СОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКОГО УРЕТАНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЮДЕЙ И ДРУГИХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ, СТРАДАЮЩИХ СЕРДЕЧНОЙ АРИТМИЕЙ И/ИЛИ СЕРДЕЧНОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИИ И ФИБРИЛЛЯЦИИ Российский патент 1999 года по МПК C07D413/14 A61K31/42 A61K31/535 

Изобретение относится к циклическим уретановым соединениям и их фармацевтическим композициям, пригодным для лечения людей и других млекопитающих с сердечной аритмией и сердечной фибрилляцией.

Циклические уретаны являются активными против фибрилляции и аритмии. Данные соединения проявляют высокую эффективность против сердечной аритмии и фибрилляции и могут быть применены для существенного облегчения и/или предотвращения аритмии и фибрилляции. Кроме того, указанные соединения обладают более слабым побочным действием по сравнению с обычными антиаритмическими препаратами. Помимо того, преимущество описанных соединений состоит в том, что они обладают и антифибрилляторным и антиаритмическим действием.

В качестве примера смотрите работы Coplen, S.E. et al., "Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A meta - analysis, Circulation, Vol. 82, pp. 1106-1116, (1990); and Echt, D.S. et. al., "Mortality and Morbidity in Patiens recciving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", N. Engl. J. Med., Vol. 324, pp. 781-788 (1991), обе работы включены в качестве ссылок.

В здоровом сердце с нормальной структурой происходит последовательная электрическая активация, затем деактивация каждого мускульного волокна сердечной мышцы. Это происходит регулярно, с каждым ударом сердца и характеризуется как нормальный сердечный ритм. Аритмия характеризуется наличием аномальной электрической активации, нарушающей нормальный сердечный ритм. Аномальная электрическая активность может нарушать стимулирование и/или равномерное распространение электрической волны (т.е. деполяризации, которая следует за реполяризацией сердечной мышцы, что вызывает сокращение сердца).

Нарушение при аритмии ровного циклического процесса сердечной деятельности, связанной с нормальным сердечным ритмом, в некоторых случаях является угрожающим жизни.

По степени тяжести аритмия может быть от относительно легкой (состоящей из бессимптомных и редких преждевременных вентрикулярных комплексов [pVCs]) до угрожающей жизни (состоящей из вентрикулярной фибрилляции и устойчивой вентрикулярной тахиаритмии).

Превосходный обзор по аритмии и антиаритмической терапии смотрите, например, у Bigger, Thomasj., "Antiarrhythmic Treatment : An Overview", American Journal of Cardiology, Vol. 53, pp. 8B-16B, February 27, 1984; Goldstein, S. "Toward a New Undestanding of tlu Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, Vol. 82(1), pp. 284-88 (1990); and Woosley, R. L. , "Antiarrhythmic Drugs" Annu. Rev. Pharmacol. Toxical. Vol. 31: p. p. 427-455, (1991), все работы включены в качестве ссылок.

Угрожающая жизни аритмия указана в качестве главной причины смертности в мире. Например, подсчитано, что в США внезапная смерть от вентрикулярной фибрилляции уносит приблизительно 400000-600000 жизней ежегодно (Департамент Здоровья и Медицинского Обслуживания США (1985) NCHS. Ежемесячный статистический отчет 33:8-9).

В основном аритмия делится на 2 типа:
1) Суправентрикулярная аритмия (например, атриальная фибрилляция и трепетание-вибрация предсердий) и
2) Вентрикулярная аритмия (например, вентрикулярная тахиаритмия и вентрикулярная фибрилляция и вибрация).

Суправентрикулярная аритмия обычно не угрожает жизни. Индивидумы с такой аритмией могут переживать широкий диапазон симптомов, от слабых до достаточно интенсивных. Эти индивидумы могут ощущать пропуск удара, дополнительный удар и/или вибрацию, могут время от времени чувствовать легкие головокружение, одышку и/или боль в груди. Поскольку подобная ситуация является в действительности в общем не угрожающей жизни более инвазивные методы лечения, такие как обычные антиаритмические лекарственные препараты, являются иногда не подходящими из-за их неприемлемого побочного действия. Циклические уретаны, в основном, переносятся лучше, чем многие из обычных антиаритмических препаратов, применяющихся в настоящее время, следовательно, они могут применяться для лечения пациентов, страдающих от суправентрикулярной аритмии и могут значительно снижать их дискомфорт.

Вентрикулярная аритмия, с другой стороны, является потенциально более серьезной и подразделяется на три группы:
1) Легкая;
2) С плохими прогнозом (потенциально-летальная);
3) Угрожающая жизни (летальная).

Смотрите Morganroth, J. and Bigger J. T., "Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression on Trial", Amer. J. Cardiol. Vol. 65, pp. 1497-1503, 1990, (hereinafter Morganroth and Bigger), работы включены в качестве ссылок.

Индивидумы с легкой аритмией имеют очень небольшой риск внезапной смерти, рубцевания сердца и сердечной болезни. Легкая вентрикулярная аритмия является относительно частой и составляет примерно 30% от всей вентрикулярной аритмии. То есть легкая аритмия, такая как преждевременный вентрикулярный комплекс (PVCs), представляет минимальный риск для индивидумов и редко требует антиаритмической терапии. Однако PVCs может часто повторяться или сопровождаться тревожащими симптомами, так что переносящих ее индивидумов не успокоить тем, что эта аритмия и ее симптомы не представляют опасности. Они также могут не поддаваться более традиционному лечению, например бета-блокаторами. В подобных случаях лечение описанными здесь соединениями вероятно принесет пользу этим индивидумам.

Аритмия с плохим прогнозом сочетается с некоторыми дополнительными симптомами заболевания сердца, таким как легкая сердечная недостаточность, симптомы ишемии и/или рубцевания сердца. Установлено, что аритмия с плохим прогнозом составляет примерно 65% всей вентрикулярной аритмии (см., например, Morganroth and Bigger, at 1497).

У пациентов с угрожающей жизни аритмией могут быть обмороки (неожиданная потеря сознания - обычно обмороки сочетаются с недостаточным мозговым кровообращением), остановка сердца, сердечная недостаточность и/или ишемия миокарда при структурных нарушениях сердца. Угрожающая жизни аритмия является относительно редкой; вероятно менее 10% индивидумов, страдающих аритмией, поражены ее летальной формой (см., Morganroth and Bigger, at 1497).

Однако из-за угрожающей жизни природы летальной вентрикулярной аритмии и ее серьезных симптомов ее необходимо интенсивно лечить.

Циклические уретаны эффективны в отношении сердечной фибриляции, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмии. Кроме того, указанные соединения оказывают более слабое побочное действие, чем традиционные антиаритмические препараты, которые приходится применять из-за отсутствия альтернативных средств. Например, многие распространенные препараты токсичны для легких, вызывают кардиодепрессию и оказывают нейрологическое влияние, нехарактерное для сердечной ткани. Обсуждение побочного действия традиционных антиаритмических препаратов дано в работах Bigger, J. T. and Hoffman, B.F., "Antiarrhythmic Drugs" in Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8 th edition, ed. A. G, Gilman, pp. 840-873, New York: Pergamon; and Woolsey, R. L. "Antiarrhythmic Agents", in The Heart, ed. J.W. Hurst, pp. 1682-1711. New York: Mc-Graw - Hill (1990), обе работы включены в качестве ссылок.

Кроме того, описанные соединения легко усваиваются, что облегчает лечение при оральном назначении препарата и, следовательно, это удобно для пациентов.

Помимо этого, производство описанных здесь соединений относительно дешево и они проявляют высокую степень стабильности в лекарственных формах, предназначенных для орального применения.

Новые циклические уретаны и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, которые пригодны в качестве средств против аритмии и фибриляции, имеют следующую общую структуру:

в которой (a) X является насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклом или карбоциклом;
(b) R выбран из группы, включающей ковалентную связь, гетероатом, карбонил, гетероциклическое кольцо, карбоциклическое кольцо, алкил, алкенил, алкокси, алкиламино, арилалкил, арилокси, ацил, ацилокси и ациломино, либо отсутствует;
(c) Y является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом или отсутствует и в котором, когда R отсутствует, X и Y являются системами конденсированных колец, а когда R является ковалентной связью, X и Y являются системами колец, связанных ковалентной связью, а когда отсутствует, R представляет собой ковалентную связь, а X является карбоциклом, связанным с L посредством R;
R₁, R₂, R₃ являются независимо выбранными из группы, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COON, алкокси, ацил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, ациламино и ацилокси, либо отсутствуют;
(e) L выбран из группы, включающей алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино, атом азота которых присоединен к атому азота в положение 3 кольца циклического уретана;
(f) R₄ выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилацил и гетероалкил;
(g) A является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным, C₁-C₈ гетероалкилом с прямой или разветвленной цепью или замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 6- или 7-членным гетероциклом, который может не иметь атома кислорода, а A имеет один атом азота, который является соседним с R 4; и
(h) R₅ является замещенным или незамещенным C₁ и C₂ - алкилом.

Описанные циклические уретаны включают группу циклического уретана, связанную с системой колец (X-R-Y) посредством связующей группы L. Циклические уретаны имеют в 3 - положении атом азота, а в 5-положении (когда группа циклического уретана представляет собой 5-членное кольцо) или в 6-положении (когда группа циклического уретана представляет собой 6-членное кольцо) замещены аминогруппой, содержащей (A). A отделен от атома углерода, к которому он присоединен посредством пространственной группы (R₄).

Эта группа (X-R-Y) является группой системы колец и состоит из одного карбоциклического кольца или двух или более сконденсированных или несконденсированных, насыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец или гетероциклических колец.

Когда на участке X-R-Y присутствует только одно кольцо, это кольцо является карбоциклическим. Когда два кольца или более, эти кольца могут быть карбоциклическими и/или гетероциклическими и каждое кольцо может быть 5-, 6- или 7-, предпочтительно 5- или 6-членным.

Предпочтительно, чтобы система колец (X-R-Y) являлась полициклической и включала два несконденсированных кольца и даже более, предпочтительно, чтобы кольцо, представляющее Y, которое примыкает к связывающей группе L, было гетероциклическим, наиболее предпочтительно пятичленным кольцом, которое содержит гетероатом кислорода в 1-положении.

Кроме того, когда в системе колец присутствуют два кольца, также предпочтительно, чтобы гетероцикл (Y) был ковалентно связан с другим кольцом (X) в 5-положении гетероцикла (Y) и в 1-положении кольца X и чтобы гетероцикл Y был связан с группой 1 во 2-положении гетероцикла Y.

Также возможно, хотя и не предпочтительно, чтобы полициклическая система колец (X-R-Y) состояла из 2-х колец (X и Y), разделенных алкилом, карбонилом или гетероатомом, наиболее предпочтительно кислородом (R). Кроме того, кольцевая система может быть моноциклической и состоять из одного карбоциклического кольца; в этом случае Y отсутствует, а R ковалентной связью присоединен к L. Однако, когда в системе присутствует только одно карбоциклическое кольцо, предпочтительно, чтобы это кольцо включало по крайней мере два, наиболее предпочтительно три, заместителя, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной гидрокси, метил, Cl, метокси и бензоилом.

При замещении какого-либо или всех членов системы колец (моноциклической или полициклической) может быть один или более заместителей и замещение может быть на Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкокси, алкил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, ациламино или ацилокси.

L является связывающей группой новых заявленных циклических уретанов. Углеродсодержащий конец L присоединен к системе колец X-R-Y при Y, но если Y отсутствует при X наиболее предпочтительно во 2-положении кольца Y или в 1-положении кольца X, если Y отсутствует.

Атом азота группы L связан с атомом азота в 3 положении участка циклического уретана.

Этот участок L выбран из группы, включающей, но не ограниченной алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино; предпочтительно L является алкиламино, наиболее предпочтительно C₁-алкиламино, CH=N.

Группа циклического уретана новых соединений настоящего изобретения дает новым соединениям настоящего изобретения характеризующее их название.

Участок циклического уретана может быть 5- или 6-членным кольцом, предпочтительно, 5-членным кольцом. Группа циклического уретана присоединена к атому азота связывающей группы L с помощью атома азота, который находится в 3-положении группы циклического уретана. Группа циклического уретана новых соединений настоящего изобретения имеет следующую структуру:

в которой R₅ является C₁ или C₂ алкилом, предпочтительно C₁ алкилом. A должен иметь один атом азота, примыкающей к R₄, A является гетероалкилом или 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, в котором гетероатомами являются атомы азота или серы, а кислород может не содержаться. Когда A является гетероалкилом, A может быть с прямой или разветвленной цепью, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным. Когда A является гетероциклом, A представляет собой 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может не иметь атома кислорода и может содержать один или два гетероатома азота или серы, один из которых должен быть атомом азота, присоединенным к R₄. Указанное кольцо может быть замещенным или незамещенным, предпочтительно замещенным, насыщенным или ненасыщенным, предпочтительно насыщенным. R₄ замещен в 5 (когда участок циклического уретана является 5-членным кольцом) или в 6-положении (когда участок циклического уретана является 6-членным кольцом) участка циклического уретана и соединен с атомом азота A.

R₄ выбран из группы, включающей, но не ограниченной алкилом, алкенилом, алкилацилом и гетероалкилом.

Когда A представляет собой замещенный гетероалкил, заместители выбраны из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, алкилом, арилом, гетероциклом, арилалкилом, меркаптоэтилом и метаносульфонилом.

Когда гетероцикл A имеет два гетероатома, оба из которых - азоты, предпочтительно, чтобы атом азота не был связан с R₄, будучи замещенным на радикалы, выбранные из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, алкилом, арилом, гетероциклом, арилалкилом, меркаптоэтилом и метансульфонилом. Когда гетероцикл A имеет только 1 атом азота, предпочтительно, чтобы гетероцикл был замещен (в пара - положении к атому азота, примыкающему к R₄, если этот гетероцикл 6-членный) радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной гидроксиэтилом, гидрокси, оксо и метилом.

Помимо описанных здесь новых циклических уретанов изобретение относится также к новым фармацевтическим композициям, включающим эти новые соединения циклического уретана и к способу лечения сердечной аритмии и фибрилляции, с использованием различных соединений циклических уретанов.

Список употребляемых в заявке терминов.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут включать различные гетероатомы.

"Алкил" представляет собой незамещенную или замещенную, линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и предпочтительно, если не оговорено особо, от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные группы алкила включают, но не ограничиваются группами: метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" здесь представляет собой незамещенную или замещенную насыщенную цепочку, имеющую от 3 до 8 членов и включающую атомы водорода и один или два гетероатома.

"Алкенил" представляет собой незамещенную или замещенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющую по крайней мере одну этиленную двойную связь.

"Алкинил" представляет собой ненасыщенный или насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепочкой, имеющий от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов и имеющий по крайней мере одну тройную связь.

"Система колец" употребляется для обозначения содержащего кольцо участка, к которому посредством химической связи L присоединена группа циклического уретана. Обозначена здесь как "X-R-Y" и может представлять собой моноциклическую группу или группу конденсированных, соединенных мостиком или одним общим атомов полициклических колец и может включать карбоциклы, гетероциклы или то и другое одновременно. Моноциклические кольца, в основном, содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические системы колец, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические системы колец, состоящие из трех колец, обычно содержат от 13 до 17 атомов, предпочтительно от 14 до 15 атомов.

"Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл" употребляется для обозначения незамещенного или замещенного, насыщенного, ненасыщенного или ароматического углеводородного кольца, обычно содержащего от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" употребляется для обозначения незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного или ароматического кольца, которое включает атомы углерода или один или более гетероатомов. Гетероциклические кольца обычно содержат от 3 до 8, предпочтительно от 5 до 7 атомов.

Если не оговорено особо, гетероатом может быть независимо выбран из азота, серы или кислорода.

"Арил" представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительно группы арила включают, но не ограничены фенилом, толилом, ксилилом, куменилом и нафтилом.

"Гетероарил" представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительно группы арила включают, но не ограничены тиенилом, фурилом, пирролилом, пиридинилом, пиразинилом, оксазолилом, тиазолилом, хинолинилом, пиримидинилом и тетразолилом.

"Алкокси" представляет собой атом кислорода, присоединенный к углеводородной цепи, которая представляет собой алкил или алкенил (т.е. -o-алкил или -o-алкенил). Предпочтительно группы алкокси включают, но не ограничены метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепочку, которая имеет заместитель гидрокси (т.е. -OH), и может иметь другие заместители. Предпочтительно группы гидроксиалкила включают, но не ограничены гидроксиэтилом, гидроксипропилом, фенилгидроксиалкилом.

"Карбоксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепочку, которая имеет карбоксильный радикал (т.е. -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительно группы карбоксиалкила включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и эфиры.

"Аминоалкил" представляет собой углеводородную цепочку (т.е. алкил), замещенную амином (т.е. NH-алкил-), такую как диметиламиноалкил.

"Алкиламино" представляет собой амино группу, имеющую один или два алкильных заместителя (т.е. - N-алкил).

"Алкениламино" представляет собой аминогруппу, имеющую один или два алкенильных заместителя (т.е. - N-алкенил).

"Алкиниламино" представляет собой аминогруппу, имеющую один или два алкинильных заместителя (т.е. - N-алкинил).

"Алкилимино" представляет собой иминогруппу, имеющую один или два алкильных заместителя (т.е. N-алкил-).

"Арилалкил" представляет собой алкильный участок, замещенный группой арила. Предпочтительно, группы арилалкила включают бензил или фенилэтил.

"Ариламино" представляет собой аминогруппу, замещенную группой арила (т. е. - N H/арил).

"Арилокси" представляет собой атом кислорода, имеющий арильный заместитель (т.е. -o-арил).

"Ацил" или "карбонил" представляет собой группу, образованную удалением гидроксила из карбоновой кислоты (т.е. R - C (= O) - ).

Предпочтительно группа алкилацила включает, но не ограничена ацетил, пропионил и бутаноил.

"Ациклокси" представляет собой атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (т.е. -o-ацил), например -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" представляет аминогруппу, имеющую ацильный заместитель (т.е. - N - ацил), например -NH-(C = O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" - представляет собой радикал атома хлора, брома, фтора или йода. Предпочтительными являются галогениды хлора, брома и флюора.

Кроме того, группа "низшего" углеводорода (т.е. "низшего" алкила) представляет собой углеводородную цепь, включающую, если не оговорено особо, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

"Фармацевтически применимая" соль представляет собой катионную соль, образованную любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с любой основной (например, амино) группой. Многие подобные соли известны, как описано в World Patent Publication 87/05297, Johnston и др. , опубликованной 11 сентября 1987 г. Эта работа включена в качестве ссылки. Предпочтительно катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий) и соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций). Предпочтительно анионные соли включают галоидные соли (такие как хлорид).

"Биогидролизуемый эфир" представляет собой эфир соединений циклического уретана, который не препятствует антиаритмической активности соединений или который легко усваивается человеком или другими млекопитающими, образуя антиаритмически активный циклический уретан. Многие подобные эфиры известны, как описано в работе World Patent Publication 87/05297, Johnoston et. al., опубликованной 11 сентября 1987 г. Эта работа включена в качестве ссылки. Подобные эфиры включают низшие алкиловые эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие как ацетоксилметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалойлоксиметиловые и пивалойлоксиэтиловые эфиры), эфиры лактонила (такие как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие как эфиры метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), эфиры алкоксиалкила, эфиры холина и эфиры ациламиноалкила (такие как эфиры ацетамидометила).

Как определено выше и как используется здесь, группы заместителей, в свою очередь, могут быть замещенными. Такое замещение может относиться к одному или более заместителям. Такие заместители включены, но не ограничены списком, представленным в следующей работе: C. Hansch and A. Leo, Substituent Constans for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Эта работа включена в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничены алкилом, алкенилом, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкилом (т.е. аминометилом и т.д.), циано, гало, карбокси, алкоксиацетилом (т.е. карбоэтокси и т.д.), тиолом, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом (т.е. пипериденилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкилом, арилокси, арилалкилом и их комбинациями.

Настоящее изобретение охватывает некоторые новые циклические уретаны, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие указанные новые соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения сердечной аритмии и/или сердечной фибрилляции людей и других млекопитающих с использованием аминозамещенных циклических уретанов, таких как новые соединения циклического уретана настоящего изобретения и циклические уретаны, как определено здесь. Особые соединения и композиции, которые используются в настоящем изобретении, должны соответственно быть фармацевтически приемлемыми. Используемый термин "фармацевтически приемлемый" компонент подразумевает компонент, подходящий для лечения людей и/или других млекопитающих без получения побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение, аллергическая реакция), соизмеримых с целесообразным соотношением польза/риск.

Описанные здесь новые соединения аминозамещенного циклического уретана полезны при лечении сердечной аритмии и/или сердечнойф фибрилляции людей и других млекопитающих и имеют следующую общую структуру:

в которой (a) X является насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклом или карбоциклом;
(b) R выбран из группы, включающей ковалентную связь, гетероатом, карбоксил, гетероциклическое кольцо, карбоциклическое кольцо, алкил, алкенил, алкокси, алкиламино, арилалкил, арилокси, ацил, ацилокси и ациламино, либо отсутствует;
(c) Y является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклом или карбоциклом или отсутствует и в котором, когда R отсутствует, X и Y являются системами конденсированных колец, а когда R является ковалентной связью, X и Y являются системами колец, связанных ковалентной связью, а когда Y отсутствует, R представляет собой ковалентную связь, а X является карбоциклом, связанным с L посредством R;
(d) R₁, R₂, R₃ являются независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COON, алкокси, алкил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, ациламино и ацилокси;
(e) L выбран из группы, включающей алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино, в которых атом азота присоединен к атому азота в 3 - положении группы кольца циклического уретана;
(f) R выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилацил и гетероалкил;
(g) A является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным гетероалкилом C₁-C₈ с прямой или разветвленной цепью или замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 6- или 7-членными гетероциклом, который может не иметь атома кислорода, а A имеет по крайней мере один атом азота, который является соседним с R₄ и
(h) R₅ является замещенным или незамещенным C₁ или C₂ - алкилом,
а также их фармацевтически приемлемые соли эфиры.

Новые соединения циклического уретана настоящего изобретения полезны для лечения сердечной аритмии и/или сердечной фибрилляции и включают группу циклического уретана, связанную с системой колец (X-R-Y) посредством химической связи (L). Циклические уретаны имеют в 3-положении атом азота, а в 1-положении - атом кислорода; эти циклические уретаны замещены в 5 положении (когда участок циклического уретана представляет собой 5-членное кольцо [R₅= C₁-алкил] ) и в 6 положении (когда участок циклического уретана представляет собой 6-членное кольцо [R₅ = C₂-алкил]) аминосодержащим участком (A), отделенным от атома углерода группой (R₄).

Эта система колец (X-R-Y) представляет собой содержащую кольцо группу и включает один, два или более карбоциклов, конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных.

Таким образом, система колец может быть моноциклической (Y отсутствует) или полициклической (кольцами являются X и Y или X, R и Y).

Когда существует только одно кольцо, это кольцо - карбоцикл. Когда существуют два или более колец, эти кольца могут быть карбоциклами и/или гетероциклами и каждое кольцо может быть или карбоциклом или гетероциклом и может включать 5, 6 или 7, предпочтительно 5 или 6 членов.

Предпочтительно, чтобы система колец была полициклической и включала два конденсированных кольца. Более предпочтительно, чтобы кольцо (Y), примыкающее к связующей группе (L), являлось гетероциклом, наиболее предпочтительно 5-членным кольцом, содержащим атом кислорода в положении 1. Кроме того, когда система колец представлена двумя кольцами, предпочтительно, чтобы гетероцикл (Y) был ковалентно связан (посредством R) с другим кольцом (X) в 5-положении гетероцикла Y и в 1-положении кольцо (X) и чтобы гетероцикл Y был связан с углеродсодержащим концом участка L во 2-положении гетероцикла Y.

Хотя и не предпочтительно, но приемлемо, чтобы система колец представляла собой полициклическую систему колец, включающую два кольца (X и Y), которые были бы отделены алкилом, карбонилом или гетероатомом, предпочтительно кислородом (R). Кроме того, приемлемая система колец может включать полициклическую систему колец, заключающую в себе два сконденсированных (R отсутствует) кольца (X и Y) или три конденсированных колец (X, R и Y). Когда R является кольцом, предпочтительно, чтобы оно было 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом.

Особенно подходящей является моноциклическая система колец, которая состоит из только одного карбоцикла (X), ковалентно связанного с углеродсодержащим участком L (R является ковалентной связью, а Y отсутствует). Однако, когда система колец представлена только одним кольцом, предпочтительно, чтобы это кольцо являлось 6-членным карбоциклом, который более предпочтительно замещен по крайней мере двумя, а наиболее предпочтительно по крайней мере тремя, заместителями, независимо выбранными из группы, включающей, но не ограниченной гидрокси, метил, хлор, метокси и бензоилом.

Когда замещены какой-либо или все члены системы колец, моноциклической или полициклической, может существовать один или более заместителей. Указанные заместители могут быть независимо выбраны из группы, включающей, но не ограниченной Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкил, аминоалкил, ациламино, ацилокси и карбоксиалкил, особенно Cl, F, Br, OH и CH₃.

Предпочтительно кольцевые системы (X-R-Y) новых циклических уретанов включают, но не ограничены:





Предпочтительные кольцевые системы новых циклических уретанов настоящего изобретения, которые полезны для лечения кардиологической аритмии и/или фибрилляции, включают, но не ограничены, например, моноциклическими кольцами, такими как: 2-ацетокси-5-хлорфенил; 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридинил; 2-тиенил; 4-пиримидинил; 2-метансульфониламинофенил, циклогексил; 5-хлор-2-гидроксифенил; 5-хлор-2-метоксифенил; 3-аминофенил, 3-метоксифенил; 2-аминофенил; 3,5-диметил-4-гидроксифенил и 2-метоксифенил. Подходящие полициклические кольцевые системы, которые состоят из двух неконденсированных колец, ковалентно связанных одно с другим, включают, например, но не ограничены: 5-(4-карбоксифенил)-2-фуранил; 5-(4-метансульфонилфенил)-2-фуранил; 5-(3,4-диметоксифенил)-2-фуранил; 5-(4-метансульфониламинофенил)-2-фуранил; 5-(4-бромофенил)-2-оксазолил; 5-(4-метоксифенил)-2-фуранил; 5-(1-циклогексен-1-ил)-2-фуранил; 5-циклогексил-2-фуранил; 5-(3-трифторметилфенил)-2-фуранил; 5-(4-метилфенил)-2-фуранил; 2-(4-хлорофенил)-2-фуранил; 5-(4-хлорофенил)-2-фуранил; 5-(4-фторфенил)-2-фуранил. Подходящие полициклические кольцевые системы, которые состоят из двух неконденсированных колец, соединенных посредством гетероатома, алкила или других нециклических углеродсодержащих групп включают, например, но не ограничены: 2-бензилокси-5-хлорфенил; 4-бензилоксифенил; 3-(4-T-бутилфенилокси)фенил; 3-бензил-2,4-дихлорфенил; 2-хлор-3-бензилоксифенил; 3-(4-хлорфеноксил)фенил. Подходящие полициклические кольцевые системы, содержащие два или больше конденсированных колец, включают, например, но неограниченны: 1H - индол-3-ил; 2-фторфенил; 2-нафтил; 2-гидрокси-1-нафтил; 2-хинолинил; 5-хлор-2-бензофуранил.

L является связывающей группой новых соединений циклического уретана настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец L присоединен к системе колец X-R-Y при Y, но если Y отсутствует, то при X, наиболее предпочтительно во 2-положении кольца Y или в 1-положении X, если Y отсутствует. Атом азота группы L присоединен к атому азота в положении 3 участка циклического уретана. Группа L выбрана из группы, включающей алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино, предпочтительно алкилимино, наиболее предпочтительно C₁-алкилимино, CH = N.

Группа циклического уретана новых соединений циклического уретана настоящего изобретения дает описанным здесь соединениям характеризующее их название. Участок циклического уретана может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, предпочтительно 5-членное кольцо. Участок циклического уретана имеет следующую структуру:

в которой R₅ является C₁ или C₂ алкилом, предпочтительно C₁ алкилом. Когда R₅ является C₁ алкилом, циклический уретан представляет собой 5-членное кольцо, а когда R₅ является C₂ алкилом, циклический уретан представляет собой 6-членное кольцо.

A является прямоцепочечным или разветвленным, замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ гетероалкилом или замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 6- или 7-, предпочтительно 6-членным гетероциклическим кольцом.

A должен иметь атом азота, примыкающий к R₄. Когда A является гетероциклом, A может включать гетероатомы азота и серы, но может не содержать гетероатома кислорода.

Когда A является замещенным гетероалкилом, предпочтительно, чтобы заместители были выбраны из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, алкилом, арилом, гетероциклом, арилалкилом, меркаптоэтилом и метансульфонилом.

Когда A имеет два атома азота, предпочтительно, чтобы атом азота не примыкал к R₄ (который в случае 6-членного гетероцикла находится в пара- положении к атому азота, примыкающему к R₄), замещенному радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, алкилом, арилом, меркаптоэтилом, метансульфонилом, гетероциклом и арилалкилом. Когда гетероцикл A имеет только один атом азота и A является 6-членным кольцом, положение пара- по отношению к соседнему с R₄ атому азота предпочтительно замещено радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной гидроксиэтилом, гидрокси, оксо и метилом.

Предпочтительно, участки A соединений нового циклического уретана настоящего изобретения включают, но не ограничены:




Соответственно, подходящие группы A новых циклических уретанов настоящего изобретения могут включать, но не ограничены следующими:
Группы, в которых A является гетероалкилом, включают, но не ограничены диметиламино, диэтиламино, бис-2-гидроксиэтиламино, бис-[(1-метил)этил]амино, N-бензил-N-метиламино, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино. Подходящие группы A, в которых A является гетероциклом, включают, но не ограничены N-(1-метилэтил)-N-[2-гидрокси-2[(4-метансульфониламино)фенил] этил] амино, 4-фенил-1-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил; 4-[(1-метил)этил]-1-пиперазинил, 4-(2-метил)-пропил-1-пиперазинил, 4-гексил-1-пиперазинил; 4-бензил-1-пиперазинил, 1-пиперазинил, 4-гидрокси-1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4-н-бутил-1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил, 4-фенил-1-пиперазинил, N-(2-пиридинил)-1-пиперазинил, N-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил, 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил-4-ацетил-1-пиперазинил, N-метил-N-фениламино, 4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил, 4-(4-метансульфониламино)-1-пиперазинил, N-тиоморфолинил, 4-оксо-1-пиперазинил, 2-(т-бутоксикарбонил-4-(4-ацетилфенил)- 1-пиперазинил, гексагидро-1H-азепин-1-ил.

R₄ присоединен к группе циклического уретана в 5-положении (когда группа циклического уретана является 5-членным кольцом) и в 6-положении (когда группа циклического уретана является 6-членным кольцом) группы циклического уретана и атому азота группы A. R₄ выбран из группы, включающей, но не ограниченной алкил, алкенил, алкинил, алкилацил и гетероалкил, особенно C₃-C₆ алкилы, то есть пропил, бутил, пентил и гексил.

Как указано выше, соединения циклического уретана настоящего изобретения включают группу циклического уретана, присоединенную к кольцевой системе через связующую группу. Соответственно, предпочтительные соединения циклического уретана настоящего изобретения включают, но не ограничивают следующими соединениями и их гидрохлоридными солями:
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5-(1- пиперидинилметил)-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[3-(1- пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[4-(4- метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5-[[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперидинил]метил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[(4-метил- 1-пиперазинил)метил]-2-оксазолидинон.

Новые циклические уретаны настоящего изобретения могут быть назначены людям и другим млекопитающим в различных вариантах, включающих, но не ограниченных оральных дозированных форм и инъекций (внутривенных, внутримышечных, подкожных и интраперитональных). Множество других дозированных форм, включающих циклические уретаны настоящего изобретения, могут быть легко получены специалистом в данной области с использованием соответствующих фармацевтических наполнителей, как описано ниже.

Для пациента оральные дозированные формы являются наиболее предпочтительными.

Термин "фармацевтическая композиция" означает комбинацию, включающую безопасное и эффективное количество активного ингредиента циклической мочевины или ее смесей и фармацевтически приемлемых наполнителей.

Выражение "безопасное и эффективное количество" употребляется для обозначения количества соединения или композиции, в целом достаточное для значительного положительного видоизменения симптомов и/или состояния, которое нужно лечить, но недостаточное для создания серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) с точки зрения медицины.

Безопасное и эффективное количество активного компонента для использования в фармацевтической композиции или в способе, предложенном в настоящем изобретении, будет меняться в зависимости от конкретных условий лечения, возраста и физического состояния пациента, серьезности состояния, длительности лечения, природы сопутствующей терапии, особенности применяемого активного компонента, особенности используемых фармацевтически приемлемых наполнителей и подобных факторов, оцениваемых врачом.

Выражение "фармацевтически приемлемые наполнители включает любые физиологически инертные, фармацевтически неактивные материалы, которые совместимы с физическими и химическими характеристиками конкретного активного компонента циклического уретана, выбранного для использования.

Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничены полимерами, смолами, пластификаторами, наполнителями, связующими веществами, смазками, глидантами, дезинтегрантами, растворителями, сорастворителями, буферными системами, поверхностно-активными веществами, консервантами, подслащивающими добавками, придающими вкус и запах добавками, фармацевтическими красителями или пигментами и придающими вязкость добавками.

Термин "оральная дозированная форма" используется для обозначения любой фармацевтической композиции, предназначенной для систематического назначения индивидуму через рот с последующим попаданием указанной композиции в желудочно-кишечный тракт.

Для целей настоящего изобретения используемая форма может представлять собой таблетки с покрытием или без покрытия, раствор, суспензию или капсулы с покрытием или без покрытия.

Термин "инъекция" используется здесь в значении любой фармацевтической композиции, предназначенной для систематического назначения человеку или другому млекопитающему в виде раствора или эмульсии, содержащей активный компонент, путем прокалывания кожи указанного индивидума для того, чтобы указанный раствор или эмульсия попала в циркуляционную систему индивидума внутривенно, внутримышечно, подкожно или путем интраперитональной инъекции.

Норму систематического потребления можно контролировать, используя один или несколько следующих факторов:
a) подходящего активного компонента;
b) фармацевтически приемлемых наполнителей, пока они не препятствуют активности выбранного активного компонента;
c) тип наполнителя и сопутствующая желательная толщина и проницаемость свойства набухания указанного покрытия;
d) зависящие от времени свойства самого наполнителя и/или свойства внутри него;
e) размер частиц гранулированного активного компонента;
f) pH-зависимые свойства наполнителей.

В частности, растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных активных компонентов циклического уретана, таких как кислотные аддитивные соли, соли, образованные с карбоксильной группой и т.д., соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д., эфиры, например алкил, алкениловый, ариловый арилалкиловый могут быть использованы в качестве принципа для конкретного выбора. Кроме того, подходящие условия pH могут быть созданы внутри дозированных форм для орального употребления путем добавления подходящего буфера к активному компоненту.

Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничены, смолами, наполнителями, связующими веществами, смазочными веществами, растворителями, глидантами, дезинтегрантами, сорастворителями, поверхностно-активными веществами, консервантами, подслащивающими добавками, придающими вкус и запах добавками, буферными системами, фармацевтическими красителями и пигментами и придающими вязкость добавками.

Предпочтительным растворителем является вода.

Подходящие добавки, придающие вкус и запах, включают те, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th Edion, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300, работа включена в качестве ссылки.

Подходящие для использования здесь фармацевтические композиции обычно содержат 0 - 2% придающих вкус и запах компонентов.

Применяемые красители или пигменты включают те, которые описаны в Handbook of Pharmaceuticol Excipients, стр. 81-90, 1986 by the American Pharmaceutical Assotiation and Pharmaceutical Society of Great Britain, работа включена, как ссылка. Фармацевтические композиции обычно содержит 0-2% красителей или пигментов.

Предпочтительные сорастворители включают, но не ограничены этанолом, глицерином, пропиленгликолем, полиэтиленгликолями. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают примерно 0-50% сорастворителей.

Предпочтительные буферные системы включают, но не ограничены уксусной, борной, угольной, фосфорной, янтарной, малеиновой, винной, лимонной, уксусной, бензойной, молочной, глицериновой, глюконовой, глютаровой и глютаминовой кислотами и их натриевыми, калиевыми и аммониевыми солями. В основном предпочтительными являются фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислота и их соли. Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно включают 0-5% буферных систем.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены эфирами жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, эфирами полиоксиэтилен моноалкила, моноэфирами сахарозы, эфирами ланолина и эфирами, солями алкилсульфата, солями натрия, калия и аммония жирных кислот.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 0-2% поверхностно-активных веществ.

Предпочтительные консерванты включают, но не ограничены фенолом, алкильными эфирами парагидроксибензойной кислоты, o-фенилфенолбензойной кислотой и ее солями, борной кислотой и ее солями, сорбиновой кислотой и ее солями, хлорбутанолом, бензиловым спиртом, тимерозалом, фенилртутным ацетатом и нитратом, нитромерзолом, бензалконийхлоридом, цетилпиридинийхлоридом, метилпарабеном и пропилпарабеном.

Наиболее предпочтительными являются соли бензойной кислоты, центилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции настоящего изобретения обычно включают 0-2% консервантов.

Предпочтительные подслащивание вещества включают, но не ограничены сахарозой, глюкозой, сахарином, сорбитом, маннитом и аспартамом. Наиболее предпочтительны сахарозы и сахарин. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 0-5% подслащивающих веществ.

Предпочтительные придающие вязкость добавки включают, но не ограничены метилцеллюлозой, Na - карбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, альгинатом натрия, карбомером, повидоном, акацией, кизельгуровой смолой, ксантановой смолой и трагантом.

Наиболее предпочтительными являются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, кизельгуровая смола, повидон, Na - карбоксиметилцеллюлоза и магниево-алюминевый силикат. Композиции настоящего изобретения включают 0-5% придающих вязкость компонентов.

Предпочтительные наполнители включают, но не ограничены лактозой, маннитом, сорбитом, двухосновным фосфатом кальция, трехосновным фосфатом кальция, прессующимся сахаром, крахмалом, сульфатом кальция, декстро- и микрокристаллической целлюлозой. Композиции настоящего изобретения содержат 0-75% наполнителей.

Предпочтительные смазочные вещества включают, но не ограничены стеаратом магния, стеариновой кислотой и тальком. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 0,5 - 2% смазочных веществ.

Предпочтительные глиданты включают, но не ограничены тальком и коллоидной двуокисью кремния. Композиции настоящего изобретения включают 1-5% глидантов.

Предпочтительные дезинтегранты включают, но не ограничены крахмалом, натриевым гликолятом крахмала, кросповидоном, кроскармелозой натрия и микрокристаллической целлюлозой. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 4-15% дезинтегрантов.

Предпочтительные связующие вещества включают, но не ограничены акацией, трагакантом, гидроксипропилцеллюлозой, предварительно желатирированным крахмалом, желатином, повидоном, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, растворами сахаров, таких как сахароза и сорбит, этилцеллюлозой. Композиции настоящего изобретения включают 1-10% связующих веществ.

Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают 15-95% активного компонента соединения циклического уретана, или его смеси: 0-2% придающих вкус и запах добавок; 0-50% сорастворителей; 0-5% буферной системы; 0-2% поверхностно-активных веществ; 0-2% консервантов; 0-5% подслащивающих добавок; 0-5% придающих вязкость добавок; 0-75% наполнителей; 0,5-2% смазочных веществ; 1-5% глидантов; 4-15% дезинтегрантов и 1-10% связующих веществ.

Подходящие фармацевтические композиции описаны в примерах G - K. Изменяя описанные здесь образцы, можно получить широкий круг фармацевтических композиций.

Описанные циклические уретаны эффективны при лечении людей и других млекопитающих, страдающих суправентрикулярной аритмией, вентрикулярной аритмией и/или сердечной фибрилляцией. Описанные здесь новые соединения полезны для лечения сердечной аритмии и фибрилляции; помимо этого, соединения аминозамещенного циклического уретана, описанные в следующих патентах США, включенных в качестве ссылок, также полезны для лечения сердечной аритмии и фибрилляции:
2,798,068 выдан 02.07.1957 г.; 2,802,002 выдан 06.08.1985 г.

3,318,878 выдан 09.05.1967 г и 4,393,204 выдан 12.07.1983 г.

Как изложено выше, считают, что помимо редких случаев, суправентрикулярная аритмия не является опасной для жизни и обычно ее не лечат интенсивно с применением обычных противоаритмических препаратов из-за их нежелательных побочных воздействий. Таким образом, этот тип аритмии обычно не лечат серьезно, а только облегчают ее симптомы, которые бывают от слабых до тяжелых.

Однако описанные здесь соединения по сравнению с многими обычными антиаритмическими препаратами, как правило, проявляют меньше нежелательных побочных эффектов и, соответственно, могут успешно применяться для лечения тех индивидумов, которые испытывают дискомфорт, даже если и не существует угрозы для их жизни.

Как изложено выше, описанные здесь соединения аминозамещенного циклического уретана также эффективны при лечении вентрикулярной аритмии, которая, как правило, намного более серьезна, чем атриальная аритмия и, соответственно, требует интенсивного лечения. Благодаря серьезности вентрикулярной аритмии возникло множество классификации в зависимости от типа пациента.

Индивидумы, страдающие вентрикулярной аритмией в легкой форме с философской точки зрения подобны тем, которые страдают суправентрикулярной аритмией. У этих индивидумов нет болей в сердце, у них могут быть обмороки, головокружение, сердцебиения и частое беспокойство, вызванное ощущениями, которые они испытывают. Эти индивидумы обычно страдают от PVCs, которые в большинстве случаев безопасны, но вызывают тревогу.

Описанные здесь циклические уретаны обычно дают меньше нежелательных побочных эффектов, которые делают нежелательным лечением традиционными антиаритмическими препаратами, до сих пор предназначенными для более серьезных угрожающих жизни состояний. Однако, для этих индивидумов полезна была бы терапия, которая обычно лучше переносится.

Другим классом индивидумов, для которых была бы полезна терапия, использующая соединения циклического уретана, являются индивидумы, которые охарактеризованы, как страдающие от "аритмии с плохим прогнозом". Эти индивидумы обычно страдают инфарктом миокарда и могут иметь PVCs и/или эпизоды неустойчивой вентрикулярной тахиаритмии, симптоматической или несимптоматической. Они не испытывают той же степени непосредственных угрожающих жизни симптомов, как индивидумы, описанные здесь ниже, и не характеризуются тем, что для них существует угроза немедленной или скорой смерти. Однако, для них существует существенно большая степень риска внезапной смерти, чем для остального насыщения и, соответственно, терапия, использующая описанные здесь соединения циклического уретана, снизила бы риск коронарной недостаточности.

Для других индивидумов, которые продолжительный период страдают угрожающей жизни аритмией, существует опасность непосредственной или близкой смерти. Эти индивидумы обычно страдают устойчивой вентрикулярной тахиаритмией или вентрикулярной фибрилляцией. Ветрикулярная аритмия у этих индивидумов обычно вызывает гемодинамически существенные признаки или симптомы, такие как обморок, сердечная недостаточность, ишемия миокарда или гипотензия. У этих пациентов наибольший риск внезапной сердечной смерти и обычно наиболее серьезная форма указанного заболевания сердца. См. Morganroth and Bigger, стр. 1498.

Описанные здесь циклические уретаны и их фармацевтические композиции являются эффективными, но оказывают меньше нежелательных побочных воздействий, по сравнению с до сих пор обычно применяемыми традиционными антиаритмическими средствами. Несомненно им нет альтернативы при лечении угрожающей жизни аритмии, хотя и интенсивная терапия пригодна для лечения этого класса индивидумов.

Как изложено выше, описанные циклические уретаны оказывают меньше многих нежелательных побочных эффектов, связанных с многими традиционными антиаритмическими препаратами. Эти побочные эффекты включат, но не ограничены легочной токсикацией, сердечной депрессией и неврологическими воздействиями, не характерными для сердечной ткани.

Кроме того, описанные циклические уретаны обладают как антиаритмическим, так и антифибрилляторным действием; они предупреждают внезапную сердечную смерть путем пролонгирования периода невозбуждения сердца в продолжении каждого сердцебиения. Обычные терапевтические средства проявляют анестезирующие и/или сердечно-депрессивные свойства, которые просто снижают возбудимость сердца, но не фибрилляцию.

Описанные здесь соединения циклического уретана полезны для лечения сердечной аритмии и/или сердечной фибрилляции людей и других млекопитающих. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения человека и других млекопитающих, страдающих сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, который включает назначение указанному человеку или другому млекопитающему безопасного и эффективного количества фармацевтической композиции, включающей 15-90% соединения циклического уретана, имеющего общую формулу:

в которой (a) X является насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклом или карбоциклом;
(b) R выбран из группы, включающей ковалентную связь, гетероатом, карбоксил, гетероциклическое кольцо, карбоциклическое кольцо, алкил, алкенил, алкокси, алкиламино, арилалкил, арилокси, ацил, ацилокси и ациламино или отсутствует;
(c) Y является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенны 5-, 6- или 7-членным гетероциклом или карбоциклом или отсутствует;
и в которой, когда R, отсутствует X и Y являются системами конденсированных колец, а когда R является ковалентной связью, X и Y являются системами колец, связанных ковалентной связью, а когда Y отсутствует, R представляет собой ковалентную связь, а X является карбоциклом, связанным с L посредством R;
(d) R₁, R₂ и R₃ являются независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COON, алкокси, алкил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, ациламино и ацилокси или отсутствуют;
(e) L выбран из группы, включающей алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино; в которых атом азота L присоединен к атому азота в положении < 3 группы кольца циклического уретана;
(f) R выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилацил и гетероалкил;
(g) A является замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ гетероалкилом с прямой или разветвленной цепью или замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным гетероциклом, который может не иметь атома кислорода и имеет один атом азота, который является соседним с R₄; и
(h) R₅ является замещенным или незамещенным C₁ и C₂ - алкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли эфиры;
и 10-85% фармацевтически приемлемых наполнителей.

Новые циклического уретаны настоящего изобретения полезны для лечения сердечной аритмии и/или сердечной фибрилляции и включают группу циклического уретана, связанного с системой колец (X-R-Y) посредством связывающей группы (L). Циклические уретаны имеют в 3-положении атом азота, а в 1 - положении - атом кислорода. Эти циклические уретаны замещены аминосодержащей группой (A), отделенной от атома углерода циклического уретана группой (R₄).

Эта система колец (X-R-Y) представляет собой содержащий кольцо участок и включает один или более, предпочтительно один или два конденсированных или неконденсированных, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных колец.

Таким образом, система колец может быть моноциклической (Y отсутствует) или полициклической (кольцами являются X и Y или X, R и Y).

Каждое кольцо может быть или карбоциклом или гетероциклом и может включать 5, 6 или 7, предпочтительно 5 или 6 членов.

Предпочтительно, чтобы система колец была полициклической и включала два конденсированных кольца. Более предпочтительно, чтобы кольцо (Y), примыкающее к связывающей группе (L), являлось гетероциклом, наиболее предпочтительно 5-членным кольцом, содержащим атом кислорода в положении 1. Кроме того, когда система колец представлена двумя кольцами, предпочтительно, чтобы гетероцикл (Y) был ковалентно связан (посредством R) с другим кольцом (X) в 5-положении гетероцикла Y и в 1 положении кольца (X) и чтобы гетероцикл Y был связан с углеродсодержащим кольцом группы во 2-положении гетероцикла Y.

Хотя и не предпочтительно, но приемлемо, чтобы система колец представлена собой полициклическую систему колец, включающую два кольца (X и Y), которые были бы отделены алкилом, карбонилом или гетероатомом, предпочтительно кислородом (R). Кроме того, приемлемая система колец может включать полициклическую систему колец, заключающую в себя два конденсированных кольца, (X и Y) R отсутствует или три кольца (X, R и Y). Когда R является кольцом, предпочтительно, чтобы оно было 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом.

Особенно подходящей является моноциклическая система колец, которая состоит из только одного карбоцикла (X), ковалентно связанного с углеродсодержащим участком L (R является ковалентной связью, а Y отсутствует). Однако, когда система колец представлена только одним кольцом, предпочтительно, чтобы это кольцо являлось 6-членным карбоциклом, который более предпочтительно замещен по крайней мере двумя, а наиболее предпочтительно по крайней мере тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей, но не ограниченной гидрокси, метил, хлор, метокси и бензоилом.

Когда замещены какой-либо или все члены системы колец, моноциклической или полициклической, может существовать один или более заместителей. Указанные заместители могут быть независимо выбраны из группы, включающей, но не ограниченной Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, алкокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкил, аминоалкил, ациламино, ацилокси и карбоксиалкил, особенно Cl, F, Br, OH и CH₃.

Предпочтительно кольцевые системы (X-R-Y) циклических уретанов, используемых в способе лечения сердечной аритмии и/или фибрилляции, как определено здесь, включают, но не ограничены:





Предпочтительные кольцевые системы циклических уретанов, используемых в способе лечения сердечной аритмии и/или фибрилляции, включают, но не ограничены, например, моноциклическими кольцами: 2-ацетокси-5-хлорфенил; 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридинил; 2-тиенил; 4-пиримидинил; 5-метоксикарбонил-2-фуранил; циклогексил; 5-хлор-2-гидроксифенил; 5-хлор-2- метоксифенил; 5-этил-2-фуранил; 3-метоксифенил; 2-аминофенил; 3,5-диметил- 4-гидроксифенил и 5-ацетилоксиметил- 2-фуранил. Подходящие полициклические кольцевые системы, которые состоят из двух неконденсированных колец, ковалентно связанных одно с другим, включают, например, но не ограничены 5-(4-карбоксифенил)-2-фуранил; 5-(4-метансульфонилфенил)-2-фуранил; 5-(3,4-диметоксифенил)-2-фуранил; 5-(4-метансульфониламинофенил)- 2-фуранил; 5-(4-бромфенил)-2- оксазолил; 5-(4-метоксифенил)-2- фуранил; 5-(1-циклогексен-1-ил)-2-фуранил; 5-циклогексил-2- фуранил; 5-(3-трифторметилфенил)-2-фуранил; 5-(4-метилфенил)-2-фуранил; 2-(4-хлорофенил)-X-фуранил; 5-(4-хлорофенил)-2-фуранил; 5-(4-фторфенил)-2-фуранил. Подходящие полициклические кольцевые системы, которые состоят из двух неконденсированных колец, соединенных посредством гетероатома, алкила или других нециклических углерод-содержащих групп, включают, например, но не ограничены 2-бензилокси-5-хлорфеил; 4-бензилоксифенил; 3-(4-т-бутилфенилокси)фенил; 3-бензил-2,4-дихлорфенил; 2-хлор-3-бензилоксифенил; 3-(4-хлорфенокси)фенил. Подходящие полициклические кольцевые системы, содержащие два или больше сконденсированных колец, включают, например, но не ограничены 1H-индол-3-ил; 2-фторфенил; 2-нафтил; 2-гидрокси-1-нафтил; 2-хинолинил; 5-хлор-2-бензофуранил.

L - связывающая группа антиаритмических и антифибриллярных соединений циклического уретана настоящего изобретения. Углеродсодержащий конец L присоединен к системе колец X-R-Y Y, но если Y является нулем, - X; наиболее предпочтительно во 2-положении кольца Y или в 1 - положении X, если Y отсутствует. Атом азота группы L присоединен к атому азота в положении 3 - участка циклического уретана. Группа L выбран из группы, включающей алкиламино, алкениламино, алкилимино, алкенилимино и ациламино, предпочтительно алкилимино, наиболее предпочтительно C₁-алкилимино, CH=N.

Группа циклического уретана может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, предпочтительно 5-членное кольцо. Участок циклического уретана имеет следующую структуру:

в которой R₅ является C₁ или C₂ алкилом, предпочтительно C₁ алкилом. Когда R₅ является C₁ алкилом, циклический уретан представляет собой 5-членное кольцо, а когда R₅ является C₂ алкилом, циклический уретан представляет собой 6-членное кольцо.

A является прямоцепочечным или разветвленным замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ гетероалкилом или замещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-, предпочтительно 6-членным гетероциклическим кольцом.

A, независимо от того, является он гетероалкилом или гетероциклом должен иметь по крайней мере один атом азота, примыкающий к R₄.

Когда A является замещенным гетероалкилом, предпочтительно, чтобы заместители были выбраны из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, алкилом, арилом, гетероциклом, арилалкилом, меркаптоэтилом и метансульфонилом.

Когда гетероцикл A имеет два атома азота, предпочтительно, чтобы атом азота не примыкал к R₄ (который в случае 6-членного гетероцикла находится в пара-положении к атому азота, примыкающему к R₄), замещенному радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной метилом, гидроксиэтилом, арилом, меркаптоэтилом, метансульфонилом, гетероциклом и арилалкилом. Когда гетероцикл A имеет только один атом азота и A является 6-членным кольцом, положение пара- по отношению к соседнему с R₄ атому азота предпочтительно замещено радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной гидроксиэтилом, гидрокси, оксо и метилом.

Предпочтительно аминосодержащие участки A соединений описанных здесь циклических уретанов настоящего изобретения включают, но не ограничены:





Соответственно, подходящие группы A могут включать, но не ограничены следующими:
Участки, в которых A является гетероалкилом, включают, но не ограничены диметиламино; диэтиламино; бис-2-гидроксиэтиламино; бис-[(1-метил)этил] амино; N-бензил-N-метиламино; N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино. Подходящие группы A, в которых A является гетероциклом, включают, но не ограничены N-(1-метилэтил)-N-[2-гидрокси-2[(4-метансульфониламино)фенил] этил]амино; 4-фенил-1-пиперазинил; 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил; 4-(1-метил-этил]-1-пиперазинил; 4-(2-метил)-пропил-1-пиперазинил; 4-гексил-1-пиперазинил; 4-бензил-1-пиперазинил; 1-пиперазинил; 4-гидрокси-1-пиперазинил; 4-метил-1-пиперазинил; 4-н-бутил-1-пиперазинил; 4-этил-1-пиперазинил; 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил; 4-фенил-1-пиперазинил; N-(2-пиридинил)-1-пиперазинил; N-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил; 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил; 4-ацетил-1-пиперазинил; N-метил-N-фениламино; 1-имидазолил; 4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил; 4-(4-метансульфониламино)-1-пиперазинил; N-морфолинил; N-тиоморфолинил; 4-оксо-1-пиперазинил; 2-(т-бутоксикарбонил-1-пиперазинил; пирролидинил; 4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинил; гексагидро-1H-азепин-1-ил.

R₄ присоединен к группе циклического уретана в 5-положении (когда R₅ является C₂ алкилом) или в 6-положении (когда R₅ является C₂ алкилом) участка циклического уретана и атому азота участка A. R₄ выбран из группы, включающей, но не ограниченной алкил, алкенил, алкинил, алкилацил и гетероалкил, особенно C₃-C₆ алкилы, то есть пропил, бутил, пентил и гексил.

Как указано выше, описанные здесь соединения циклического уретана включают группу циклического уретана, присоединенную к кольцевой системе посредством связывающей группы. Соответственно, подходящие соединения циклического уретана включают, но не ограничены следующими соединениями и их гидрохлоридными солями:
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5-(1- пиперидинилметил)-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[3-(1- пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[4-(4- метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5-[[4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперидинил]метил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[(4-метил- 1-пиперазинил)метил]-2-оксазолидинон;
3-[[[5-(4-метилфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-(1- пирролидинилметил)-2-оксазолидинон.

Представленные примеры M-S показывают ситуации с определенными пациентами и иллюстрируют способы лечения сердечной аритмии и фибрилляции, в которых могут быть использованы описанные здесь соединения циклического уретана. Специалист в данной области, изменяя описанные здесь примеры, может лечить широкий класс индивидумов, страдающих сердечной аритмией и фибрилляцией.

Настоящее изобретение иллюстрируют следующие примеры:
Пример A
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] - 5-(1-пиперидинилметил)-2-оксазолидинон гидрохлорида

5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегид (F-1054) (3,92 г, 19,0 ммоль) и 3-амино-5-(1-пиперидинил)метил-2-оксазолидинон (EU-137) (3,78 г, 19,0 ммоль) в 150 мл спирта обрабатывают 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты (pH около 3). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2-1/2 часов. Смесь охлаждают и фильтруют с получением целевого продукта (NE 11715).

Аналитически чистый образец получают с помощью одной перекристаллизации из нитрометана (Darco) (3,2 г, 40%), т.плавления 285^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₀H₂₂ClN₃O₃ • HCl: C 56,61; H 5,46; N 9,90.

Обнаружено: C 56,68; H 5,44; N 9,88.

Пример B
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5- (1-(4-метилпиперазинил)метил]-2-оксазолидинон дигидрохлорида
A. Синтез 3-[(фенилметилен)амино]-5-1-(4-метил-1'- пиперазинил)метил]-2-оксазолидинон гидрохлорида

Раствор 5-(хлорметил)-3-[(фенилметилен)амино]-2-оксазолидинона (EU-168), приготовленного, как описано в "Stereocpecific Synthesis of Opticolly Active 5-Substituted-3-Aralkylidene-amino-2-oxazolidinone", By N.D.Harris, J.Org. Chem., т. 27, стр. 745-748 (1963) (работа включена в качестве ссылки).

(5,0 г, 0,021 моль), диметилформамид (50 мл) и N-метилпиперазин (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении до получения маслянистого осадка. Осадок растворяют в абсолютном этаноле (20 мл) и охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество отделяют, собирают и затем сушат на воздухе, получая 2 г продукта-сырца. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем при высоком вакууме при 55-60^oC. Прозрачную жидкость удаляют, оставляя влажный твердый осадок. Этот осадок растирают с ацетонитрилом, получая твердое вещество. Твердое вещество собирают и частично высушивают на воздухе. Это твердое вещество объединяют с вышеупомянутым продуктом-сырцом, растирают с ацетонитрилом (25 мл), собирают и высушивают на воздухе, получая 4,05 г (0,012 моль) промежуточного продукта.

B. Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]-амино]- 5-[1-(4-метил-1-пиперазинил)метил]-2-оксазолидинона

Смесь промежуточного продукта, синтезированного в части A (4,05 г, 0,012 моль), 2N HCl (125 мл) и 5% Pd/C 50% H.O. (1,0 г) обрабатывают водородом в аппарате Парра при 40 psi фунт/кв.дюйм (примерно 2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 1 час встряхивание прекращают. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого осадка.

Этот осадок суспендируют в диметилформамиде, затем добавляют к раствору 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (F-1054), приготовленного, как описано в патенте США 4.882.354, выданном 22.11.1984 г, (работа включена в качестве ссылки) (2,5 г, 0,012 моль) в диметилформамиде (40 мл).

Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирают и частично высушивают на воздухе. Это твердое вещество перекристаллизуют кипячением в абсолютном этаноле, а затем добавляют воду. После охлаждения на бане со льдом твердое вещество собирают, сушат на воздухе, сушат в вакууме при 100^oC, получая 2,08 г (0,0044 моль), выход 36% целевого продукта. Т.плавления 240^oC (разл.). Элементный анализ: Вычислено для C₂₀H₂₃ClN₄O₃ • 2HCl:
C 50.49; H 5.30; N 11.78.

Найдено: C 50.52; H 5,41; N 11.59.

Пример C
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино-5- [[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперадинил]метил]-2-оксазолидинон гидрохлорида
A) Синтез 3-бензиламино-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперадинил)- метил]-4H-оксазолидинин гидрохлорида

Перемешиваемый раствор EU-168 (10,0 г, 0,04 моль) в 270 мл сухого ДМФ, обрабатывают безводным иодидом натрия (12,6 г, 0,08 моль) и нагревают в течение 1/2 часа. Затем реакционный раствор обрабатывают безводным карбонатом калия (5,8 г, 0,04 моль) с последующим добавлением 4-пиперидинэтинола (5,43 г, 0,04 моль). Реакционную смесь нагревают практически до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток обрабатывают 300 мл H₂O и экстрагируют порциями 3х300 мл ацетата. Этилацетатные экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла.

Масло помещают в абсолютный спирт (100 мл) и обрабатывают насыщенной смесью этанол/HCl.

Реакционный раствор помещают в течение 10 минут до кристаллизации твердого вещества светло-коричневого цвета. Кристаллы собирают и промывают безводным эфиром с получением 7,01 г неочищенного промежуточного продукта (1). Затем образец перекристаллизуют из абсолютного спирта (активизированный уголь) и получают аналитически чистое промежуточное соединение 3-фенилметиламино- 5-[4-(2-гидроксиэтил)- 1-пиперидинил) метил]- 2-оксазолидинон гидрохлорида в количестве 3,5 г (24%).

Элементный анализ: Вычислено для C₁₈H₂₅N₃O₃ • HCl:
C 58,77; H 7,12; N 11,42.

Найдено: C 58,49; H 7,18; N 11,37.

B) Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 5-[[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинил]метил]-2-оксазолидинон гидрохлорида

Раствор промежуточного вещества (1), синтезированного в части A (2,0 г, 0,006 моль) в 20 мл 2N HCl обрабатывают 5% палладием на углероде [50% катализатор влажности (2.0 г)]. Реакционную смесь восстанавливают в аппарате Парра в атмосфере водорода. Поглощение водорода прекращается через 0,5 часа, составляя 140% от теоретического. Катализатор удаляют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении для отделения грязно-белого осадка.

Осадок обрабатывают раствором 5-(4-хлорфенил)-2- фуранкарбоксиальдегида (F-1054), (приготовленного, как описано в патенте США 4.882.354, выданном 21.11.1984 г, работа включена в качестве ссылки), (1,21 г, 0.006 моль) в 50 мл сухого диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают безводным эфиром с получением 2,44 г (91,6%) продукта. Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из абсолютного спирта (добавляют немного воды) (активированный уголь/целит), выход - 1,4 г, т.пл. 217-220^oC.

Элементный анализ: Вычислено для C₂₂H₂₈ClN₃O₄ • HCl:
C 56,42; H 5,81; N 8,97.

Найдено: C 55,47; H 5,84; N 8,84.

Вычислено для образца, содержащего 0,5 моль (H₂O) (1,89%):
C 55,35; H 5,91; N 8,80.

Пример D
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5- [3-(1-пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинон гидрохлорида
A) Синтез m-хлорпероксибензойной кислоты

В трехгорлую колбу емкостью 5 литров с механической мешалкой помещают H₂O (1000 мл), сульфат магния • 7H₂O (5,77 г, 0,0234 моль), затем гидроокись натрия (138,5 г, 3,46 моль). Мутный раствор охлаждают на ледяной бане до 10-15^o. Добавляют 30% перекись водорода (340 мл, альд.), с последующим добавлением диоксана (1250 мл). При энергичном перемешивании при 10-15^o медленной струей вливают 3-хлорбензоил хлорид (200 г, 1,143 моль, альд.), поддерживая температуру ≤ 28^o. Полученную смесь охлаждают до 15-20^o и перемешивают 30 мин. Поддерживая температуру 15^o, при перемешивании добавляют 20% H₂SO₄ (охлажденную, сколько помещается из 3100 мл, приготовленную выливанием H₂SO₄ в лед). Через 10 мин смесь переносят в 6-литровую делительную воронку, добавляя оставшуюся 20% H₂SO₄. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2 x 500 мл, 4 x 250 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄. Профильтрованный раствор используют как он есть и предполагают, что он содержит -1,14 моль 80-85% мета-хлорпероксибензойной кислоты (I).

B) Синтез калиевой соли бензилиден этил карбазата (II)

Раствор этил карбазата (50,0 г, 0,0480 моль, альд.), уксусную кислоту (350 мл) и бензальдегид (49 мл, 50,9 мг, 0,480 моль, альд.) перемешивают 2 часа. Смесь выливают в H₂O (примерно 3500 мл) и перемешивают 1 час. Твердое вещество собирают, промывают H₂O и сушат на воздухе. Высушивание продолжают при 60^o с получением 85 г (0,4422 моль, выход 92%) бензилиден этил карбазата.

Бензилиден этил карбазат (40,0 г, 0,2081 моль) растворяют в абсолютном этаноле (500 мл), к этому раствору добавляют раствор трет-бутоксида калия (23,4 г, 0,2081 моль, альд.) в абсолютном этаноле (200 мл, полученном добавлением частями с последующим охлаждением на льду) одной порцией. Почти сразу полученную смесь перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. Твердое вещество собирают, промывают безводным эфиром и сушат на воздухе. Высушивание продолжают при 60^o с получением 45,0 г (0,1954 моль, выход 94%) калиевой соли бензилиден этил карбазата (II).

C) Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фурацил]метилен]амино]- 5-[3-(1-пиперидинил)пропил]-2-оксизолизинона гидрохлорида
1) Синтез бензилового эфира 4-пентен-1-ола (III)






Перемешиваемый раствор 4-пентен-1-ола (77 мл, 64,6 г, 0,75 моль, альд.) в ДМФ (800 мл) порциями обрабатывают NaH, 60% в минеральном масле (30,0 г, 0,75 моль, альд. ), в течение примерно 2 часов. Поддерживают температуру 10-20^o умеренным охлаждением на ледяной бане. После добавления смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 2 часа нагревают при температуре паровой бани. После охлаждения до комнатной температуры смесь охлаждают до 5-10^o. При перемешивании при 5-10^o по каплям добавляют бензилхлорид (86,3 мл, 0,75 моль, альд.) в течение примерно 45 мин. Перемешивание продолжают в охлажденном состоянии в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нагревают при температуре паровой бани в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении до маслянисто-твердого остатка. Этот остаток суспендируют в H₂O (400 мл), затем экстрагируют этиловым эфиром (4 x 250 мл). Эфирный экстракт промывают H₂O (4 x 150 мл), затем сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением III (102 г, 0,579 моль, выход неочищенного вещества 77%, примечание 1) в виде жидкого остатка.

Примечание 1: Этот остаток содержит примерно 12 г минерального масла.

2) Синтез бензилового эфира (4,5-эпокси)пентан-1-ола (IV)
Раствор мета-хлорпероксибензойной кислоты (1) (раствор, приготовленный на стадии A, содержащий 1,14 моль перкислоты в CH₂Cl₂ и диоксан) перемешивают и охлаждают до 0-5^o. Бензиловый эфир 4-пентен-1-ола (III) (102, 0,579 моль) по каплям добавляют при 0-5^o в течение 1 часа. Раствор перемешивают при охлаждении и дают медленно согреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 дней. Раствор промывают 1N NaOH (2 x 3500 мл, осуществляют тремя промываниями, составляющими 1/3 объема частями). Органический слой сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до жидкого остатка. Его дистиллируют в вакууме, собирая продукт при 95-120^o и 1-0,5 мм рт.ст. с получением 77,2 г (0,402 моль, 69%) IV.

3) Синтез 5-[3-(фенилметокси)пропил] -3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (V)
Перемешиваемый раствор соли бензилиденэтилкарбазата калия (II), синтезированного, как описано в части B (34,0 г, 0.1476 моль), диметилформамида (550 мл) и бензилового эфира (4,5-эпокси)пентан-1-ола (IV) (приготовленный в соответствии с частью C 2) (42,6 г, 0,2214 моль, 1,5 кв.) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂ (500 мл), затем промывают H₂O (4 x 200 мл), насыщенным раствором NaCl (1 x 200 мл), затем сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до максимального остатка. Этот остаток растирают с безводным эфиром (500 мл), помешивая в течение 15 минут. Твердое вещество собирают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 27,1 г (0,0801 моль, выход 54,3%) 5-[3-(фенилметокси)пропил]- 3-фенилметиленамино-2-оксозолидинона (V).

4) Синтез 3-фенилметиленамино-5-(3-гидрокси)пропил-2- оксазолидинона (VI)
Смесь 5-[3-(фенилметокси)пропил] -3-фенилметиленамин-2- оксазолидинона (V) (20,0 г, 0,0591 моль), 2N HCl (450 мл) и 5% Pd/C: 50% H₂O (примерно 5 г) обрабатывают водородом в аппарате Парра при 40 фунт/кв.дюйм (2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 2 часа поглощение H₂ прекращается, составляя 100% от теоретической величины. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка.

Вышеупомянутую реакцию повторяют идентичным способом, используя 22,0 г (0,0650 моль) 5-[3-(фенилметокси)пропил]-3-фенилметиленамино- 2-оксазолидинона (V). Способ дает маслянистый остаток.

Объединенные вышеупомянутые остатки (0,1241 моль), диметилформамид (500 мл), бензальдегид (13,17 г, 0,1241 моль) и молекулярные сита перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сита удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка.

Этот остаток хроматографируют на Waters Prep-500 на силикагеле с нормальной фазой, элюируют 2,5 MeOH/CH₂Cl₂. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении до полутвердого остатка. Этот остаток растирают с безводным эфиром (400 мл), перемешивая в течение 30 минут. Твердое вещество собирают и высушивают на воздухе, получая 23,68 г (0,0954 моль, выход 77%) 3-фенилметиленамино-5-(3-гидрокси)пропил-2-оксазолидинона (VI).

5) Синтез 5-(3-хлорпропил)-3-фенилметиленамино-2-оксазолидинона (VII)
Смесь 3-фенилметиленамино-5-(3-гидрокси)пропил-2-оксазолидинона (VI) (10,88 г, 0,0438 моль), CHCl₃ (200 мл) и пиридина (4,25 мл, 4,16 г, 0,0526 моль, 1,2 экв.) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по каплям тионилхлорид (11,2 мл, 18,2 г, 0,1533 моль; 3,5 экв.) в течение 30-45 минут при комнатной температуре (наблюдается слабое выделение тепла). После окончания добавления тионилхлорида раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения раствор концентрируют при пониженном давлении до твердого остатка, который азеотропно перегоняют с толуолом (2 x 50 мл). Твердый остаток растворяют в CH₂Cl₂ (250 мл), затем промывают водой (3 x 100 мл). CH₂Cl₂ сушат над MgSO₄, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 5-(3-хлорпропил)-3- фенилметиленамино-2-оксазолидинон (VII) (11,2 г, 0,0420 моль, выход 96%) в виде твердого остатка.

6) Синтез 3-фенилметиленамино-5-[3-(1-пиперинидил)пропил]-2- оксазолидинона (VIII)
Перемешиваемый раствор 5-(3-хлорпропил)-3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (VII) (2,7 г, 0,0101 моль), диметилформамида (75 мл) и пиперидина (2,15 г, 0,0253 моль, 2,5 экв.) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов (TCX показывает полное исчезновение хлорсодержащего соединения). После охлаждения раствор концентрируют при пониженном давлении до получения твердо-маслянистого остатка. Этот остаток суспендируют в H₂O (200 мл), затем экстрагируют этилацетатом (3 x 100 мл). Этилацетат сушат над MgSO₄, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении до маслянисто-твердого остатка. Этот остаток растирают с гексаном, перемешивая в течение часа. Твердое вещество собирают и сушат на воздухе, получают 1,67 г (0,0053 моль, выход 52%) 3-фенилметиленамин-5-[3-(1-пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинона (VIII).

7) Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 5-[3-(1-пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинона гидрохлорида (NE-10118).

Смесь 3-фенилметиленамино-5-[3-(1-пиперидинил)пропил]-2- оксазолидинона (VIII) (1,67 г, 0,0053 моль), 2N HCl (125 мл) и 5% Pd/C: 50% H₂O (примерно 2 г) обрабатывают водородом в аппарате Парра при 40 фунт/кв.дюйм (2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 1 час поглощение водорода прекращается, составляя 100% от теоретической величины. Катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка, который образует азеотропную смесь с абсолютным спиртом (2 x 25 мл), получают твердый остаток.

Раствор вышеупомянутого остатка, диметилформамида (50 мл) и 5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоксальдегида (F-1054) (приготовленного, как описано в патенте США 4.882.354, выданном 21.11.1984 г., работа включена в качестве ссылки) (1,10 г, 0,0053 моль) в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют, собирают твердый остаток, который перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол/H₂O кипячением в абсолютном этаноле, затем добавляют воду до получения раствора. Раствор фильтруют, затем охлаждают на льду. Твердое вещество собирают, сушат на воздухе, затем сушат в вакууме при 77^oC в течение ночи, получают 1,14 г (0,0025 моль, выход 47,5%) 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3- (1-пиперидинил)пропил] -2-оксазолидинон гидрохлорида (NE-10118). Т.пл. 231-232^oC.

Элементный анализ:
Вычислено для C₂₂H₂₆ClN₃O₃ • HCl: C 58.41; H 6.02; N 9.29.

Найдено: C 57,99; H 6,05; N 9,00.

Найдено: C 58,07; H 6,16; N 9,04.

Пример E
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидин дигидрохлорида
A) Синтез 3-фенилметиленамино-5-[4-метил-1-пиперазинил)пропил]- 2-оксазолидинона (1)

Перемешиваемый раствор 5-(3-хлорпропил)-3-фенилметиламино-2- оксазолидинона (5,0 г, 0,0187 моль), диметилформамида (100 мл) и 1-метилпиперазина (5,62 г, 0,0561 моль) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения темный раствор концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток суспендируют в насыщенном NaHCO₃ (200 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3 x 100 мл). Экстракт CH₂Cl₂ промывают насыщенным NaHCO₃ (1 x 200 мл), затем сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения твердого остатка, который растирают с гексаном, собирают и высушивают на воздухе, получают 4,97 г (0,0150 моль, выход 80%) 3-фенилметиленамино-5-[3-4-метил-1- пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинона (1).

B) Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5- [3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинон дигидрохлорида (NE-10178).

Смесь 3-фенилметиленамино-5-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропил] - 2-оксазолидинона (1) (2,5 г, 0,0076 моль), 2N HCl (125 мл) и 5% Pd/C: 50% H₂O (2 г) обрабатывают водородом в аппарате Парра при 40 psi (2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 2 часа поглощение водорода прекращается, составляя 100% от теоретической величины. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до клейкого остатка.

Этот остаток, диметилформамид (50 мл) и 5-(4-хлорфенил)-2- фуранилкарбоксальдегид (F-1054) (приготовленный, как описано в патенте США N 4.882.354, выданном 21.11.1984 г., работа включена в качестве ссылки) (1,57 г, 0,0076 моль) в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из абсолютного EtOH и H₂O, собирают, сушат на воздухе, сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 1,96 г (0,039 моль, выход 51%) NE-10178. Т. плавл. = 232-238^oC.

Элементный анализ:
Вычислено для C₂₂H₂₇ClN₄O₃ • 2HCl • 1/4H₂O:
C 51.98; H 5.85; N 11.01; H₂O 0.90.

Найдено: C 51.98; H 5.92; N 11.09; H₂O 0.75.

C 51.85; H 6.03; N 11.00.

Пример F
Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5- 4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон дигидрохлорида
A) Синтез бензилового эфира-5-гексен-1-ола

Перемешиваемый раствор 5-гексен-1-ола (75 г, 0,749 моль, альд.) в ДМФ (800 мл) обрабатывают порциями 60% NaH в минеральном масле (30,0 г, 0.75 моль, альд.) в течение 1,5 час., поддерживая температуру 0-5^o. После полного добавления смесь перемешивают 1 час в холодном состоянии, затем нагревают при температуре паровой бани (90^o) в течение 2,5 часов. Коричневую смесь охлаждают на ледяной бане до 0-5^o. По каплям добавляют бензил хлорид (87 мл, 0,75 моль, альд. ) в течение 45 мин, поддерживая температуру 0-5^o. После полного добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нагревают при температуре паровой бани 3,5 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток суспендируют в H₂O (500 мл), затем экстрагируют эфиром (2 x 300 мл, 2 x 100 мл). Эфирный экстракт промывают H₂O (4 x 200 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении до маслянисто-жидкого остатка (1) 126 г, примерно 12 г представляет собой минеральное масло, дающего примерно 114 г (0,60 моль с выходом 80%).

B) Синтез бензилового эфира 5,6-эпоксигексан-1-ола

3-хлорпероксибензойную кислоту (500 г, примерно 4 экв. 50-60%) растворяют в CH₂Cl₂ (3500 мл). Раствор расслаивается на несмешивающиеся слои (полагают, что это H₂O). Раствор сушат над MgSO₄, а затем фильтруют. Прозрачный фильтрат охлаждают на бане со льдом до 5-10^oC. К нему добавляют бензиловый эфир 5-гексен-1-ода (1) (126 г, 0,60 моль) по каплям в течение 1,5 часов. Полученную охлажденную смесь перемешивают в течение нескольких часов, дают ей нагреться до комнатной температуры и снова перемешивают в течение ночи. Смесь промывают 1N NaOH (2 x 2000 мл, 6 x 1000 мл), H₂O (3 x 600 мл), насыщенным NaHCO₃ (1 x 600 мл), затем сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения жидкого остатка. Этот остаток дистиллируют в вакууме, получают одну основную фракцию, собирают ее при 100-120^oC при 0,5 мм Hg (70 г, 0,34 моль, 56% выход).

Второе дистиллирование дает 2 фракции бензилового эфира 5,6-эпоксигексана-1-ола (II), 16,1 г собирают при 102-110^oC при 0,3 мм Hg и 31,9 г собирают при 110-114^oC при 0,3 мм Hg (общий выход - 48 г, 0,233 моль, 39%).

Каждая фракция представляет собой требуемый продукт с различными количествами неизвестных примесей.

C) Синтез 5-[4-(фенилметокси)бутил]-3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (III)

Перемешиваемый раствор бензилиденэтилкарбазата, приготовленного, как описано в примере D, часть B (32,0 г, 0,1663 моль) (см. NE-10118), калиевой соли бензилиденэтилкарбазата, полученной как описано в примере D часть B (2,03 г, 0,0088 моль, (см. NE-10118)), бензилового эфира 5,6-этоксигексан-1-ола (1) (38 г, 0,1842 моль) и диметилформамида (800 мл) нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 2,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂ (500 мл), затем промывают H₂O (4 x 200 мл), насыщенным NaCl (2 x 200 мл), сушат над MgSO₄ (активированным углем), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток растворяют в безводном эфире (600 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирают, промывают безводным эфиром, сушат на воздухе, получают 38,18 г, (0,1083 моль) 5-[4-(фенилметокси)бутил]-3-фенилметиленамино-2-оксазолидинона (III).

D) Синтез 3-фенилметиленамино-5-(4-гидроксибутил)-2- оксазолидинона

Смесь 5-[4-(фенилметокси)бутил] -3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (III) (23.0 г, 0.0653 моль), 2N HCl (625 мл) 5% Pd/C: 50% H₂O (примерно 5 г) обрабатывают H₂ в аппарате Парра при 40 psi (2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 2 часа поглощение H₂ прекращается, составляя 100% от теоретической величины. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат обогащают свежим катализатором, а обработку водородом возобновляют, как описано выше. Через 2 часа не наблюдается никакого дополнительного поглощения водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка.

Эту реакцию повторяют при тех же условиях, при той же загрузке и продукт объединяют с остатком, упомянутым выше. Этот объединенный остаток азеотропно перегоняют с абсолютным этанолом (4 x 50 мл), получая полутвердый остаток.

Этот остаток, диметилформамид (600 мл), бензальдегид (13,9 г, 0,1305 моль) и молекулярные сита в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Сита удаляют фильтрованием, а фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка, который частично кристаллизуется при стоянии с получением 50.4 г (выход > 100%) 3-фенилметиленамино-5-(4-гидроксибутил)-2- оксазолидинона (IV).

E) Синтез 6-(4-хлорбутил)-3-фенилметиленамино-2-оксазолидинона (V)

Тионилхлорид (23,8 мл, 38,8 г, 0,3165 моль) добавляют по каплям в течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-фенилметиленамино-5- (4-гидроксибутил)-2-оксазолидинона (IV) (50,4 г, 0,1306 моль), CHCl₃ (600 мл) и пиридина (22,7 г, 0,2873 моль). После завершения добавления раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения раствор концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Этот остаток азеотропно перегоняют с толуолом (3 x 500 мл), получают твердый остаток. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂ (500 мл), промывают H₂O (4 x 200 мл), насыщенным NaCl (2 x 100 мл), затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до твердого остатка. Этот остаток растирают с безводным эфиром (500 мл), перемешивая в течение нескольких часов. Твердое вещество собирают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая 29,7 г (0,1058 моль, выход 81%) 5-(4-хлорбутил)-3-фенилметиленамино-2-оксазолидинона (V).

F) Синтез 5-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -3- фенилметиленамино-2-оксазолидинона (VI)

Перемешиваемую смесь 5-(4-хлорбутил)-3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (V) (29,7 г, 0,1058 моль), диметилформамида (600 мл) и 1-метилпиперазина (26,5 г, 0,2645 моль) нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрируют при пониженном давлении до полутвердого остатка. Этот остаток растворяют в CH₂Cl₂ (600 мл), промывают насыщенным NaHCO₃ (2 x 300 мл, 2 x 200 мл), H₂O (2 x 100 мл), насыщенным NaCl (1 x 200 мл) и сушат над MgSO₄. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении до твердого остатка. Его растирают с гексаном (2 x 300 мл), декантируют надосадочную жидкость, затем выпаривают досуха, получая 31,0 г (0,090 моль, выход 85%) 5-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-3-фенилметиленамино-2-оксазолидинона (VI).

G) Синтез 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинона гидрохлорида (NE-10188)

Смесь 5-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -3-фенилметиленамино-2- оксазолидинона (VI) (2,88 г, 0,0087 моль), 2N HCl (125 мл) и 5% Pd/C: 50% H₂O (2 г) обрабатывают водородом в аппарате Парра при 40 фунт/кв.дюйм (2,8 кг/см²) при комнатной температуре. Через 2 часа поглощение водорода прекращается, составляя 100% от теоретической величины. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. Остаток постоянно азеотропно перегоняют с абсолютным этанолом (4 x 20 мл), получают полутвердый остаток.

Этот остаток, диметилформамид (75 мл) и 5-(4-хлорфенил)- 2-фуранилкарбоксальдегид (F-1054) (приготовленный, как описано в патенте США 4.882.350, выданном 21.11.1984 г) (1,8 г, 0,0087 моль) в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. После охлаждения на бане со льдом твердое вещество собирают и сушат на воздухе. Его перекристаллизовывают из абсолютного EtOH/H₂O, собирают, промывают абсолютным этанолом (20 мл), сушат на воздухе, затем сушат при 90^oC и сушат в вакууме при 77^oC, получают 2,8 г (0,0070 моль, выход 69%) 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2-оксазолидинона гидрохлорида (NE-10198). Т.пл. > 250^oC.

Элемент анализ:
Вычислено для C₂₃H₂₈ClN₄O₃ • 2HCl • 1/4H₂O:
C 52,88; H 6,08; N 10,73; H₂O 0,9.

Найдено: C 52,77; H 6,12; N 10,61; H₂O 0,6.

Найдено: C 52,97; H 6,20; N 10,67.

2. Данные по биологической активности.

Описание методики теста
Анестезированных CAL-R крыс с открытой грудной клеткой с наложенной на коронарную артерию лигатурой с последующей реперфузией используют в качестве модели для определения антиаритмической эффективности заявляемых соединений.

Соединения вводят внутривенно в дозированной форме. Данные, соответствующие дозе 10 мкм, представлены в таблице. Величину эффективности определяют, основываясь на способности соединения ингибировать антиаритмическое состояние после реперфузии. Величина менее 100 показывает эффективность соединения.

Коэффициент безопасности Феррета (Ferret) (FSI) представляет собой показатель общей токсичности соединения. Соединения вводят внутривенно со скоростью 1 мг/кг/мин. FSI представляет собой количественную оценку как поведенческой реакции на токсичность, так и действие на электрокардиограмму и давление крови.

Значение, равное 0, показывает отсутствие токсичности, тогда как значение 16 показывает значительную токсичность.

Пример G
Получение 3-[[[5-(4-хлорфенил) -2-фуранил]метилен]амино] - 5-[3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил] -2-оксазолидинона дигидрохлорида в виде таблеток для орального приема
Таблетки, включающие соединение 3-[[[5-(4-хлорфенил)- 2-фуранил] метилен] амино] -5-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]- 2-оксазолидинона дигидрохлорида [приготовленный, как описано в примере E] имеют следующий состав:
АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5- [3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил]-2- оксазолидинона дигидрохлорида - 350 мг
НАПОЛНИТЕЛИ
Лактоза - 197 мг
Na Гликолят крахмала - 50 мг
Предпочтительно желатинированный крахмал - 30 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 6 мг
Десять тысяч таблеток вышеуказанного состава готовят, как описано ниже:
3.50 кг 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинона дигидрохлорида, 1,92 кг лактозы, 0.50 кг Na гликолята крахмала и 0.30 кг предварительно желатинированного крахмала смешивают в смесителе Паттерсона-Келли и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий стержень.

Гранулы затем сушат на поддонах в печи или в сушилке псевдоожиженного слоя.

Гранулы измельчают с применением сит, имеющих ячейки в 12 меш., при использовании вибратора или другого подходящего измельчителя.

Гранулы смешивают со 120 г талька и 60 г стеарата магния. Смесь талька, Mg и гранул прессуют в таблетки весом 440 мг на подходящей машине для таблетирования.

Пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, назначают вышеуказанные таблетки по соответствующей схеме приема.

Пример H
Получение 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]- 5-[3-(1-пиперазинил)пропил] -2-оксазолидинона дигидрохлорида в виде таблеток для орального приема
Таблетки для орального приема, включающие 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3-(1-пиперазинил) пропил]-2-оксазолидинона гидрохлорида, приготовленного, как описано в примере D, имеют следующий состав:
АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5- [3-(1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид - 300 мг
НАПОЛНИТЕЛИ
Двухосновный фосфат кальция - 219 мг
Кросповидон - 60 мг
Повидон - 12 мг
Тальк - 6 мг
Стеарат магния - 3 мг
Десять тысяч таблеток, включающих вышеуказанную композицию, готовят, как описано ниже:
3.00 кг 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [3-(1-пиперидинил)пропил] -2-оксазолидинона гидрохлорида, 219 кг двухосновного фосфата кальция, 0.60 кг кросповидона и 0.12 кг повидона смешивают в смесителе Паттерсона-Келли и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий стержень.

Гранулы сушат на поддонах в печи или в сушилке псевдоожиженного слоя.

Затем гранулы измельчают с применением сит, имеющих ячейки в 12 меш., с использованием вибратора или другого подходящего измельчителя.

Гранулы смешивают с 60 г талька и 30 г стеарата магния. Наконец, смесь гранул, талька и стеарата магния прессуют в таблетки весом 600 мг на подходящей таблетирующей машине.

Пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляций назначают таблетки, используя нужную схему приема.

Пример I
Получение 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] - 5-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2-оксазолидинона дигидрохлорида в виде капсул для орального приема
Капсулы для орального приема, включающие 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид, приготовленный, как описано в примере F, имеют следующий состав:
АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид - 300 мг
НАПОЛНИТЕЛИ
Лактоза - 92 мг
Na Гликолят Крахмала - 40 мг
Предварительно желатинированный Крахмал - 25 мг
Тальк - 12 мг
Стеарат магния - 3 мг
Твердая желатиновая оболочка капсул - 1 на капсулу
Десять тысяч капсул для орального приема, включающих вышеуказанную композицию, готовят, как описано ниже:
3.00 кг 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперидинил)бутил]-2-оксазолидинона гидрохлорида, 0.92 кг лактозы, 0.40 кг Na гликолята крахмала и 0.25 кг предварительно желатинированного крахмала смешивают в смесителе Паттерсона-Келли и гранулируют с водой, используя интенсифицирующий стержень.

Гранулы сушат на поддонах в печи или в сушилке псевдоожиженного типа.

Гранулы измельчают с применением сит с ячейками в 12 меш на 12-ячеечном сите и использованием вибратора или другого подходящего измельчителя. Гранулы смешивают со 120 г талька и 30 г стеарата магния.

Наконец, смесь гранулы весом 472 мг талька и стеарата магния помещают в каждую капсульную оболочку на подходящей машине для наполнения капсул.

Пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, назначают капсулы, приготовленные, как описано выше, используя подходящую дозировку.

Пример J
Приготовление 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]- 5-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2-оксазолидинона дигидрохлорида в виде таблеток для орального приема
Капсулы для орального приема, включающие 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен]амино]-5-[4-(4-метил-1- пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид [приготовленные, как описано в примере F] имеют следующий состав:
АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид - 175 мг
НАПОЛНИТЕЛИ
Микрокристаллическая целлюлоза - 110 мг
Кросповидон - 25 мг
Повидон - 5 мг
Тальк - 5 мг
Стеарат магния - 2 мг
Твердая желатиновая оболочка капсул - 1 на капсулу
Десять тысяч капсул, имеющих вышеуказанный состав, готовят как описано ниже:
1.75 кг 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5- [4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил] -2-оксазолидинона дигидрохлорида, 1.10 кг микрокристаллической целлюлозы, 0.25 кг кросповидона и 0.05 кг повидона смешивают в смесителе Паттерсона-Келли или другом подходящем смесителе и затем гранулируют с водой, используя интенсифицирующий стержень.

Гранулы сушат на поддонах в печи или в сушилке псевдоожиженного типа.

Гранулы измельчают с применением сит в 12 меш., используя вибратор или другой подходящий измельчитель. Гранулы смешивают с 50 г талька и 20 г стеарата магния.

Смесью гранул весом 322 мл талька и стеарата магния заполняют каждую капсульную оболочку на подходящей машине для наполнения капсул.

Пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, назначают капсулы для орального приема, приготовленные как описанного выше, используя подходящую дозировку.

Пример K
Получение препарата, содержащего 3-[[[5-(4-хлорфенил)- 2-фуранил] метилен]амино]- 5-[3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил]- 2-оксазолидинон дигидрохлорид, лиофильно высушенного для инъекций
Раствор, подходящий для внутривенных инъекций (I. V.), включающий 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил] -2-оксазолидинон дигидрохлорид, приготовленный, как описано в примере D, имеет следующий состав:
АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ
3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид - 400 мг
НАПОЛНИТЕЛИ
Маннит - 500 мг
Лимонная кислота/цитрат натрия - Количество, достаточное для поддержания pH=5.5-6.5
Способ приготовления 1,000 ампул вышеуказанного раствора для I.V. инъекций описан ниже.

400 г 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил]-2-оксазолидинона дигидрохлорида, 500 г маннита и количество цитрата натрия и/или лимонной кислоты, необходимое для поддержания pH раствора = 5.5 - 6.5, растворяют в 10.0 литрах стерильной воды для инъекций.

Полученный раствор асептически пропускают через фильтр в 0.2 микрона и разливают в ампулу в количестве 10 мл на ампулу.

Ампулу помещают в лиофилизатор, замораживают, высушивают и закупоривают. Лиофилизированный продукт разбавляют 10 мл стерильной воды непосредственно перед инъекцией. Пациенту, страдающему сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, назначают I.V. инъекции раствора, приготовленного, как описано выше, используя подходящую дозировку.

Пример L
Любое соединение циклического уретана, приготовленное, как описано в примерах A - F, может быть использовано в качестве активного компонента при приготовлении любой дозированной формы, приготовляемой, как описано в примерах G-K.

Пример M
57-летний мужчина был обнаружен дома без сознания и без ясного пульса. Члены семьи вызвали кардиопульмонологическую бригаду скорой помощи. Первый ритм, зафиксированный бригадой скорой помощи, указывал на вентрикулярную фибрилляцию. Пациент пришел в сознание.

Три года назад пациент перенес инфаркт миокарда и с тех пор у него была устойчивая стенокардия.

Во время последующей госпитализации у пациента не было найдено инфаркта миокарда. Программа электрической стимуляции вызывала мономорфную вентрикулярную тахиаритмию.

Кардиолог назначил пациенту 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] - метил] амино] -5-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропил] -2-оксазолидинон дигидрохлорид для орального приема дозой 350 мг, дважды в день, после еды. Через четыре дня после лечения повторно проведенная электрическая стимуляция не вызывала аритмии. У пациента не было дальнейших эпизодов остановки сердца в последующие два года, лечение будет продолжаться.

Пример N
У 65-летнего мужчины, негра, был обморок, последовавший за приступом сердцебиения. На протяжении предшествовавших нескольких месяцев пациент страдал частыми сердцебиениями, однажды с приступом предобморочного состояния. Пациент страдает гипертоническим сердечно-сосудистым заболеванием, диабетом, давним инфарктом миокарда и ожирением.

Запрограммированная электрическая стимуляция индуцирует длительную мономорфную вентрикулярную тахикардию. Кардиолог назначает пациенту 3-[[[5-(4-хлорфенил] метилен] -амино] -5-(3-(пиперидинил) пропил] -2-оксазолидинон гидрохлорид для орального приема дозой 300 мг, один раз в день, после еды. Через несколько дней лечения повторная электрическая стимуляция аритмию не индуцировала. В течение последующих трех лет обмороков или предобморочных состояний не наблюдалось.

Пример O
58-летняя восточная женщина страдает кардиомиопатией с повторяющимися обмороками. Ее фракция выброса составляет 35%. Запрограммированная электрическая стимуляция (PES) индуцирует слабую переносимую устойчивую вентрикулярную тахиаритмию, невосприимчивую к трем различным противоаритмическим препаратам. Четвертый препарат, морицизин, снижает степень тахиаритмии, но тахиаритмия, однако продолжает вызывать гипотензию. Пациентке имплантировали автоматический кардиовертер-дефибриллятор (AICD).

Дефибриллятор разряжается дважды в год после имплантирования AICD. Во время дефибрилляции устройство монитора регистрирует непрерывную вентрикулярную тахиаритмию. После второго разряжения пациентка госпитализирована. PES индуцирует непрерывную мономорфную вентрикулярную тахиаритмию. Кардиолог прекратил лечение морицизином и назначил 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[3-(4- метил-1-пиперазинил)-пропил] -2-оксазолидинон дигидрохлорид для орального приема по 350 мг, дважды в день, после еды.

При повторной PES несколько дней спустя аритмия не индуцируется и порог дефибрилляции остается прежним. При осмотре через год дальнейшего разряжения AICD не происходило.

Пример P
В течение 15 лет у 35-летней женщине происходят частные (2 в месяц) приступы частого сердцебиения, длящиеся несколько часов в сочетании с головокружением и утомлением. Эти приступы заставляют ее пропускать работу.

Результаты транстелефонного наблюдения указывают на пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию. Врач назначил пациентке 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино] -5-[3- (пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинон гидрохлорид в виде оральной дозы по 175 мг, один раз в день, после еды.

Осмотр через год показал, что частота приступов снизилась до одного в месяц, отмечено улучшение ее состояния.

Пример Q
75-летний мужчина, кавказец, выкуривавший по 50 пачек в год, страдает предсердной фибрилляцией, подтвержденной путем транстелефонного наблюдения, во время лечения дигоксином и хинидином, приступы предсердной фибрилляции повторяются по 3 раза в месяц. Эти приступы продолжаются иногда в течение восьми часов и из-за вызываемой ими слабости препятствуют обычной ежедневной деятельности пациента, такой как занятия садоводством.

Врач заменяет хинидин на 3-[[[5-5-(4-хлорфенил)-2-фуранил] метилен] амино]-5-[3-(пиперидинил)пропил]-2-оксазолидинон дигидрохлорид для орального приема дозой 175 мг, один раз в день, после еды. В последующие четыре месяца частота приступов снижается до одного в месяц.

Пример R
В течение нескольких лет 40-летний мужчина, кавказец, страдает частым сердцебиением. Во время приступов пациент ощущает беспокойство, затруднение дыхания и думает о смерти. Тщательное обследование показывает отсутствие структурного нарушения в сердце. Holter - наблюдение показывает 2500 PVCs в день единичных и 50 двойных в день. Ни успокаивание, ни последующее лечение пропранололом не эффективны.

Врач прописывает 3-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]-метилен]амино]- 5-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил] -2-оксазолидинон дигидрохлорид для орального приема дозой 350 мг, один раз в день, после еды.

Частота сердцебиений снижается, также снижается беспокойство и затруднение дыхания. Теперь Holter-наблюдение показывает 250 PVCs в день без повторяющихся форм. Мысли о смерти не посещают в течение нескольких месяцев. Пациента тщательно обследуют, он продолжает хорошо себя чувствовать в течение последующих пяти лет.

Пример S
58- летний мужчина, негр, перенес инфаркт миокарда, в течение десяти лет он страдал сахарным диабетом в форме, не требующей инсулина, уровень холестерина превышал 300 мг/дл. Через две недели после инфаркта у него нет симптомов, за исключением одышки при нагрузке. Его фракция выброса составляет 29% и 24 часа наблюдения по Holter показывают 50 единичных PVCs в час, редкие сдвоенные и один раз пять ударов, свидетельствующих о вентрикулярной тахиаритмии.

Кардиолог прописывает ему 3-[[[5-(4-хлорофенил)-2-фуранил] метилен]амино] -5-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил] -2-оксазолидинон дигидрохлорид для орального приема дозой 350 мг, один раз в день, после еды. Повторное наблюдение по Holter показывает исчезновение всех форм и в среднем 9 PVCs в час. Пациент хорошо чувствует себя в последующие три года.

Описаны новые циклические уретаны формулы I, где Х - фенил; R - ковалентная связь; Y - фурилиден; R₁, R₂ и R₃ - водород или хлор; L - низший алкиламино, присоединенный по атому азота к атому азота циклического уретана; R₄ - низший алкилен; А - насыщенный шестичленный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, который может быть замещен низшим алкилом или гидрокси(низшим)алкилом, причем один из атомов азота гетероцикла А связан с радикалом R₄; R₅ - метилен, или их фармацевтически приемлемые соли. Циклические уретаны являются активными против сердечной фибриляции и аритмии. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения циклического уретана формулы I

в которой X является фенилом;
R представляет собой ковалентную связь;
Y является фурилиденом;
R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из водорода или хлора;
L представляет собой низший алкиламино, присоединенный по атому азота к атому азота циклического уретана;
R₄ представляет собой низший алкилен;
A является насыщенным шестичленным гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота, который может быть замещен низшим алкилом или гидрокси (низшим) алкилом, причем один из атомов азота гетероцикла A связан с радикалом R₄;
R₄ является метиленом,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения по п.1, в котором R является ковалентной связью и присоединен к X в 1 положении X и к Y в 5 положении Y. 3. Соединения по п. 1 или 2, в котором Y соединен с углеродсодержащим концом L во 2 положении Y. 4. Соединения по любому из пп.1 - 3, в котором гетероатом Y является кислородом в 1 положении указанного гетероцикла. 5. Соединения по любому из пп.1 - 4, в котором один из R₁, R₂ и R₃ является хлором, а два из R₁, R₂ и R₃ являются водородом. 6. Соединения по любому из пп.1 - 5, которое представляет собой 3-///5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/-амино/-5-(1-пиперидинилметил)-2-оксазолидинон; 3-///(5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/амино/-5-/3-(1-пиперидинил)пропил/-2-оксазолидинон; 3-///5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/-амино/-5-/4-(4-метил-1-пиперазинил)бутил/-2-оксазолидинон; 3-///5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/-амино/-5-/3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил/-2-оксазолидинон; 3-///5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/-амино/-5-//4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинил/-метил/-2-оксазолидинон; 3-///5-(4-хлорфенил)-2-фуранил/метилен/амино/-5-/(4-метил-1-пиперазинил)-метил/-2-оксазолидинон, или их фармацевтически приемлемые гидрохлоридные соли. 7. Соединение по любому из пп.1 - 6, в котором атом азота A, не присоединенный к R₄, является замещенным и заместители выбраны из групп, включающих метил, гидроксиэтил, низший алкил. 8. Способ лечения людей и других млекопитающих, страдающих сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, отличающийся тем, что указанный способ включает введение указанному человеку или млекопитающему фармацевтической композиции, включающей от 15 до 90% соединения циклического уретана или его смесей по п.1 и от 10 до 85% фармацевтически приемлемых наполнителей, в эффективном количестве. 9. Фармацевтическая композиция для лечения аритмии и фибрилляции, отличающаяся тем, что включает от 15 до 90% соединения циклического уретана по п.1 или его смесей и от 10 до 85% фармацевтически приемлемых наполнителей. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из группы, включающей не более 2% придающих вкус и запах добавок, не более 50% сорастворителей, не более 5% буферных систем, не более 2% поверхностно-активных веществ, не более 2% консервантов, не более 5% подслащивающих добавок, не более 5% придающих вязкость добавок, не более 75% наполнителей, 0,5 - 2% смазывающих веществ, 1 - 5% глидантов, 4 - 15% дезинтегрантов и 1 - 10% связующих веществ. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из группы, включающей полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, глиданты, дезинтеграторы, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие добавки, придающие вкус и запах добавки, красители и пигменты фармацевтического качества и придающие вязкость добавки.