольцевые системы. Подходящими полициклическими кольцевыми системами, содержащими два или большее число конденсированных колец, являются, например, но не ограничиваются ими, 1H-индол-3-ильная, 2-флуоренильная, 2-нафтильная, 2-гидрокси-1-нафтильная, 2-хинолинильная, 5-хлор-2-бензофуранильная кольцевые системы.

Предпочтительными кольцевыми системами (X-R-Y) новых 4-оксоциклических соединений мочевины, определенных в этом описании, являются, но не ограничиваются ими, следующие системы:





Связующая составляющая (L). L представляет собой связующую составляющую в новых 4-оксоциклических соединениях мочевины настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец L является связанным с кольцевой системой X-R-Y по месту нахождения Y; однако, если Y отсутствует, то тогда - по месту нахождения X; наиболее предпочтительно, чтобы это происходило в положении 2 кольца Y или в положении 1 X, если Y отсутствует. Атом азота у составляющей L является связанным с атомом азота, находящимся в положении 1 в 4-оксоциклической мочевинной составляющей. Составляющая L выбирается из группы, состоящей из алкиламино-, алкениламино-, алкилимино-, алкенилимино- и ациламиногруппы; предпочтительна алкилиминогруппа, наиболее препочтительна (C₁)алкилиминогруппа CH=II.

4-Оксоциклическая мочевинная составляющая. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая новых соединений настоящего изобретения дает новым соединениям настоящего изобретения их характерное название. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, предпочтительно 5-членное кольцо. 4-Оксоциклическая мочевинная составляющая имеет структурную формулу:

в которой R₅ представляет собой (C₁)- или (C₂)алкильную группу, предпочтительно (C₁)алкильную группу. Когда R₅ представляет собой (C₁)алкильную группу, 4-оксоциклическая мочевина является 5-членным кольцом и, когда R₅ является (C₂)алкильной группой, 4-оксоциклическая мочевина является 6-членным кольцом.

A представляет собой прямоцепную или разветвленную, замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную (C₁-C₈) гетероалкильную группу или замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное, предпочтительно 5- или 6-членное, гетероциклическое кольцо. Составляющая A независимо от того, является ли она гетероалкильной группой или гетероциклом, должна содержать по крайней мере один атом азота, который должен быть связан с R₄.

Когда A представляет собой замещенную гетероалкильную группу, предпочтительно, чтобы заместители выбирались из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной группы.

Когда гетероцикл A содержит два атома азота, предпочтительно, чтобы атом азота, не примыкающий к группе R₄ (который в случае 6-членного гетерокольца находится в пара-положении по отношению к атому азота, примыкающему к R₄), являлся замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, меркаптоэтильной, метансульфонильной, гетероциклической и арилалкильной группы. Когда гетероцикл A содержит только один атом азота и A представляет собой 6-членное кольцо, предпочтительно, чтобы пара-положение относительно атома азота, примыкающего к R₄, являлось замещенным заместителями, выбранными из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из гидроксиэтильной группы, гидроксигруппы, оксогруппы и метильной группы.

Предпочтительными аминсодержащими составляющими (A) новых 4-оксоциклических соединений мочевины, определенных в этом описании, являются, но не ограничиваются ими, следующие образования:





Подходящими составляющими A, следовательно, могут быть, но не ограничиваются ими, следующие далее составляющие. Составляющие, в которых A представляет собой гетероалкильную группу, включают в себя, не ограничиваясь ими, диметиламино-, диэтиламино-, бис-2- гидроксиэтиламино, бис-[(1-метил)этил] амино-, N-бензил-N-метиламино-, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламиногруппы. Подходящими составляющими A, в которых A является гетероциклом, оказываются, но не ограничиваются ими, N-(1-метилэтил)-N-[2-гидрокси-2-[(4- метансульфониламино)фенил] -этил]аминогруппа, 4-фенилпиперазинильная, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазинильная, 4-(1-метилэтил)пиперазинильная, 4-(2-метилпропил)пиперазинильная, 4-гексилпиперазинильная, 4-бензилпиперазинильная, 1-пиперазинильная, 4-гидрокси- 1-пиперидинильная, 4-метил-1-пиперазинильная, 4-н-бутил-1- пиперазинильная, 4-этил-1-пиперазинильная, 3-(4-метил-1-пиперазинил)- 3-оксопропильная, 4-фенил-1-пиперазинильная, N-(2-пиридинил)-1- пиперазинильная, N-(2-пиримидинил)-1-пиперазинильная, 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинильная, 4-ацетил-1-пиперазинильная группа, N-метил-N-фениламиногруппа, 1-имидазолильная, 4-(2-метилфенил)-1-пиперазинильная 4-(4-метансульфониламинофенил)-1- пиперазинильная, N-морфолинильная, N-тиоморфолинильная, 4-оксо-1- пиперидинильная, 2-(трет-бутоксикарбонил)-1-пирролидинильная, пирролидинильная, 4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинильная, гексагидро- 1H-азепин-1-ильная группы.

Группа R₄ соединяется с атомом азота в положении 3 4-оксоциклической мочевинной составляющей, и с азотом азота в A. R₄ выбирается из группы, состоящей, но не ограниченной ими, из алкильной, алкенильной, алкинильной, алкилацильной и гетероалкильной группы, причем особенно предпочтительной является (C₃-C₆)алкильная группа, т.е. пропильная, бутильная, пентильная, и гексильная группы.

Как упоминалось выше, новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения состоят из 4-оксоциклической мочевинной составляющей, соединенной с кольцевой системой через связующую составляющую. Соответственно подходящими соединениями, отвечающими настоящему изобретению, являются, но не ограничиваются ими, следующие соединения в их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли, особенно их гидрохлориды:
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил- 1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндион, 1-[[[4-гидрокси-3,5- диметилфенил]метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-бутил] - 2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -3- [3-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]пропил] -2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинил] пропил] -2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5- (4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[6-(4-метил-1-пиперазинил) гексил]-2,4-имидазолидиндион,
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[5-(4-метил-1- пиперазинил)пентил]-2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-фторфенил)-2- фуранил]метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-бутил] -2,4- имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилен] амино] - 3-[4-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинил] бутил] - 2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] -3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперидинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2- фуранил]метилен]амино]-3-[3-[4-(2-меркаптоэтил)-1-пиперазинил] пропил] -2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-бромфенил)-2-оксазолидинил] метилен] амино]-3-[4-[4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-(диметиламино)- пропил] дигидро-2,4-(1H, 3H) пиримидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2- фуранил] метилен] амино] -3-(3-диметиламинопропил)-2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-(4-метил-1- пиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5-(4-фторфенил)-2- фуранил]метилен]амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинил] пропил] -2,4-имидазолидиндион, 1-[[[5- (4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[8-(4-морфолинил)октил]- 2,4-имидазолидиндион.

Примеры A - L, приведенные здесь, иллюстрируют способы получения предпочтительных новых 4-оксоциклических соединений мочевины, описанных здесь.

Новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения могут быть введены человеку или иным млекопитающим самыми разными способами, включая, но не ограничиваясь ими, оральные дозированные формы и инъекции (внутренние, внутримышечные, внутрибрюшинные и подкожные). Другие многочисленные формы дозировки, содержащие новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения, могут быть легко составлены специалистом, работающим в этой области техники, используя подходящие фармацевтические напылители, как они определены ниже. С точки зрения удобства для пациента дозированные формы для орального введения представляются в общем случае наиболее предпочтительными.

Термин "фармацевтическая композиция" означает сочетание, содержащее безопасное и эффективно действующее количество активного ингредиента - 4-оксоциклического соединения мочевины или смесей такового и фармацевтически приемлемых наполнителей.

Фраза "безопасное и эффективное действующее количество" означает количество соединения или композиции, достаточно большое для существенно положительного видоизменения симптомов и/или состояния при лечении, но достаточно малое, чтобы избежать появления серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении выгоды и риска), оцениваемых с компетентной медицинской точки зрения. Безопасное и эффективно действующее количество активного ингредиента, предназначенного для использования в фармацевтических композициях, которые должны быть применены в способе, отвечающем настоящему изобретению, должно изменяться в зависимости от конкретных условий лечения, возраста и физического состояния пациента, которого лечат, остроты состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретных характеристик активного ингредиента, который должен быть применен, конкретных характеристик используемых фармацевтически приемлемых наполнителей и подобных факторов, находящихся в пределах знаний и опыта штатного врача больницы.

Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" распространяется на любые физиологически инертные, фармакогологически неактивные вещества, известные специалистам, работающим в этой области техники, которые являются совместимыми с физиологическими и химическими характеристиками данного активного ингредиента - 4-оксоциклического соединения мочевины, выбранного для использования. Фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, но не ограничиваются ими, полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, связующие вещества смазки, разрыхлители, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, отдушки, красители или пигменты фармацевтической чистоты и загустители.

Термин "оральная дозированная форма" означает всякую фармацевтическую композицию, предназначенную для системного введения индивидууму посредством внесения упомянутого состава в желудочно-кишечный тракт индивидуума через рот упомянутого индивидуума. Применительно к целям настоящего изобретения вносимая форма может находиться в виде таблетки с покрытием или без покрытия, раствора, суспензии или капсулы с покрытием или без покрытия.

Термин "инъекция", как он использован в этом описании, означает фармацевтическую композицию, предназначенную для систематического введения человеку или иному млекопитающему в виде раствора или эмульсии, содержащую активный ингредиент, посредством прокалывания кожи у упомянутого индивидуума с целью введения упомянутого раствора или эмульсии в систему кровообращения индивидуума либо внутривенно, либо внутримышечно, либо внутрибрюшинно, либо подкожно.

Скорость системной доставки лекарственного препарата может контролироваться специалистом, работающим в этой области техники, посредством подбора одного или нескольких следующих факторов;
a) количеством самого активного ингредиента;
b) количеством фармацевтически приемлемых наполнителей, пока отсутствует воздействие на активность данного выбранного активного ингредиента;
c) типом наполнителя и сопутствующими требуемыми толщиной и проницаемостью (характеристики набухания) упомянутого наполнителя;
d) зависящими от времени условиями существования самого наполнителя и/или в сочетании с другими наполнителями;
e) размером частиц гранулированного активного ингредиента и
f) зависящих от величины pH наполнителей.

В частности, растворимость, кислотность и восприимчивость к гидролизу различных 4-оксоциклических мочевинных активных ингредиентов, таких как соли присоединения кислоты, соли, образованные с карбоксильной группой, например соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д., и сложные эфиры, например алкильные, алкенильные, арильные, аралкильные, могут быть использованы в качестве ориентира для достижения правильного выбора. Кроме того, подходящее значение величины pH может быть создано в самих оральных дозированных формах посредством добавления подходящей буферной смеси к активному ингредиенту в соответствии с требуемой схемой его высвобождения.

Как отмечалось выше, фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, но не ограничиваются ими, смолы, наполнители, связующие вещества, смазки, растворители, разрыхлители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, отдушки, буферные системы, красители или пигменты фармацевтической частоты и загустители.

Предпочтительным растворителем является вода.

Отдушки из числа тех, которые могут быть здесь использованы, представляют собой вещества, описанные в справочнике (Remirgton's Pharmaceutical Science, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288 - 1300), который включен в качестве ссылки. Фармацевтические композиции, приемлемые здесь для использования, обычно содержат 0 - 2% пахучих веществ.

Красителями или пигментами из числа тех, которые могут быть здесь использованы, являются описанные в справочнике (Handboor of Pharmaceutical Excipients, pp. 81 - 90, 1986), выпущенном Американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании, который включен в качестве ссылки. Фармацевтические составы, описанные здесь, обычно содержат 0 - 2% красителей или пигментов.

Предпочтительными сорастворителями являются, но не ограничиваются ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 50% сорастворителей.

Предпочтительными буферными системами являются, но не ограничиваются ими, уксусная, борная, угольная, фосфорная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, уксусная, бензойная, молочная, глицериновая, глюконовая, глутаровая и глютаминовая кислоты и их натриевые, калиевые и аммониевые соли. Особенно предпочтительными системами являются системы, состоящие из фосфорной, винной, лимонной и уксусной кислот и солей. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обычно содержит 0-5% буферных систем.

Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются, но не ограничиваются ими, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленмоноалкильные простые эфиры, сложные моноэфиры сахарозы и ланолиновые сложные эфиры и простые эфиры, алкилсульфатные соли, натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 2% поверхностно-активных веществ.

Предпочтительными консервантами являются, но не ограничиваются ими, фенол, алкильные сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойная кислота и ее соли, борная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, фенилртутьацетат и фенилртутьнитрат, нитромерсол, хлористый бензальконий, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительными являются соли бензойной кислоты, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции настоящего изобретения обычно содержат 0 - 2% консервантов.

Предпочтительными подслащивающими веществами являются, но не ограничиваются ими, сахароза, глюкоза, сахарин, сорбит, маннит и аспартам. Особенно предпочтительными являются сахароза и сахарин. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% подслащиваемых веществ.

Предпочтительными загущающими веществами являются, но не ограничиваются ими, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, аравийская камедь, гуммигуар, гуммиксантан и трагакант. Особенно предпочтительными являются метилцеллюлоза, карбомер, гуммиксантан, гуммигуар, повидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и алюмомагниевый силикат. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 5% загущающих веществ.

Предпочтительными наполнителями являются, но не ограничиваются ими, лактоза, маннит, сорбит, трехосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстроцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции настоящего изобретения содержат 0 - 75% наполнителей.

Предпочтительными смазками являются, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержат 0,5 - 2% смазок.

Предпочтительными облегчающими скольжение веществами являются, но не ограничиваются ими, тальк и коллоидный диоксид кремния. Композиции настоящего изобретения содержат 1 - 5% замасливателей.

Предпочтительными разрыхлителями являются, но не ограничиваются ими, крахмал, натрийкрахмалгликолят, кросповидон, кроскармелоз натрия и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 4 - 15% разрыхлителей.

Предпочтительными связующими веществами являются, но не ограничиваются ими, аравийская камедь, трагакант, гидроксипропилцеллюлоза, предварительно желатинизированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, растворы сахаров, таких как сахароза и сорбит, и этилцеллюлоза. Композиция настоящего изобретения содержит 1 - 10% связующих веществ.

Соответственно фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат 15 - 95% активного ингредиента в виде 4-оксоциклического соединения мочевины или их смеси, 0 - 2% пахучих веществ, 0 - 50% сорастворителей, 0 - 5% буферной системы, 0 - 2% поверхностно-активных веществ, 0 - 2% консервантов, 0 - 5% подслащивающих веществ, 0 - 5% загустителей, 0 - 75% наполнителей, 0,5 - 2% смазывающих веществ, 1 - 5% веществ, облегчающих скольжение, 4 - 15% разрыхлителей и 1 - 10% связующих веществ.

Подходящие фармацевтические композиции описаны здесь в примерах M - Q. Можно утверждать, что любой специалист, работающий в этой области техники, вполне в состоянии провести модифицирование примеров, не ограничивающих рамки настоящего изобретения, которые описаны здесь, и получить широкий диапазон фармацевтических композиций.

Новые соединения настоящего изобретения являются эффективными при лечении человека или иных млекопитающих, страдающих суправентрикулярными аритмиями и вентрикулярными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией. Как упоминалось выше, за редким исключением, суправентрикулярные аритмии не являются опасными для жизни и обычно не подвергаются радикальному лечению с использованием общераспространенных противоаритмических лекарственных препаратов из-за нежелательных побочных эффектов. Соответственно, при таком типе аритмии обычно не проводят интенсивное лечение, чтобы просто снять симптомы, которые характеризуются от слабых до острых. Однако новые соединения настоящего изобретения в общем будут вполне переносимыми и в общем характеризуются меньшими нежелательными побочными эффектами, чем более распространенные противоаритмические лекарственные препараты, и, следовательно, они могут оказаться вполне приемлемыми для лечения, чтобы облегчить симптомы, испытываемые индивидуумами, страдающими суправентрикулярными аритмиями, которые фактически испытывают дискомфорт, даже если ситуация и не является опасной для жизни.

Как упоминалось выше, новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения являются также эффективными для лечения вентрикулярных аритмий, которые, как правило, являются значительно более серьезными, чем суправентрикулярные аритмии, и, следовательно, требуют интенсивной терапии. В силу потенциальной серьезности некоторых вентрикулярных аритмий появились многочисленные классификации типов пациентов.

Индивидуумы, страдающие доброкачественными вентрикулярными аритмиями, с философской точки зрения: "А стоит ли их лечить?!", оказываются схожими с индивидуумами, которые испытывают суправентрикулярные аритмии. У этих индивидуумов отсутствует болезнь сердца и они могут испытывать головокружение и учащенное сердцебиение и часто страдают от некоторой доли эмоционального дистресса, проистекающего из неопределенности, обусловленной ощущаемыми ими физическими симптомами. Эти индивидуумы обычно страдают от желудочных экстрасистол, которые большей частью являются физически безвредными, но по понятным причинам служат основанием для некоторого беспокойства. Новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения обычно вызывают меньше нежелательных побочных эффектов, чем многие распространенные противоаритмические лекарственные препараты, пока еще используемые в случае более серьезных и/или опасных для жизни состояний, нежелательных у этих индивидуумов. Однако и эти индивидуумы окажутся, по-видимому, в выгоде от средств лечения, которые в общем случае переносятся лучше.

Еще один класс индивидуумов, которые могут оказаться в выгоде от лечения с использованием новых 4-оксоциклических соединений мочевины настоящего изобретения, составляет тех индивидуумов, которые характеризуются как имеющие "прогностически существенные" аритмии. Эти индивидуумы обычно перенесли инфаркт миокарда и они могут характеризоваться наличием желудочковых экстрасистол и/или приступов нестойкой вентрикулярной тахикардии, либо с симптомами, либо без оных. Они не испытывают требующих принятия неотложных мер, острых, опасных для нижних симптомов в той мере, в какой их испытывают индивидуумы, описанные здесь же, и по общепринятому мнению не подвергаются опасности немедленной или близкой смерти. Они, однако, характеризуются значительно более высоким риском внезапно умереть, чем остальные люди, и, следовательно, у них снизится риск возникновения сердечной недостаточности в случае лечения новыми соединениями настоящего изобретения (см. Морганрот и Биггер, с. 1498).

Есть еще и индивидуумы, которые непрерывно испытывают опасные для жизни аритмии и находятся в опасности немедленной или близкой смерти. У этих индивидуумов обычно наблюдается стойкая вентрикулярная тахикардия или вентрикулярная фибрилляция. Вентрикулярные аритмии, испытываемые этими индивидуумами, обычно сопровождаются проявлением гемодинамических значимых признаков или симптомов, таких как обморок, сердечная недостаточность, миокардиальная ишемия или гопотензия. Эти больные характеризуются наибольшим риском внезапно умереть от сердечного приступа и обычно страдают наиболее острой формой основного заболевания сердца. См. Морганрот И Бриггер, с. 1498. Новые соединения настоящего изобретения являются средствами проведения эффективного интенсивного противоаритмического лечения, пригодным для использования этим классом индивидуумов, но с меньшими нежелательными побочными действиями, обычно испытываемыми при использовании распространенных противоаритмических лекарственных препаратов, применяемых в силу необходимости и отсутствия приемлемых альтернативных средств для лечения опасных для жизни аритмий.

Как упоминалось выше, новые противоаритмические вещества настоящего изобретения проявляют в меньшей степени многие нежелательные побочные эффекты, свойственные многим распространенным способам лечения аритмии. К этим побочным эффектам относятся, но не ограничиваются ими, легочная токсичность, сердечная недостаточность и неврологические эффекты, не свойственные сердечной ткани.

Кроме того, новые соединения настоящего изобретения являются антифибрилляционными, а также антиаритмическими веществами; они устраняют возможность внезапной смерти от сердечного приступа, равномерно пролонгируя невозбуждаемый период работы сердца во время каждого удара. Обычные средства лечения характеризуются проявлением анестезирующих и/или сердечных депрессивных свойств, которые делают сердце просто менее восприимчивым, но не менее фибриллирующим.

Соответственно новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения являются пригодными для лечения сердечных аритмий и/или сердечной фибрилляции у человека или иных млекопитающих. Следовательно, настоящее изобретение касается способа лечения человека или иного млекопитающего, страдающего сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, который включает в себя введение упомянутому человеку или иному млекопитающему безопасного и эффективно действующего количества фармацевтической композиции, содержащей 15 - 90% активного ингредиента в виде 4-оксоциклического соединения мочевины или его смесей с 10 - 85% фармацевтически приемлемых наполнителей.

Примеры S-Z воспроизводят некоторые состояния больных и иллюстрируют способы, посредством которых фармацевтические композиции, содержащие новые 4-оксоциклические соединения мочевины настоящего изобретения, могут быть использованы для лечения сердечных аритмий и фибрилляции. Специалист, работающий в этой области техники, вполне в состоянии видоизменить примеры, не ограничивающие рамки изобретения, которые здесь описаны, таким образом, чтобы могло быть проведено лечение широкого класса индивидуумов, страдающих сердечной аритмией и фибрилляцией.

Следующие далее примеры являются дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения.

Пример A
Синтез дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона

Упомянутое выше соединение получают и синтезируют так, как описано ниже.

1. Синтез дигидрохлорида 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2,4-имидазолидиндиона. Дигидрохлорид 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2,4-имидазолидиндиона получают добавлением 60%-ного гидрида натрия в минеральное масло (7,8 г, 0,1944 моля) на протяжении часа к перемешиваемому раствору 1-(бензилиденамино)гидантоина (полученного так, как описано в (J.Gut, A. Novacet, and P. Fiedler, Coll. Czech. Chem. Commun., Vol 33, pp. 2087 - 2096 (N. 7), 1968), включенной в качестве ссылки (39,5 г, 0,1944 моля) в диметилформамиде (1000 мл). После завершения добавления раствор греют при температуре паровой бани (примерно при 100^oC) в течение 1,5 ч. Полученную в результате смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды (30^oC). Проводя перемешивание при температуре окружающей среды, в виде одной порции добавляют 1-бром-4-хлорбутан (100 г, 0,5832 моля, 3 экв.). Смесь выделяет тепло, и примерно на 30 мин температура смеси становится порядка 35^oC. Почти полностью растворившуюся смесь греют примерно при 80^oC на паровой бане в течение 4 ч, охлаждают и перемешивают в течение примерно 8 ч при температуре окружающей среды (30^oC). Мутную смесь фильтруют, удаляя небольшое количество нерастворимых веществ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения полутвердого остатка. Этот остаток обрабатывают водой (400 мл), собирают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и затем сушат на воздухе, в результате чего получают 43,1 г (0,1467 моля) 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2,4-имидазолидиндиона.

II Синтез 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2,4-имидазолидиндиона. Смесь, состоящую из 1-фенилметиленамино-3-(4-хлорбутил)-2,4-имидазолидиндиона (полученного так, как описано выше в части 1) (43,1 г, 0,1457 моля), ацетона (1200 мл) и иодида натрия (48,4 г, 0,3227 моля), кипятят с обратным холодильником. Кипение поддерживают в течение 5 ч. Смесь фильтруют, собирая нерастворимые вещества. В фильтрат вновь добавляют иодид натрия (10 г), и возобновляют кипячение с обратным холодильником, которое продолжают в течение 15 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтруют, удаляя нерастворимый NaCl (полное извлечение, 9,5 г, 110%). Фильтрат выливают в воду (2000 мл) при перемешивании. После перемешивания в течение 30 мин собирают твердое вещество и сушат на воздухе, в результате чего получают 51,5 г (0,1337 моля) 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2,4-имидазолидиндиона.

III. Синтез дигидрохлорида 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона. Раствор, состоящий из 1-фенилметиленамино-3-(4-иодбутил)-2,4-имидазолидиндиона (10,0 г, 0,0260 моля) (полученного так, как описано выше в части II), диметилформамида (150 мг) и 1-метилпиперазина (11,5 мл, 10,4 г, 0,1040 моля) кипятят с обратным холодильником. Кипячение поддерживают в течение 3 ч. После охлаждения до 40^oC раствор концентрируют при пониженном давлении в роторном испарителе до образования маслянистого твердого остатка. Этот остаток растворяют в воде (200 мл), затем подщелачивают, добавляя насыщенный раствор NaHCO₃ (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивают в течение примерно 2 ч. Твердое вещество собирают и сушат на воздухе; затем его растворяют в абсолютном этиловом спирте (150 мл), затем фильтруют, затем подкисляют, что устанавливают по мокрой лакмусовой бумажке, добавляя смесь EtOH/HCl. После охлаждения в течение нескольких часов твердое вещество собирают и сушат на воздухе, в результате чего получают 8,04 г (0,0187 моля) дигидрохлорида 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидинона.

IV. Синтез гидрохлорида 1-амино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона. Смесь, состоящую из дигидрохлорида 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4- имидазолидиндиона (8,04 г, 0,0187 моля), 2N раствора HCl (125 мл) и 50%-ной водной суспензии 5%-ного палладия-на-угле (1,5 г), подвергают воздействию водорода в аппарате Парри при давлении 40 фунт) кв. дюйм (235,8 кН/м²) и температуре окружающей среды. Через 2 ч катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат делят на две разные порции. Каждую порцию концентрируют при пониженном давлении в роторном испарителе до образования маслянистого остатка, представляющего собой гидрохлорид 1 амино-3-/4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил/-2,4-имидазолидиндиона.

V. Синтез дигидрохлорида [[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона. Раствор, состоящий из гидрохлорида 1-амино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолиндиона (0,0094 моля), диметилформамида (75 мл) и 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1984 г. Хуангу (Huang) и др., права на который привлекают фирме "Нормасьютикала, инк."; см. колонки 7 и 8; патент включен сюда в качестве ссылки) (1,94 г, 0,0094 моля), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Смесь фильтруют, собирая твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси абсолютного этанола с водой и сушкой на воздухе получают 2,63 г (0,0050 моля) дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона.

Пример В
Смесь дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[8-(4-метил-1- пиперазинил)октил]-2,4-имидазолидиндиона

Названное выше соединение получают и синтезируют так, как это описано ниже.

1. Синтез 1-бензилиденамино-3-(8-гидроксиоктил)-2,4-имидазолидиндиона. 1-(Бензилиденамино)гидантоин получают по методике, описанной в литературе (J.Gut, A. Noracet, and P. Fiedler, Coll. Czech. Chem. Commun., Vol. 33, pp. 2087-2096 (N.7), приведенной здесь в качестве ссылки.

К раствору, состоящему из 30,5 г (0,15 моля) 1-(бензилиденамино) гидантоина в 500 мл диметилформамида, добавляют примерно за 15 мин при перемешивании 6 г (0,15 моля) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Температура реакционной смеси возрастает от 25 до 35^oC, причем примерно через 5 мин после добавления завершилось выделение белого твердого вещества. Добавляют еще 700 мл диметилформамида, чем способствуют равномерности перемешивания. Смесь греют примерно при 80^oC (паровая баня) в течение одного часа, и затем оставляют охлаждаться. К этой несколько охлаждающейся смеси, находящейся при 50^oC, затем добавляют 24,7 г (0,15 моля) 8-хлор-1-октанола. Смесь затем нагревают до 100-110^oC, греют в течение 3 ч, и затем ей дают возможность охлаждаться в течение примерно 16 ч. Белое твердое вещество исчезает после первого часа нагревания, а затем постепенно выделяется еще одно твердое вещество.

Полученную в результате смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют до уменьшения объема на 1/3 от исходного объема, и затем выливают в 1,2 л воды. Белый осадок собирают, хорошо промывают водой и сушат на воздухе. Твердое вещество весит 24 г (48%). Перекристаллизацией 3,5 г из 50 мл нитрометана получают 2,86 г 1-бензилиденамино-3-(8-гидроксиоктил)-2,4-имидазолидиндиона, который представляет собой кристаллическое белое твердое вещество.

II Синтез дигидрохлорида 1-бензилиденамино-3-[8-(4-метил-1-пиперазинил)-октил] -2,4-имидазолидиндиона. Смесь, состоящую из 9,95 г (0,03 моля) указанного выше спирта-сырца, в 125 мл бензола и 3,0 мл (0,04 моля) тионилхлорида, кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и собирают некоторое количество нерастворимого вещества. Небольшое количество твердого вещества выделяется из фильтрата при охлаждении. Смесь выливают примерно в 400 мл гексана, и сразу же осаждается белое твердое вещество, представляющее собой хлористый октил. Выпавший хлористый октил собирают, хорошо промывают гексаном и сушат на воздухе.

Смесь, состоящую из 4,85 г (0,014 моля) упомянутого выше осадка и 1,5 г (0,015 моля) N-метилпиперазина в 125 мл диметилформамида, кипятят с обратным холодильником. После 28 ч кипячения с обратным холодильником смесь концентрируют при пониженном давлении до получения коричневатого остатка. Обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия NaHCO₃ получают коричневое твердое вещество. Смесь фильтруют, и собранное липкое коричневое твердое вещество обрабатывают далее простым эфиром и снова фильтруют. Это липкое твердое вещество представляет собой дигидрохлорид 1-бензилиденамино-3-[8-(4-метил-1-пиперазинил)октил]-2,4-имидазолидиндион (1,96 г).

III. Синтез дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино] -3-[8-(4-метил-1-пиперазинил) октил]-2,4-имидазолидиндиона. Смесь, состоящую из 1,96 г дигидрохлорида 1-бензилиденамино-3-[8-(4-метил-1-пиперазинил)октил] -2,4-имидазолидиндиона в 100 мл 2N раствора HCl, вместе с 1,5 г 5%-ного палладия-на-угле, подвергают гидрогенизации в смесителе Парра. Для полного восстановления требуется два дня, а по источении 24 ч добавляют еще 1,5 г палладия-на-угле. Подачу водорода прекращают, когда поданное количество составляло 110% от теоретического значения; и катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают темный раствор с небольшим количеством твердого вещества, выделяющегося при стоянии.

Упомянутый выше остаток разбавляют 10 мл диметилформамида, и добавляют раствор, состоящий из 0,98 г 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1984 г. Хуангу (Huang) и др., права на который принадлежит фирме "Норуич Итон фармасьютикала, инк."; см. колонки 7 и 8; патент включен сюда в качестве ссылки) в 10 мл диметилформамида. Почти сразу же выпадает желтоватое твердое вещество. После четырехчасового перемешивания смесь фильтруют, и твердое вещество тщательно промывают веществом SDA-32, а затем простым эфиром, после чего сушат на воздухе. Вес вещества составляет 1,5 г. Перекристаллизацией 2,27 г этого сырца из 350 мл нитрометана получают 0,9 г дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]-амино-3-[8- (4-метил-1-пиперазинил)октил[-2,4-имидазолидиндиона.

Пример С
Синтез гидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[8 -(4-морфолинил)октил]-2,4-имидазолидиндиона

Названное выше соединение получают и синтезируют так, как описано ниже.

Смесь, состоящую из 5,0 (0,015 моля) октилхлорида (синтезированного так, как описано в части II примера В), в 100 мл диметилформамида (ДМФА) и 1,5 г (0,017 моля) морфолина, кипятят с обратным холодильником в течение 32 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают темный красноватый остаток. Обработкой насыщенным раствором бикарбоната натрия NaHCO₃ получают коричневое твердое вещество, которое собирают, хорошо промывают водой и затем сушат на воздухе. Это несколько липкое коричневое твердое вещество растворяют в ацетоне, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Ацетоновый фильтрат разбавляют водой, которую добавляют до тех пор, пока не начинает выпадать твердое вещество. Смесь охлаждают и затем фильтруют. Твердое вещество собирают, хорошо промывают водой и затем сушат на воздухе, получают 3,18 г (0,008 моля) липкого твердого вещества.

Упомянутое выше твердое вещество помещают в 100 мл 2 N раствора HCl вместе с 1 г катализатора 5%-ного палладия-на-угле, и гидрогенизируют в смесителе Парра. Подачу водорода, идущего на гидрогенизацию, прекращали через 6 ч (18 фунтов (8,16 кг), 110%), и смесь фильтруют. Желтый фильтрат концентрируют при пониженном давлении в роторном испарителе, и получают коричневый вязкий жидкий остаток. К этому жидкому остатку в 10 мл диметилформамида при перемешивании при температуре окружающей среды добавляют раствор, состоящий из 1,65 г (0,008 моля) 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как описано в патенте США N 4882354, выданном 21 ноября 1984 г. Хуангу (Huang) и др., права на который принадлежат фирме "Норуич Итон Фармасьютикала, инк. "; см. колонки 7 и 8 (который включен слюна в качестве ссылки) в 20 мл диметилформамида. Смесь оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении, получают коричневый остаток. Добавляют свежую порцию диметилформамида, чтобы растворить твердое вещество, и добавляют также примерно 15 мл этанольного раствора HCl. Раствор греют при 40 - 45^oC в течение двух часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток обрабатывают абсолютным этиловым спиртом, и этанол удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе. Этот процесс повторяют еще раз, и коричневый полутвердый остаток обрабатывают простым эфиром и фильтруют. Это липкое грязеподобное твердое вещество растирают далее с изопропанолом и фильтруют. Сырое твердое вещество весит 2,38 г, и перекристаллизацией из вещества SDA-32 получают гидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил]-2-фуранил]метилен]амино]-3-[8-(4-морфолинил)октил]-2,4 -имидазолидиндиона.

Пример D
Синтез дигидрохлорида 1-[[[3,5-диметил-4-гидроксифенил] метилен]амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона

Названое выше соединение получают и синтезируют так, как описано ниже.

Смесь, состоящую из 3,23 г (0,0075 моля) дигидрохлорида 1-фенилметиленамино-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона (полученного так, как описано в частях I, II и III примера А) в 125 мл 2 N раствора HCl вместе с 2 г 5%-ного палладия-на-угле (в виде 50%-ной водной суспензии), гидрогенизируют в смесителе Парра. Подачу водорода прекращают после введения водорода в количестве 125% от теоретического значения. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении в роторном испарителе, получают липкий твердый остаток. Этот остаток многократно обрабатывают веществом SDA-32, и растворитель удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе. Получают белое твердое вещество.

Указанное выше твердое вещество помещают в 100 мл диметилформамида. После кипячения в течение 10 мин растворение не наблюдается. Смесь слегка охлаждают и в нее добавляют 1,13 г (0,0075 моля) 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи и затем ее греют на паровой бане в течение 45 мин. После охлаждения смесь фильтруют, и твердое вещество промывают диметилформамидом, растворителем SDA-32, простым эфиром и сушат на воздухе. Выход составляет 3,75 г (он превышает 100%). Перекристаллизацией из смеси, состоящей из 100 мл растворителя SDA-32 и примерно 30 мл воды, получают 2,17 г (выход 66%) дигидрохлорида 1-[[[3,5-диметил-4-гидроксифенил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона.

Пример E
Синтез дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метиленамино]-3-[3-[4-(2-гидроксиэтил) -1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона

1. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-(3-хлорпропил)-2,4- имидазолидиндиона. Раствор, содержащий 1-[5-(4-хлорфенил)-2-фурфурилиденамино] гидантоин (полученный так, как описано в патенте США N 3415821, выданном 10 декабря 1968 г. Дейвису (Davis) и Снайдеру (Snyder), права на который принадлежит фирме "Норуич Итон фармасьютикалз, инк."; см. колонки 2 и 3; патент упоминается здесь в качестве ссылки (25,0 г, 0,082 моля) в диметилформамиде марки ч.д.а. (423 мл), перемешивают и продувают азотом. Раствор обрабатывают порциями смеси, гидрида натрия (60%) в минеральном масле (3,29 г, 0,082 моля) на протяжении пяти минут. Реакционную смесь (становившуюся позже раствором, а затем густой смесью) греют на паровой бане в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем прекращают подачу азота. Реакционную смесь обрабатывают 1-бром-3-хлорпропаном (26,9 г, 0,165 моля), и ее греют на паровой бане в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 1500 мл воды, получали маслянистую смесь. При стоянии в течение 5 мин образуется желтое твердое вещество. Желтое твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получают 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-(3-хлорпропил)-2,4- имидазолидиндион (33,0 г).

II. Синтез дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино] -3-[3-[4-(2-гидроксиэтил) -1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона. Перемешиваемый раствор 4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (3,83 г, 0,03 моля) в диметилформамиде марки ч.д.а. (130 мл) обрабатывают 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-(3-хлорпропил) -2,4-имидазолидиндионом (6,92 г, 0,015 моля). Реакционный раствор греют при температуре, близкой к температуре кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, и затем концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Упомянутый остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и получают желтую смесь. Смесь фильтруют и промывают водой, и получают 3,92 г сырого продукта в виде свободного основания. Твердое вещество растворяют в спирте и обрабатывают смесью, представляющую собой насыщенный этанольный раствор HCl. По прошествии 5 мин в растворе образуется кристаллическое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием и получают сырой продукт. Однократной перекристаллизацией из 95%-ного спирта выделяют дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -амино]-3-[3-[4-(2-гидроксиэтил) -1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона (2,57 г).

Пример F
Синтез гидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-[4-(2-гидроксиэтил) пиперидинил]бутил]-2,4-имидазолидиндиона

Гидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3- [4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидинил] бутил] -2,4-имидазолиндиона получают и синтезируют так, как описано ниже.

1. Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил-2-фуранил-2-фуранил]метилен]амино]-3-(4-хлорбутил( -2,4-имидазолидиндиона. К перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (полученного так, как описано в патенте США N 4882354, выданному 21 ноября 1984 г. Хуангу (Huang) и др., права на который принадлежат фирме "Норуич Итон фармасьютикалз, инк."; см. колонки 7 и 8 (который включен сюда в качестве ссылки)) (26,0 г, 0,0856 моля) в диметилформамиде (500 мл) добавляют порциями 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (3,4 г, 0,856 моля) на протяжении двух минут. После добавления смесь перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды и затем греют при температуре паровой бани в течение одного часа. Полученную в результате густую смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют 1-бром-3-хлорбутан (22,0 г, 0,1284 моля) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем при 80 - 90^oC в течение двух часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении до достижения объема в 1/3 от исходной величины. Упаренную смесь затем выливают в воду (1500 мл) и затем перемешивают. Твердое вещество собирают, сушат на воздухе и затем сушат при 70^oC, получают 35,5 г (0,090 моля; выход превышает 100%) 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-(4-хлорбутил)-2,4- имидазолиндиндиона.

II. Синтез гидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино] -3-[4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидинил] бутил] -2,4- имидазолидиндиона. Перемешиваемый раствор, состоящий из 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-(4-хлорбутил)- 2,4-имидазолидиндиона (5,0 г, 0,0127 моля) (полученного так, как описано выше), диметилформамида (150 мл), иодида натрия (3,8 г, 0,0254 моля), K₂CO₃ (1,76 г, 0,0127 моля) и 4-пиперидинэтанола (4,1 г, 0,0318 моля), греют на паровой бане в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении до получения полутвердого остатка. Этот остаток суспендируют в воде (300 мл) и затем экстрагируют CH₂Cl₂. Экстракт промывают водой (3 раза по 100 мл) и затем сушат над сульфатом магния (активированный древесный уголь). Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения твердого остатка. Этот остаток обрабатывают безводным простым эфиром, собирают и сушат на воздухе. Этот твердый остаток растворяют в абсолютном этиловом спирте (300 мл) при нагревании, охлаждают и подкисляют Et OH/HCl. После охлаждения на ледяной бане в течение нескольких часов твердое вещество собирают, промывают безводным простым эфиром, сушат на воздухе и при 70^oC, получают 4,05 г (0,077 моля) гидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-[4-(2- гидроксиэтил)пиперинил] -бутил]-2,4-имидазолидиндиона.

Пример G
Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-[4- метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона

Свободное основание 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино]-3-[4-[4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндион получают так, как описано ниже. Соль, дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен] амино] -3-[4-[4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндион (6,56 г, 0,01245 моля), полученную так, как описано в примере A, растворяют в воде (300 мл) и промывают (один раз по 100 мл). Водную фазу подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃. Полученную в результате смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (4 раза по 100 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (два раза по 50 мл), сушат над сульфатом магния (активированный древесный уголь), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения твердого остатка. Это твердое вещество обрабатывают безводным простым эфиром, собирают и сушат на воздухе. Однократной перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта, а затем из толуола (активированный древесный уголь) с последующей промывкой безводным простым эфиром и сушкой на воздухе получают 2,05 г (0,0045 моля) 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-[4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион.

Пример H
Любая хлористоводородная соль новых 4-оксоциклических соединений мочевины, полученная в примерах A-F, может быть превращена в их свободное основание по способу, описанному в примере G.

Пример 1
Синтез соли присоединения ди-2-Z-бутендионовой кислоты к 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-[4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион.

Соль присоединения ди-2-Z-бутендионовой кислоты к 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-(4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолиндиону получают так, как описано ниже.

Свободное основание [[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино] -3-(4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолиндион (полученный так, как описано в примере G), (4,4 г, 0,0096 моля) растворяют в метиленовом спирте (125 мл), обрабатывают активированным углем и фильтруют. К этому раствору добавляют в один прием раствор малеиновой кислоты (2,23 г, 0,0192 моля). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, затем охлаждают и сушат на воздухе. Это твердое вещество перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта Et OH/H20 (активированный уголь), фильтруют и затем охлаждают. Твердое вещество собирают, промывают безводным простым эфиром, сушат на воздухе и при 70^oC, и получают 4,99 г (0,0072 моля) соли 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино] -3-(4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолиндиона и ди-2-Z-бутендионовой кислоты.

Пример J
Любая хлористоводородная соль 4-оксоциклических соединений мочевины, синтезированная в примерах A-F и превращенная в свободное основание так, как описано в примере H, может быть превращена в их соль ди-2-Z-бутендионовой кислоты по методике, описанной в примере 1.

Пример К
Синтез 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3- [3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]2,4-имидазолидиндиона

1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3- [3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] пропил] 2,4-имидазолидиндион получают и синтезируют так, как описано ниже.

Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3- [3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]2,4-имидазолидиндиона, полученный так, как описано в примере E, растворяют в воде (300 мл), после чего добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Белый твердый осадок собирают фильтрованием и промывают водой, получают 5,21 г 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3- [3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]2,4-имидазолидиндиона, форму свободного основания гидрохлорида 4-оксоциклического соединения мочевины, синтезированного в примере E.

Пример L
Любое соединение, синтезированное в примерах A-F, может быть превращено в свободное основание использованием методики, описанной в примере K.

Пример M
Приготовление таблеток орального назначения из дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] 2,4-имидазолидиндиона
Таблетка, содержащая соединение - дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона-, полученное так, как описано в примере A, имеет указанный далее состав.

Активный ингредиент
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона - 350 мг
Наполнители
Лактоза - 192 мг
Натрийкрахмалгликолят - 50 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 30 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 6 мг
Десять тысяч таблеток приведенного выше состава готовят так, как описано ниже.

В гомогенезаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) смешивают 3,50 кг дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона, 1,92 кг лактозы, 0,50 кг натрийкрахмалгликолята и 0,30 кг предварительно желатинизированного крахмала и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал затем сушат на поддонах в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Гранулированный материал размалывают и пропускают через сито 12 меш (1,68 мм), для чего используют вибратор или другую подходящую мельницу.

Гранулированный материал смешивают со 120 г талька и 60 г стеарата магния.

Смесь, состоящую из талька, стеарата магния и гранулированного материала, прессуют в таблетки весом 640 мг на подходящей таблетировочной машине.

Таблетки, приготовленные так, как описано выше, дают больному, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией в дозировке, приемлемой для данного конкретного больного.

Пример N
Приготовление таблеток орального назначения из дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона.

Оральная таблетка, содержащая дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона, полученный так, как описано в примере E, имеет указанный далее состав.

Активный ингредиент
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]- 3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона - 300 мг
Наполнители
Двухосновный фосфат кальция - 219 мг
Кросповидон - 60 мг
Повидон - 12 мг
Тальк - 6 мг
Стеарат магния - 3 мг
Десять тысяч таблеток указанного выше состава готовят так, как описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) смешивают 3,0 кг дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]- 3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] пропил] -2,4-имидазолидиндиона, 2,19 кг двухосновного фосфата кальция, 0,60 кг кросповидона и 0,12 кг повидона, и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушат на поддонах в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем. Гранулированный материал затем размалывают и пропускают через сито 12 меш (1,68 мм), для чего используют вибратор или иную подходящую мельницу.

Гранулированный материал смешивают с 60 г талька и 30 г стеарата магния. И, наконец, смесь, состоящую из гранулированного материала, талька и стеарата магния, прессуют в таблетки весом 600 мг на подходящей таблетировочной машине.

Больному, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, дают таблетки, приготовленные описанным выше способом, в надлежащем режиме дозирования, приемлемом для данного конкретного больного.

Пример O
Приготовление капсулы орального назначения из дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона
Оральная капсула, содержащая дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона, полученный так, как описано в примере A, имеет указанный далее состав.

Активный ингредиент
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона - 300 мг
Наполнители
Лактоза - 92 мг
Натрийкрахмалгликолят - 40 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 25 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 3 мг
Твердая желатиновая капсульная оболочка - 1 на капсулу
Десять тысяч капсул приведенного выше состава готовят так, как описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) смешивают 3,00 кг дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона, 0,92 кг лактозы, 0,40 кг натрийкрахмалгликолята и 0,25 кг предварительно желатинизированных крахмалов, и гранулируют с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушат на поддонах в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем.

Гранулированный материал размалывают и пропускают через сито 12 меш (1,68 мм), для чего используют вибратор или иную подходящую мельницу. Гранулированный материал смешивают со 120 г талька и 30 г стеарата магния.

И, наконец, смесью, состоящей из гранулированного материала, талька и стеарата магния и взятой в количестве 472 мг, заполняют каждую капсульную оболочку на подходящей машине, предназначенной для наполнения капсул.

Капсулу, приготовленную описанным выше способом, давали больному, страдающему сердечной аритмией и (одновременно или по отдельности) сердечной фибрилляцией, что делали в надлежащем режиме дозирования.

Пример P
Приготовление таблеток орального назначения из дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона
Оральная капсула, содержащая дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[3-[4-(2- гидроксиметил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона, полученный так, как описано в примере E, имеет указанный далее состав.

Активный ингредиент
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-Хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]- 3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона - 175 мг
Наполнители
Микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг
Кросповидон - 25 мг
Повидон - 5 мг
Тальк - 5 мг
Стеарат магния - 2 мг
Твердая желатиновая капсульная оболочка - 1 на капсулу
Десять тысяч капсул указанного выше состава готовят так, как описано ниже.

В гомогенизаторе Паттерсона-Келли (Patterson-Kelly) или в ином подходящем гомогенизаторе смешивают 1,75 кг дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-[4-(2- гидроксиметил)-1-пиперазинил] пропил] -2,4-имидазолидиндиона, 1,20 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,25 кг кросповидона и 0,05 кг повидона, и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий нож.

Гранулированный материал сушат на поддонах в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем. Гранулированный материал размалывают и пропускают через сито 12 меш (1,68 мм), для чего используют вибратор или иную подходящую мельницу. Гранулированный материал смешивают с 50 г талька и 20 г стеарата магния.

Смесь, состоящую из гранулированного материала, талька и стеарата магния, в количестве 322 мг вводят в каждую капсюльную оболочку, для чего используют капсулозаполняющую машину.

Капсулы, полученные описанным выше способом, дают больным, страдающим сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, используя надлежащий режим дозирования.

Пример Q
Приготовление лиофилизованного инъекционного состава из дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил-2-фуранил] -метилен] амино] -3-[4-(4-метио-1- пиперазинил)бутинил]-2,4-имидазолидиндиона
Раствор, пригодный для использования в качестве внутривенного инъекционного состава, имеет указанный далее состав.

Активный ингредиент
Дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил-2-фуранил] -метилен] амино]-3-[4-(4-метио-1- пиперазинил)бутинил]-2,4-имидазолидиона - 400 мг
Наполнители
Маннит - 500 мг
Лимонная кислота/цитрат натрия - в количестве, достаточном для установления величины pH в области 5,5-6,5
Ниже описан способ приготовления 1000 ампул с указанным выше раствором, предназначенным для внутривенных инъекций.

В 10 л стерильной воды, предназначенной для инъекций, растворяют 400 г дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона, 500 г маннита и такое количество цитрата натрия и/или лимонной кислоты, которое является достаточным для поддержания величины pH в области 5,5-6,5.

Полученный в результате раствор асептически фильтрует через фильтр 0,2 мкм и вводят в ампулы в количестве 10 мл на ампулу.

Ампулы загружают в лиофилизатор, затормаживают, сушат и закрывают. Лиофилизованный продукт разводят 10 мл стерильной воды непосредственно перед инъекцией.

Больному, страдающему сердечными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией, делают внутривенную инъекцию указанного выше раствора в надлежащем режиме дозирования.

Пример R
Любой активный ингредиент в виде 4-оксоциклического соединения мочевины, полученного в любом из примеров A-L, может быть использован в качестве активного ингредиента при приготовлении различных форм дозирования в примерах U-Q.

Пример S
Белый мужчина 57 лет был обнаружен дома без сознания и без пальпируемого пульса. Член семьи организовал восстановление сердечной деятельности и дыхания. Первое биение, документированное бригадой скорой помощи, представляло собой вентрикулярную фибрилляцию. Больной успешно реанимирован.

Больной три года назад перенос инфаркт миокарда и с тех пор постоянно страдает стенокардией.

При госпитализации выяснилось, что у пациента отсутствует инфаркт миокарда. Мономорфная стойкая вентрикулярная тахиаритмия инициировалась программируемым электрическим стимулированием.

Кардиолог пациента прописал ему дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлор-фенил)-2-фуранил] метилен] амино-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона в дозе 350 мг дважды в день после еды. После лечения в течение четырех дней аритмия не стимулируется при проведении повторного исследования с программируемым электрическим стимулированием. Впоследствии пациент не испытывал приступов сердечной недостаточности на протяжении времени, превышающего два года, и лечение будет продолжаться.

Пример T
Чернокожий мужчина 65 лет испытал обмороки, которому предшествовали ощущения учащенных сердцебиений. На протяжении предшествующих нескольких месяцев больной испытывал частые учащенные сердцебиения, однажды с предобморочным состоянием. В его истории болезни зафиксированы гипертензия сердечно-сосудистого происхождения, диабет, давний инфаркт миокарда и ожирение.

Стойкую мономорфную вентрикулярную тахикардию индуцируют программированным электрическим стимулированием. Кардиолог пациента прописал ему дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона при оральной дозе 350 мг один раз в день после еды. После нескольких дней лечения аритмия не индуцируется повторным программированным электрическим стимулированием. На протяжении последующих трех лет наблюдения не возникали подобные приступы обморочного или предобморочного состояния.

Пример U
Женщина 58 лет, жительница Востока, болеющая кардиомиопатией, испытала повторный обморок. Доля выброса у ней составляла 65%. Программированное электрическое стимулирование индуцировало появление плохо переносимой стойкой вентрикулярной тахиаритмии, не реагирующей на применение различных противоаритмических лекарственных препаратов. Четвертый лекарственный препарат, морицизин, понижал скорость тахиаритмии, и его прием продолжался: но при этом тахиаритмия инициировала еще и гипотензию. Ей был имплантирован автоматический вживляемый кардиовертер-дефибриллятор ((AICD).

Дефибриллятор разряжается дважды в год после имплантации автоматического вживляемого кардиовертера-дефибриллятора. Монитор прибора регистрирует стойкую вентрикулярную тахиаритмию в моменты дефибрилляции. После второго разряда больная была госпитализирована. Стойкая мономорфная вентрикулярная тахиаритмия индуцировалась программированным электрическим стимулированием. Кардиолог пациентки прервал назначение морицизина и прописал дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил] -2,4-имидазолидиндиона при оральной дозе 350 мг дважды в день после еды. При повторном индуцировании программированным электрическим стимулированием по истечении нескольких дней аритмия не проявлялась и дефибрилляционный порог оставлялся неизменным. Дальнейшим годичным наблюдением было установлено, что последующие разряды не воспринимаются.

Пример V
Женщина 35 лет испытывает на протяжении 15 лет частые (два раза в месяц) приступы учащенного сердцебиения, продолжающиеся несколько часов и сопровождающиеся головокружением и усталостью. Эти приступы не позволяют ей работать. Действующий через телефонную сеть монитор состояния продемонстрировал наличие пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Врач пациентки прописал ей дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилин] амино]-3- [4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] пропил]-2,4-имидазолидиндиона орально при дозе 175 мг в день. При последующем годичном наблюдении было установлено, что частота этих приступов упала до одного через месяц при заметном улучшении ее карты регистрации обращений за медицинской помощью на работе.

Пример W
Мужчина 75 лет, темнокожий, который на протяжении 50 лет курил по пачке в день, страдал установленными приступами предсердечной фибрилляции, документированной мониторингом через телефонную сесть, с частотой повторения три раза в месяц в условиях лечения дигоксином и хинидином. Эти приступы иногда продолжались в течение восьми часов и мешали больному заниматься своей обычной ежедневной деятельностью, такой как работа в саду, из-за слабости. Врач больного переключал его с хинидина на дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] -метилин] амино] -3- [4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндиона при оральной дозе в 175 мг в день. На протяжении последующих четырех месяцев наблюдения частота повторения приступов упала до одного в месяц.

Пример X
Мужчина 40 лет, темнокожий, на протяжении нескольких лет страдал частыми приступами учащенного сердцебиения. Больной испытывал беспокойство и одышку во время учащенных сердцебиений и стал постоянно испытывать страх смерти. Обширные обследования указали на отсутствие органического заболевания сердца. Проведением мониторинга по Холтеру (Holter) было установлено наличие 2500 желудочковых экстрасистол в день, унифокальной формы, при 50 парных в день. Ни убеждения, ни последующая терапия с применением пропранолола не были эффективными.

Врач прописал дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]-амино]-3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона при оральной дозе 350 мг в день после еды.

Частота появления учащений уменьшилась и ослабли связанные с ними беспокойство и одышка. Проведением мониторинга по Холтеру теперь было установлено наличие 250 желудочковых эктрасистол в день и было выявлено отсутствие повторных форм. По прошествии нескольких месяцев стали пропадать мысли о смерти. Больной находился под постоянным наблюдением и продолжал чувствовать себя удовлетворительно на протяжении последующих пяти лет.

Пример V
Чернокожий мужчина 58 лет с 10-летней продолжительностью заболевания неинсулиновой формой сахарного диабета и уровнем содержания холестерина, превышающим 300 мг/дл, перенос инфаркт миокарда. Через две недели после инфаркта у него отсутствовали симптомы, за исключением того, что он чувствовал одышку при физической нагрузке. Доля выброса у него составляла 29%, и при проведении в течение 24 ч мониторинга по Холтеру (Holter) было установлено наличие 50 унифокальных желудочковых экстрасистол в час, иногда парной формы, и одна серия из пяти ударов вентрикулярной тахиаритмии.

Его кардиолог прописал ему дигидрохлорид 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -амино] -3-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндиона при оральной дозе 350 мг в день после еды. Повторный мониторинг по Холтеру показывает отсутствие всех повторных форм и наличие в среднем 9 желудочковых экстрасистол в час. Больной чувствовал себя удовлетворительно на протяжении последующих трех лет.

Пример Z
Любой больной, описанный в примерах S-V, может быть подвергнут лечению любыми дозированными формами, синтезированными в примерах M-Q, с использованием любого из ингредиентов, описанных выше в примерах A-L.

4-Оксоциклические соединения мочевины общей формулы I

где Х - ненасыщенный 6-членный карбоцикл;
R - ковалентная связь или отсутствует;
Y - ненасыщенный 5-членный гетероцикл, или 6-членный карбоцикл, или отсутствует и когда R отсутствует, Х и Y являются конденсированными кольцевыми системами; когда R - ковалентная связь, X и Y-кольцевые системы, соединенные через ковалентную связь, и когда Y отсутствует, R - ковалентная связь и X соединен с L через R;
R₁; R₂ и R₃ - независимо хлор, фтор, бром, ОН, алкил; либо R₁; R₂; R₃ - отсутствуют;
L - алкилимино, в котором атом азота группы связан с атомом азота, находящимся в положении 1,4 оксоциклической кольцевой составляющей мочевины;
R₄ - алкилен;
А - алкил или гидроксиалкил, возможно замещенный насыщенный 6-членный гетероцикл или гетероалкил, содержащий два атома азота;
R₅ - -СН₂-;
или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Соединения формулы I или фармацевтическая композиция на его основе пригодны для лечения человека или иных млекопитающих, страдающих сердечными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

1. 4-Оксоциклические соединения мочевины общей формулы

в которой X представляет собой ненасыщенный 6-членный карбоцикл;
R представляет собой ковалентную связь или отсутствует;
Y представляет собой ненасыщенный 5-членный гетероцикл или 6-членный карбоцикл, предпочтительно гетероцикл, или отсутствует;
когда R отсутствует, X и Y являются конденсированными кольцевыми системами; когда R представляет собой ковалентную связь, X и Y представляют собой кольцевые системы, соединенные через ковалентную связь; когда Y отсутствует, R представляет собой ковалентную связь и X соединен с L через R;
R₁, R₂ и R₃, независимо, выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, OH, алкила; либо R₁, R₂ и
R₃ отсутствуют;
L представляет собой алкилимино, в которой атом азота группы связан с атомом азота, находящимся в положении 1,4 оксоциклической кольцевой составляющей мочевины;
R₄ представляет алкилен;
A представляет собой алкил или гидроксиалкил, замещенный или незамещенный насыщенный 6-членный гетероцикл или гетероалкил, наиболее предпочтительно гетероцикл, содержащий два атома азота;
R₅ представляет собой -CH₂,
или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R представляет собой ковалентную связь и связывает X в положении 1 с Y в положении 5. 3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором Y представляет 5-членный гетероцикл, предпочтительно кислородсодержащий гетероцикл, причем Y в положении 2 соединен с углеродсодержащим концом L. 4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором гетероатом в Y представляет собой кислород, находящийся в положении 1 указанного гетероцикла. 5. Соединение по любому из пп.1 - 4, в котором один из R₁, R₂ или R₃ представляет собой хлор, фтор или бром, а два из R₁, R₂ или R₃ отсутствуют. 6. Соединение по любому из пп.1 - 5, выбранное из группы, включающей
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[4-гидрокси-3,5-диметилфенил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[3-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[6-(4-метил-1-пиперазинил)гексил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[5-(4-метил-1-пиперазинил)пентил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-фторфенил)-2-фуранил] -метилен] амино] -3-[4-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[4-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинил]бутил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] -3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-[4-(2-меркаптоэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-бромфенил)-2-оксазолидинил] метилен] амино] -3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[3-(диметиламинопропил)дигидро]-2,4-(1Н, 3Н)пиримидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-(3-диметиламинопропил)-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-фторфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -3-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]пропил]-2,4-имидазолидиндион;
1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-3-[8-(4-морфолинил)октил] -2,4-имидазолидиндион;
и их фармацевтически приемлемые гидрохлориды и малеаты. 7. Соединение по любому из пп.1 - 6, в котором атом азота A, не связанный с R₄, является замещенным, и заместители выбирают из группы, состоящей из метильной, гидроксиэтильной, алкильной, арильной, гетероциклической, арилалкильной, меркаптоэтильной и метансульфонильной групп. 8. Фармацевтическая композиция для лечения аритмии и фибрилляции, отличающаяся тем, что она включает безопасное и эффективно действующее количество от 15 до 90% 4-оксоциклического соединения мочевины по п.1 или их смесей и от 10 до 85% фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, включающей вплоть до 2% коригентов, вплоть до 50% сорастворителей, вплоть до 5% буферной системы, вплоть до 2% поверхностно-активных веществ, вплоть до 2% консервантов, вплоть до 5% подслащивающих веществ, вплоть до 5% загущающих веществ, вплоть до 75% наполнителей, 0,5 - 2% смазывающих агентов, 1 - 5% облегчающих скольжение веществ, 4 - 15% разрыхлителей и 1 - 10% связывающих веществ. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, состоящей из полимеров, смол, пластификаторов, наполнителей, связывающих веществ, смазок, облегчающих скольжение веществ, разрыхлителей, растворителей, сорастворителей, буферных систем, поверхностно-активных веществ, консервантов, подслащивающих веществ, коригентов, фармацевтических красителей или пигментов и загущающих веществ. 10. Способ лечения человека или иных млекопитающих, страдающих сердечными аритмиями и/или сердечной фибрилляцией, отличающийся тем, что он включает введение упомянутому человеку или млекопитающему безопасного и эффективного количества соединения или его фармацевтической композиции по любому из пп.1 - 8.