ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07J1/00 C07J41/00 A61K31/56 

Изобретение относится к новым производным 11β- бензальдоксим-экстра 4-9-диена, способу их получения и содержащим эти соединения лекарственным средствам.

11β- Замещенные фенил-эстратриены уже известны. Получение 11β- арил -17α- пропионил-эстра-4,9-диенов описано уже, например, в европейском патенте 057 115; взаимодействие 11β- (4-формилфенил) - эстра-4,9-диен-3-онов с гидроксиламинами уже описано в патенте ФРГ 3504421. В указанном способе оксимируется как 11β- формилфенильная группа, так и также 3-кетогруппа. Кроме того, в положении C-3 образуются син- и антиизомеры. В действии описанных соединений до сих пор ничего неизвестно.

Прогестерон в больших количествах выделяется яичником и плацентой во время цикла и при беременности. Его регулирующее значение предположительно выяснено не во всех аспектах.

Гарантировано, что прогестерон при взаимодействии с эстрогенами вызывает циклические изменения слизистой оболочки матки в менструальном цикле и при беременности. Под влиянием повышенного уровня прогестерона после овуляции слизистая оболочка матки переводится в состояние, которое допускает имплантацию эмбриона (бластоцисты). Сохранение тканей, в которых "расширяется" растущий эмбрион, также зависит от прогестерона.

При беременности происходит "драматическое" изменение мышечной функции матки. Мышца матки при беременности реагирует очень ослаблено или вовсе не реагирует на гормональные и механические раздражения, которые вне беременности вызывают боли. Нет никакого сомнения в том, что при этом прогестерон играет ключевую роль, хотя в некоторых фазах беременности, например непосредственно перед родами, существует высокая реакционная готовность при крайне высоком уровне в крови прогестерона.

Другие типичные процессы беременности также связаны с очень высоким уровнем прогестерона. Примерами этого являются строение молочных желез и прочная обтурация маточного зева вплоть до момента вблизи срока родов.

Прогестерон субтильным образом принимает участие в управлении процессами овуляции. Известно, что прогестерон в высоких дозах обладает антиовулирующими свойствами. Они вытекают из подавления гипофизной секреции гонадотропина, предпосылки для созревания фолликула и его овуляции. С другой стороны, известно, что сравнительно незначительное выделение прогестерона созревающим фолликулом играет активную роль для подготовки и вызова овуляции. При этом гипофизные механизмы /по времени ограниченная, так называемая "позитивная обратная связь" прогестерона с секрецией гонадотропина/ играют, как известно, важную роль /Lautradie D.; Human Reproduction 6, 1991, 1238-1240/.

Менее хорошо проанализированы функции прогестерона в созревающем фолликуле и в самом желтом теле, в существовании которых нет никакого сомнения. В конечном счете здесь также нужно предполагать стимулирующие и подавляющие воздействия на эндокринную функцию фолликула и желтого тела.

Также нужно предполагать значительную роль прогестерона и рецепторов прогестерона в патофизиологических процессах. Рецепторы прогестерона обнаружены в очагах эндометриоза, однако, также в опухолях матки, молочной железы и Ц.Н.С. /менингеома/. Роль этих рецепторов в отношении роста этих патологически "уместных" тканей по необходимости не связана с наличием уровня прогестерона в крови. Оказалось, что вещества, которые характеризуются как антагонисты прогестерона, RU 486 = Мифепристон /европейский патент 0057115/ и ZK 98299 = Онапристон /выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент 3504421/, в этих тканях вызывают глубокие функциональные изменения также тогда, когда в крови имеется незначительный, которым можно пренебречь, уровень прогестерона.

Возможно, что при этом изменения транскрипционных действий занятого не прогестероном рецептора прогестерона благодаря антагонистам играют важную роль /Chwalisz К. и др., Endocrinology, 129, 317-322, 1991/.

Действия прогестерона в тканях генитальных органов и других тканях осуществляются за счет взаимодействия с рецептором прогестерона. В клетке прогестерон с высоким сродством связываются со своим рецептором. Таким образом вызываются изменения рецепторного протеина: конформационные изменения; димеризация 2-х рецепторных единиц в комплекс; обнажение участков ДНК-связывания рецептора за счет удаления вследствие диссоциации протеина /HSP 90/; связывание гормонально-отвественных элементов ДНК. Наконец, регулируется транскрипция определенных генов /Gronemeyer H. и др., J.Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 3-8, 1992/.

Действие прогестерона или антагонистов прогестерона зависит не только от их концентрации в крови. Концентрация рецепторов в клетке также сильно регулирована. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов прогестерона в большинстве тканей. Прогестерон подавляет синтез рецепторов эстрогена и синтез своего собственного рецептора. Вероятно, имеются эти и другие интерактивные [interaktive] отношения между эстрогенами и гестагенами, которые могут объяснить, почему гестагены и антигестагены могут влиять на зависящие от эстрогена процессы без их связывания с рецептором эстрогена. Эти отношения, естественно, имеют большое значение для терапевтического применения антигестагенов. Эти вещества являются пригодными для целевого участия в процессах воспроизводства у женщины, например, после овуляции, чтобы препятствовать нидации, при более поздней беременности, чтобы повысить реакционную готовность матки для простагландинов и окситоцина или чтобы достигать раскрытия и размягчения /"созревания"/ шейки.

Антигестагены у различных высших видов приматов подавляют овуляцию. Механизм этого действия четко невыяснен. Наряду с подавлением секреции гонадотропина дискутируются также овариальные механизмы за счет нарушения пара- и аутокринных функций прогестерона в яичнике.

Антигестагены обладают способностью модулировать или ослаблять действия эстрогенов, хотя они сами преобладающе не имеют никакого сродства к рецептору эстрогена в цитоплазматической области и хотя они могут вызывать увеличение концентрации рецептора эстрогена. От соответствующих эффектов в эндометриозных очагах, соответственно в опухолевых тканях, которые снабжены рецепторами эстрогена и прогестерона, можно ожидать благоприятного влияния на болезненные состояния. Особые преимущества для благоприятного влияния на болезненные состояния, как эндометриоз, могут быть тогда, когда к подавляющим эффектам антигестагена благодаря действию в ткани добавлялось бы подавление овуляции. С подавлением овуляции также отпала бы часть овариального продуцирования гормонов и таким образом отпадающей с этой частью стимулирующий эффект в отношении патологически измененной ткани. Было бы желательно при наличии тяжелого эндометриоза подавлять овуляцию и находящуюся обычно постоянно в перестройке ткань генитального тракта обратимо проводить в спокойное состояние.

Также для контрацепции дискутируется способ, при котором обработка антигестагеном подавляет овуляцию, и благодаря последующей обработке гестагеном индуцируется секреторная трансформация эндометрия, так что из дней обработки с помощью антигестагенов и гестагенов и дней, в которые обработка не производится, вытекает примерно 28-дневный цикл с регулярными кровотечениями [Baulieu E.E. Advances in Contraception, 345-51, 1991].

Антигестагены могут обладать различными гормональными и антигормональными свойствами. Особенно терапевтически уместны при этом антиглюкокортикоидные свойства. Для терапевтических применений, при которых задачей терапии является подавление рецепторов прогестерона, они отрицательны, так как при терапевтических необходимых дозировках они вызывают нежелательные побочные действия, препятствуют введению терапевтически рациональной дозы или могут приводить к вреду лечения. Частичное или полное уменьшение антиглюкокортикоидных свойств представляет собой важную предпосылку для терапии с помощью антигестагенов, в особенности для тех показаний, которые требуют длящегося в течение недель или месяцев лечения /обработки/.

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 11β- бензальдоксим-эстра-4,9-диена общей формулы /1/:

и их фармацевтически приемлемых солей, а также разработка способа их получения. Другой задачей является получение лекарственных средств, которые содержат соединение общей формулы /1/ или его фармацевтически приемлемую соль.

В общей формуле /1/:

Z обозначает - CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CO-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил.

Предпочтительными, предлагаемыми согласно изобретению соединенениями являются:
11β- [4-/ацетоксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он;
11β- [4-{/этоксикарбонил/-оксиминометил}-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он;
11β- [4-{ /этиламинокарбонил/-оксиминометил}-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он;
17β- метокси -17β- метоксиметил -11β- [4-{/фениламинокарбонил/-оксиминометмл}-фенил] -эстра-4,9-диен-3-он;
11β- [4-/пропионилоксиминометил/фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он;
11β- [4-/метилоксиминометил/-фенил] -17β- гидрокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он;
11β- [4-/бензоилоксиминометил/-фенил]-фенил/ -17β- гидрокси метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он.

Изобретение, далее, относится к способу получения соединений общей формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение общей формулы /II/:

этерифицируют до простого или сложного эфира и в случае необходимости полученное соединение переводят в соль.

Получение соединений общей формулы /1/ путем этерификации до сложного эфира, этерификации до простого эфира или образования уретана можно осуществлять само по себе известным образом с помощью ацилирующих средств, как ангидриды кислот или хлорангидриды кислот, в присутствии оснований, предпочтительно пиридина; этерификацию до получения простого эфира можно осуществлять с помощью метилиодида в присутствии оснований, предпочтительно трет. -бутилата калия или с помощью диазометана в метаноле; образование уретана можно осуществлять путем реакции с алкил- или арилизоцианатами в инертных растворителях, предпочтительно в толуоле, или путем реакции с карбамоилхлоридами в присутствии оснований, предпочтительно триэтиламина.

Получение исходного соединения общей формулы /II/ осуществляют исходя из 5α, 10α- эпоксида формулы /III/:

[см., например, Nedelec, Bull.Soc.Chim.France /1970/, 2548].

Введения фенильного остатка в 11β- положение с образованием Δ9/10/,5α- гидрокси-структуры формулы /IV/ достигают за счет катализируемой солью меди-/1/ реакции Гриньяра [Tetrahedron Letters, 1979, 2051] с п-бромбензальдегидкеталем, предпочтительно п-бромбензальдегиддиметилкеталем, при температуре 0 - 30^oC.

Введение группировки -CH₂-O-CH₃ в 17-положение осуществляют само по себе известным путем через спиро-эпоксид формулы /V/ благодаря взаимодействию с триметилсульфонийиодидом и трет. -бутилатом калия в диметилсульфоксиде [Hubner и др. J.prakt.Chem. 314, 667 /1972/; Arzneim. Forsch. 30, 401/1973]

и последующему раскрытию цикла с помощью алкоголятов - [Ponsold и др., Z. Chem. 11, 106/1971] . Образующиеся при этом CH₂-O-CH₃ - соединения формулы /VI/:

можно либо путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне [Teutsch и др., патент ФРГ 2801416], расщеплять до соответствующих альдегидов, либо путем этерификации до простых эфиров свободных гидроксильных групп с помощью алкилгалогенидов в присутствии трет. -бутилата калия сначала переводить в простые 5α, 17β- диэфиры /Kasch и др., патент ГДР 290 893], которые затем путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне, превращать в соответствующие альдегиды, после чего затем таким образом полученные альдегиды путем взаимодействия с гидроксиламином переводят в соединения общей формулы /II/.

В случае необходимости, полученное согласно изобретению соединение общей формулы /1/ переводят в соль присоединения кислоты, предпочтительно в соль физиологически приемлемой кислоты. Обычными, физиологически приемлемыми, неорганическими и органическими кислотами являются, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие применимые кислоты описаны, например, в Fortschritte der Arzneimittel forschung т. 10, с. 224-225, Birkhauser Verlag, Basel u Stuttgart 1966, и в Journal of Phafmaceutical Sciences т. 66, с. 1-5 /1977/.

Соли присоединения кислот, как правило, получают само по себе известным образом путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; или в низшем кетоне, как ацетон, метилэтилкетон или метил-изобутилкетон; или в простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего отделения кристаллов можно применить также смеси указанных растворителей. Сверх того, можно приготовлять физиологически приемлемые водные растворы солей присоединения кислот соединения формулы /1/ в водном кислом растворе.

Соли присоединения кислот соединений общей формулы /1/ само по себе известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, можно переводить в свободные основания. Из свободных оснований путем введения по взаимодействие с неорганическими или органическими кислотами, в особенности с такими, которые пригодны для получения терапевтически применимых солей, можно получать другие соли. Эти или также другие соли нового соединения, как, например, пикрат, могут служить для очистки свободных оснований тем, что свободное основание переводят в соль, ее отделяют и из соли снова высвобождают основание.

Предметом настоящего изобретения также являются лекарственные средства для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения, которые наряду с обычными носителями и разбавителями содержат соединение общей формулы /1/ или его соль присоединения кислоты в качестве биологически активного вещества.

Лекарственные средства изобретения готовят известным образом с помощью обычных, твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых в фармацевтической технологии вспомогательных веществ, соответственно желательному роду введения, с пригодной дозировкой. Предпочтительные композиции находятся в форме введения, которая пригодна для орального применения. Такими формами введения являются, например, таблетки, таблетки в оболочке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии или пролонгированные формы.

Само собой разумеется, принимают во внимание также парентаральные композиции, как растворы для инъекций. Далее, в качестве композиций следует также назвать, например, свечи.

Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешения биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон; наполнителями, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими, как крахмал или желатина; смазками, как стеарат магния или тальк; и/или со средствами для достижения пролонгированного эффекта, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.

Соответственно, можно приготовлять драже путем покрытия полученных аналогично таблетками ядер /сердцевин/ с помощью обычно применяемых для покрытия драже средств, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом также оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем можно применять вышеупомянутые в случае таблеток вспомогательные вещества.

Растворы или суспензии с предлагаемым согласно изобретению биологически активным веществом дополнительно могут содержать улучшающие вкус средства, как сахарин, цикламат или сахар, а также например, ароматизирующие вещества как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать вспомогательные для суспендирования вещества, как натрий-карбоксиметилаеллюлоза, или консерванты, как п-гидрокси-бензоат. Содержащие биологически активные вещества капсулы можно приготовлять, например, тем, что биологически активное вещество смешивают вместе с инертным носителем, как молочный сахар или сорбит, и инкапсулируют в желатиновые капсулы.

Пригодные свечи можно приготовлять, например, путем смешения с предусмотренными для этой цели носителями, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.

Предлагаемые согласно изобретению 11β- замещенные бензальдоксим-эстра-4,9-диены являются антигестагенно действующими веществами, которые при превосходящем действии ин виво (см. таблицу 2) обладают отчетливо пониженной, по сравнению с RU 486, антиглюкокортикоидной активностью, обнаруживаемой по уменьшенному связыванию глюкокортикоид-рецептор (см. таблицу 1).

Эта комбинация свойств позволяет ожидать от предлагаемых согласно изобретению антигестагенов превосходного ингибирования прогестерона при одновременно пониженной антиглюкокортикоидной активности. Это преимущество особенно уместно в отношении показаний, которые из-за длительности применения требуют особенно хорошей приемлемости. В цикле вес матки решающе определяется циркулирующими эстрогенами. Уменьшенные веса матки показывают подавление этой функции эстрогенов. Установленное, превосходящее RU 486 подавление веса матки в цикле морской свинки является указанием [косвенным] на антиэстрогенные свойства предлагаемых согласно изобретению соединений. От соответствующих эффектов нужно ожидать особенно благоприятного влияния на патологически измененные ткани, в которых эстрогены способствуют импульсам роста [очаги эндометриоза, миомы, генитальные карциномы и карциномы молочной железы, доброкачественная гипертрофия простаты].

Таблица 2.

Ранее абортивное действие RU 486 и J 914 [пример 1] и J 900 [пример 2] в случае крысы после подкожного введения на 5-й - 7-й день беременности [введение 0,2 мл на животное в день в смеси бензилбензоата с касторовым маслом /1 + 4 по объему/] (см. таблицу 2).

Следующие примеры поясняют изобретение:
Примеры.

Пример 1.

180 мг 11β- [4-/Гидроксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она ацетилируют в 5 мл смеси ацетангидрида с пиридином /1:1/. После добавки воды трижды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 172 мг сырого продукта, который очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон в отношении 4:1.

Получают 115 мг 11β- [4-/ацетоксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она. Продукт кристаллизуют из этилацетата. Т. пл. = 115 - 120^oC [этилацетат].

/α/_D= + 218^o /CHCl₃/;
ИК-спектр в KBr /см^-1: 1754 /OAc/; 1654 /C=C-C=C-C=O/; 1602 /фенил/.

УФ-спектр в метаноле; λ_max= 271 нм, ε= 28157; λ_max= 297 нм, ε= 26369
¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./ : 0,511 /с., 3H, H-18/; 2,227 /с., 3H, OCOCH₃/; 3,247 /c. , 3H, 17β-OCH₃/; 3,408 /с., 3H, 3,386, 3,431, 3,544, 3,580 /м., 2H, CH₂ OCH₃/; 4,399 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11α/; 5,785 /с. , 1H, H-4/; 7,242, 7,266, 7,618, 7,647 /м., 4H, AA' BB'-система ароматических протонов /;/ 8,315 /с., 1H, CH - NOAc/.

Масс-спектр: m/e = 446; C₂₈H₃₂NO₄M⁺ - CH₂OCH₃ ⁺
Пример 2.

К 210 г 11β- [4-/Гидроксиминометил/фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 5 мл пиридина прикапывают 0,3 мл этилхлороформиата при охлаждении водой. Образуется белый осадок. Спустя 30 минут смешивают с водой, образуется раствор, затем выпадает белого цвета осадок, который отсасывают и промывают водой. Выход после высушивания составляет 133 мг. Водную фазу экстрагируют хлороформом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Выход = 66 мг. Оба твердых вещества объединяют и очищают путем препаративной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон = 4:1.

Получают 150 мг 11β- [4-/этоксикарбонилоксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она, который перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном. Т.пл. = 137 - 148^oC /α/_D= +204 ^o /CHCl₃/.

УФ-спектр в метаноле; λ_max= 270 нм ε= 27094 λ_max= 297 нм ε= 25604
¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./: 0,507 /с., 3H, H-18/; 1,383 /т., 3H, J = 7,0 Гц, OCH₂CH₃/; 3,246 /c., 3H, 3,410 /с., 3H, 3,39-3,56 /м. , 2H, CH₂ OCH₃/; 4,35 /д., 1H, J = 7,0 Гц, H-11α/; 5,784 /с., 1H, H-4/; 7,23, 7,26, 7,61, 7,64 /м., 4H, AA' BB'-система ароматических протонов /; 8,303 /с., 1H, CH - NP/.

Масс-спектр: m/e = 431,24701; C₂₈H₃₃NO₃M⁺ - C₂H₅OCOOH
Пример 3.

190 мг 11β- [4-/Гидроксиминометил/фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она суспендируют в 10 мл толуола. Последовательно добавляют 0,5 мл фенилизоцианата и 1 мл триэтиламина. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов, отсасывают белого цвета осадок и растворитель концентрирую при пониженном давлении. Получают 310 мг светло-коричневого твердого вещества, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол-ацетон = 9:1.

Выделяют 65 мг 17β- метокси -17α- метоксиметил -11β- [4-{ /фениламинокарбонил/-оксиминометил}-фенил]-эстра-4,9-диен-3-она.

Т.пл. = 241-246^oC [ацетон] + 178^oC /CHCl₃/.

УФ-спектр в метаноле: λ_max= 238 нм ε= 2944 λ_max= 300 нм ε= 29649
¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./: 0,474 /с., 3H, H-18/; 3,245 /с., 3H, 17β- OCH₃/; 3,405 /c., 3H, 17α- CH₂OCH₃/; 3,406-3,545 /м., 2H, ABX-система, 17α- CH₂OCH₃/; 4,413 /д., 1H, J = 6,8 Гц, H-11α/; 5,797 /с., 1H, H-4/; 7,264 /м., 5H, ароматические/; 7,272, 7,293, 7,548, 7,575 /м., 4H, AA' BB'-система ароматических протонов/; 8,0 /с., 1H, CH-N-/.

Масс-спектр: m/e = 431,24249; C₂₃H₃₃NO₃M⁺ - C₆H₅CNO+H₂O
Пример 4.

708 мг 11β- [4-/Гидроксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она растворяют в 15 мл толуола. Последовательно добавляют 1,5 мл этилизоцианата и 3 мл триэтиламина. Перемешивают 6 часов при комнатной температуре, оставляют стоять в течение ночи, добавляют 20 мл водного раствора аммиака, фазы разделяют, дополнительно экстрагируют толуолом, промывают водой, водным раствором хлорида аммония и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют по пониженном давлении. Получают 800 мг светло-жетлого твердого вещества, которое очищают путем препаративной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон = 9: 1. Выделяют 610 мг 11β- [4-{/этиламинокарбонил/-оксиминометил}-фенил]- -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она.

Т.пл. = 142-147^oC; разложение на свету; [эфир/ацетон/гексан].

¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./: 0,522 /с., 3H, H-18/; 1,241 /т., 3H, J = 7,5 Гц, NHCH₂CH₃/; 3,253 /c., 3H, 17β- OCH₃/; 3,415 /с., 3H, 17α- CH₂OCH₃/; 3,366-3,574 /м., 4H, ABX-система, 17α- CH₂OCH₃/; 4,410 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11α/; 5,790 /с. , 1H, H-4/; 6,238 /м., 1H, NHCO/; 7,258, 7,286, 7,561, 7,589 /м. , 4H, AA' BB'-система ароматических протонов/; 8,294 /м., 1H, CH= N-/.

Пример 5.

500 мг 11β- [4-/Гидроксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 4 мл смеси пропионового ангидрида с приридином в соотношении 1:1 /по объему/ перемешивают в течение 2,5 часов в атмосфере защитного газа. Выливают в воду со льдом, клейкую массу экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Светло-желтую пену очищают путем хроматографии и перекристаллизуют из этилацетата. Выход = 306 мг 11β- [4-/пропионилоксиминоминометил/-фенол]- 17β- метокси -17α- метокси-метил-эстра-4,9-диен-3-она. Т.пл. = 110-114^oC [этилацетат].

¹H-ЯМР с CDCl₃ /δ м.д./: 0,515 /с., 3H, H-18/; 1,241 /т., 3H, J = 7,6 Гц, OCOCH₂CH₃/; 3,253 /c. , 3H, 3,415 /с., 3H, 17α- CH₂OCH₃/; 3,4-3,6 /м. , 2H, ABX-система, 4,128 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11α/; 5,790 /с., 1H, 4-/; 7,244, 7,271, 7,627, 7,655 /м., 4H, AA' BB'-система ароматических протонов/; 8,322 /с., 1H, CH=N-1/.

Пример 6.

К 170 мг 11β- [4-/гидроксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 5 мл метанола при охлаждении льдом добавляют эфирный раствор диазометана вплоть до слабого желтого окрашивания. Перемешивают 2 часа при 5^oC, добавляют разбавленный раствор гидроксида натрия, экстрагируют эфиром, промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Желтого цвета смолу очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон /4:1/.

Получают 110 мг 11β- [4-/метоксиминометил/-фенил] -17β- гидрокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в виде бесцветных листочков. Т.пл. = 83-89^oC. /α/_D= +197^o /CHCl₃/;
ИК-спектр в CHCl₃ /см^-1/: 1700 /C= NOCH₃/; 1649 /C=C-C=C-C=O/; 1590 /ароматические/.

УФ-спектр в метаноле: λ_max= 275 нм ε= 23098 λ_max= 300 нм ε= 22872
¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./: 0,529 /с., 3H, H-18/; 3,247 /с., 3H, 17β- OCH₃/; 3,408 /с., 3H, 17α- CH₂OCH₃/; 3,39-3,598 /м., 2H, ABX-система, 17α- CH₂OCH₃/; 34,381 /д. , 1H, J = 7,5 Гц, H-11α/; 5,773 с., 1H, H-4/; 7,173, 7,201, 7,463, 7,491 /м., 4H, AA' BB'-система ароматических протонов/; 8,023 /с., 1H, CH-фенил/.

Пример 7.

К 500 мг 11β- [4-/гидроксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она добавляют отфильтрованную смесь из 2 мл бензоилхлорида и 3 мл пиридина. Спустя 2 часа примешивают в 150 мл воды со льдом. Стероид осаждается в виде клейкой массы. Добавляют 5 мл разбавленной соляной кислоты, обрабатывают этилацетатом, фазы разделяют, органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Желтое масло [-1,57 г] путем хроматографии на 40 г силикагеля 60 с помощью градиента толуол/этил-ацетат освобождают от неполярных продуктов, основную фракцию /0,7 г/ очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя
смесью хлороформ-ацетон. Получают 410 мг вещества в виде бесцветной пены, которую перекристаллизуют из метанола. Получают 263 мг [4-/бензоилоксиминометил/-фенил] -17β- метокси -17α- метокси-метил-эстра- 4,9-диен-3-она в виде бесцветных кристаллов, Т.пл. = 115-122^oC /метанол/. /α/_D= +216^o /CHCl₃/.

УФ-спектр в метаноле: λ_max= 279 нм ε= 33720 λ_max= 299 нм ε= 30120
¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ /δ м.д./: 0,527 /с., 3H, H-18/; 3,253 /с., 3H, 17β- OCH₃/; 3,415 /с., 3H, 17α- CH₂OCH₃/; 3,403 - 3,589 /м., 2H, ABX-система, 17α- CH₂OCH₃/; 4,416 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11α/; 5,792 /с., 1H, H-4/; 7,299-7,615 /м., 5H, ароматические протоны, CO-фенил/; 7,701, 7,729, 8,111, 8,140 /м., 4H, AA' BB'-система, ароматические протоны/; 8,520 /с., 1H, CH-фенил/.

Пример 8.

Измерение сродства связывания с рецептором.

Сродство связывания с рецептором определяют путем конкурентного связывания специфически связывающегося ³H-маркированного гормона [меченое вещество] и испытуемого соединения с рецепторами в цитозоле из животных органов-мишеней. При этом стремятся к насыщению рецептора и реакционному равновесию. Выбирают следующие условия инкубации:
Глюкокортикоид-рецептор: тимус-цитозоль крысы с удаленным надпочечником; тимус хранится при -30^oC; буфер: TED. Меченое вещество: ³H-Дексаметазон, 20 нМ; стандартное вещество: Дексаметазон.

После продолжительности инкубации 18 часов при 0-4^oC осуществляют разделение связанного и свободного стероида путем примешивания активного угля с декстраном [1% /0,1%], центрифугирование и измерение связанной ³H - активности в надосадочной жидкости.

Из измерений в ряду концентраций определят 1C₅₀ для испытуемого соединения и для стандартного вещества и в виде частного обоих значений /x 100%/ получают относительное молярное сродство к связыванию.

Пример 9.

Подавление ранней беременности у крысы.

Самки крыс совокупляются в Prooestruus. При обнаружении спермы в вагинальном мазке на ближайший день этот день считают как день 1 /= д.1/ беременности. Обработку испытуемым веществом или индиффурентной основой лекарственного средства осуществляют в дни 5 - 7, аутопсию осуществляют в день 9. Вещества инъекцируют в 0,2 мл эксципиента [бензилбензоат/касторовое масло = 1 + 4] подкожно. Количество полностью подавленных беременностей в различных группах видно из таблицы 1. Для J 917 и J 900 установлено превосходящее RU 486 подавление нидации (см. таблицы 3,4).

Пример 10.

50,0 мг -11β- [4-(ацетилоксиминометил)фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметилэстра-4,9-диен-3-он.

130,0 мг - лактоза
32,0 мг - кукурузный крахмал
20,0 мг - тальк
2,5 мг - поливидон
2,0 мг - аэросил
0,5 мг - стеарат магния
3,0 мг - диоксид титана (E171)
240,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 11.

50,0 мг -11β- [4-(этоксикарбонилоксиминометил)фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он.

130,0 мг - лактоза
25,0 мг - кукурузный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
5,0 мг - желатина
0,5 мг - стеарат магния
2,0 мг - диоксид титана
230,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 12.

100,0 мг -17β- метокси -17α- метоксиметил -11β- {4-[(фениламинокарбонил)-эстра-4,9-диен-3-он.

100,0 мг - лактоза
25,0 мг - кукурузный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
5,0 мг - альгиновая кислота
2,0 мг - диоксид титана
250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 13.

40,0 мг -11β- {4-[(этиламинокарбонил)оксиминометил]фенил -17β- метокси -17α- метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он.

130,0 мг - лактоза
25,0 мг - кукурузный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
5,0 мг - аэросил
0,5 мг - стеарат магния
2,0 мг - диоксид титана
220,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 14.

50,0 мг -11β- [4-(пропионилоксиминометил)фенил -17β- метокси -17α- метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он.

130,0 мг - лактоза
25,0 мг - кукурузный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
5,0 мг - желатина
0,5 мг - стеарат магния
2,0 мг - диоксид титана
230,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 15.

100,0 мг -11β- [4-(метоксиминометил)фенил] -17β- метокси -17α- метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он.

100,0 мг - декстроза
25,0 мг - картофельный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
5,0 мг - желатина
0,5 мг - стеарат магния
2,0 мг - диоксид титана
250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 16.

100,0 мг -11β- [4-(бензоилоксиминометил)фенил -17β- метокси -17α- метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он.

100,0 мг - лактоза
25,0 мг - кукурузный крахмал
15,0 мг - тальк
2,5 мг - поли-N-винилпирролидон
3,0 мг - полиэтиленгликоль 3500
0,5 мг - стеарат магния
2,0 мг - диоксид титана
2,0 мг - оксид железа (E 172)
250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Изобретение относится к производным 11β-бензальдоксимэстра-4,9-диена общей формулы I

где Z обозначает -CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил,
а также способу их получения путем этерификации соответствующего 11β-бензальдоксим-эстра-4,9-диен-3-она до сложного или простого эфира. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения I, обладает сильной антигестагенной активностью при незначительной глюкокортикоидной активности. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Производные 11β-бензальдоксим-эстра-4,9-диена общей формулы I

где Z обозначает -CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CO-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил. 2. Соединения по п. 1, а именно 11β-[4-(ацетоксиминометил)фенил] -17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он. 11β-[4-{ /этоксикарбонил/-оксиминометил} фенил] -17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он. 11β-[4-{/этиламинокарбонил/оксиминометил}фенил] -17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он. 17β-метокси-17α-метоксиметил-11β-[4-{ (фениламино-карбонил)-оксиминометил}-фенил]эстра-4,9-диен-3-он. 11β-[4-(пропионилоксиминометил)фенил] -17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он. 11β-[4-(метилоксиминометил)фенил]-17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он, и 11β-[4-(бензоилоксиминометил)фенил] -17β-метокси-17α-метоксиметил эстра-4,9-диен-3-он. 3. Способ получения производных 11-β-бензальдоксим-эстра-4,9-диен-3-она, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

этерифицируют до сложного или простого эфира. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антигестагенной активностью, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1 и 2.