АНТАГОНИСТЫ ПРОГЕСТЕРОНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/57 A61K31/575 A61P5/24 A61P5/36 

Изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного соединения, обладающего действием, противоположным прогестерону /PA/, для получения лекарств при лечении дисфункциональных маточных кровотечений.

Дисфункциональные маточные кровотечения /dysfunctional or abnormal uterine bleeding, Metrorrhagien und Metrorrhagien, Hypermenorrhea/ являются патологическими кровотечениями, которые не связаны с органическими изменениями в матке /как, например, эндометриальная карцинома /Endometrialkarzinom/, миомы, полипы и т.д./, системные нарушения свертываемости или патологическая беременность /например, эктопическая беременность, угрожающий аборт/ /American College of Obstetricians and Gynecologists, 1982 г/.

Средние потери крови во время нормальной беременности составляют около 30 мл, причем период длится в среднем 5 дней. Если менструальные потери крови превышают 80 мл, то они квалифицируются как патологические /Зарадник ХП, /1992/ Менструация. В Kaser O. et al. (editors) Gynakologie und Geburtshilfe Bd. 1/2 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 7.31-7.51).

Метрорагию определяют как безболезненные или сопровождаемые болью кровотечения, которые нельзя причислить к менструальным или циклическим кровотечениям. При продолжительности более 7 дней потеря крови часто составляет более 80 мл.

Менорагия является безболезненной или сопровождаемой болью менструацией, обычно через каждые 27-28 дней, которая при длительности более 7 дней вызывает увеличенную потерю крови более 80 мл.

Гиперменорея определяется как безболезненная или сопровождаемая болью менструация, обычно каждые 27 - 28 дней, на 4-5 дней при увеличенной кровопотере более 80 мл.

Дисфункциональные маточные кровотечения /в основном метрорагии и менорагии/ являются типичными для юношеского возраста и для климактерического периода, во время которых это часто приводит к нарушениям созревания фоликул, ановуляции и персистенции желтых тел и фоликул. Случаи дисфункциональных маточных кровотечений очень часты и представляют собой наиболее частую причину для гинекологических консультаций у женщин в возрасте, способном к воспроизведению. Доля консультаций по поводу дисфункциональных маточных кровотечений составляет 33% в возрасте, способном к воспроизведению, и 69% во время пери- и пост-менопаузы /Mencaglia L. , Perino A., Hamon J. (1987) Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding, J. Reprod. Med. 32:577).

Многогранность используемых методов лечения при дисфункциональных маточных кровотечениях является непосредственным указанием на то, что патогенез этого заболевания еще не ясен и эффективного лечения до сих пор не существует. В настоящее время дисфункциональные маточные кровотечения лечат гестагенами /например, 10 мг медроксипрогестеронацетата ежедневно, 0,7-1,0 мг норетиндронацетата ежедневно, каждый раз в течение 10-14 дней/, высокодозированными комбинациями эстроген/гестаген в течение 10-14 дней, а также нестероидальными замедлителями /Zyclooxygegenasehemmerh/, например, мефенаминовая кислота /Mefenaminsaure/, напроксен, ибупрофен/ и LHRH агонистами (Cowan B.D. (1992) Dysfunctional uterine bleeding: Clues tu efficacious Approaches. In Alexander NJ, d'Arangues C. (editor), Steroid hormones and uterine bleeding. AAAS Press, 1922: 9-17).

Терапия с помощью высокодозированных комбинаций эстраген/гестаген связана с известными сердечно-сосудистыми осложнениями /преимущественно тромбоэмболистические заболевания/. Если медикаментозная терапия дисфункциональных маточных кровотечений не имеет успеха, то рекомендуют хирургические методы /маточное выскабливание, гистеректомия/. Дисфункциональные маточные кровотечения представляют после миом матки вторые по частности показания для этих операций /Lee N.C., Dicker R.C., Rubin G.L., Ory H.W. (1984). Confirmation of the preoperative diagnоsis for hysterektomie. Am. J. Obstet. Gynekol., 150:283).

Примечательно, что число гистеректомий по поводу дисфункциональных маточных кровотечений, в частности, у преждевременно климактерирующих женщин, в последнее время не могло снизиться, хотя в распоряжении имеется множество медикаментозных возможностей лечения (Lumsden MA, (1990) Menorrhagia - the cost and scope of treatment. In Shaw R.W. (editor). Dysfunctional uterine bleeding. The Parthenon Publishing Group, 85-96).

Гистеректомия содержит риск, который не следует недооценивать. Количество смертных случаев после гистеректомии составляет 6 на 100000 /Винго и др., 1985/.

Поэтому в основе изобретения лежит задача приготовить лекарственное средство для указанных показаний, которое прекращает дисфункцональные кровотечения и не обладает нежелательными эффектами высокодозированных препаратов эстроген/гестаген или имеет их в небольшом размере.

Такую новую медикаментозную композицию представляет собой использование конкурентных антагонистов прогестерона /антигестагены/ для получения лекарства при данных показаниях.

Антигестагены, если их дают в лютеальной фазе, могут вызвать кровотечение, подобное менструации /Nieman L.K., Healy D.L., Spitz J.M., Nisula B.S., Merriam G.R., Bardin C.W., Loriaux S.L., Chrousos G.P. (1985) Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normal women. In Baulieo EE; Segal SJ (editors): The antiprogestin steroid. RU 486 and human fertility control. Plenum Press. New York and London: 279-285/.

Эксперименты на примерах показали, что индуцированное антигестагенами кровотечение приводит к полному элиминированию эндометрических тканей /Chilik C. F. , Hsiu J.G., Acosta A.A., van Uem JFHM, Hodgen G.D. (1986) RU 486 - induced menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing, Fertil Steril 75: 708). Точный механизм индукции кровотечения путем снижения прогестерона в нормальном цикле или с помощью лечения антигестагенами еще не получил объяснения. Считают, что отток прогестерона приводит к индукции маточных простагландинов /Prostaglandinen/, которые вызывают кровотечение /Зарадник НР /1992/, loc. cit./.

Известно также, что прогестерон замедляет синтез эндотелина в матке и стимулирует ее энзиматическое разрушение /Casey M.L., Mac Donald P.C. (1992) Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endotherium. In Alexander NJ, d'Arcangues C. (editors), Steroid hormones and uerine bleeding. AAAS Press, 1992: 210-224/. Эндотелин считается наиболее сильным вазоконструктивным эндогенным веществом. Считают, что увеличенное высвобождение эндотелина в конце нормального цикла вследствие падения прогестерона приводит к сжатию спиральных артерий в эндометрии и благодаря этому индуцирует менструальное кровотечение /Casey and MacDonald (1992), loc. cit./.

Теперь было найдено, что конкурентные антагонисты прогестерона неожиданным образом оказываются в состоянии, благодаря сужению сосудов эндометрических артерий, с помощью повышения сокращений матки и обусловленного этим воздействия на миометрию, при дисфункциональных маточных кровотечениях приводить к прекращению кровотечения. В случае дисфункциональных маточных кровотечений именно активирование механизмов, которые приводят к сужению сосудов эндометриальных артерий, на основе неполного или продолжающегося слишком долго падения прогестерона, кажется неадекватным.

Нежелательные побочные воздействия, которые могут возникнуть при лечении высокодозированными препаратами эстроген/гестаген, при применении конкурентных антагонистов прогестерона не наблюдаются. Их можно рассматривать как вещества без сколько-нибудь значительных побочных воздействий.

О лечении дисфункциональных маточных кровотечений антигестагенами в нормальном цикле до сих пор неизвестно. Внимание скорее направлено на применение гестагенов для этих показаний /Cowan 1992, loc. cit./. О том, что можно снизить возникновение обильных кровотечений, которые поучаются при лечении низкодозированным, содержащим эстроген и гестаген контрацептом, благодаря недостаточному контролю цикла из-за низкого дозирования, описано в международной патентной заявке WO-A-93/17686. Применение действующих антагонистично прогестерону соединений одних или в комбинации с антиэстрогенами для изготовления лекарственных средств для зачатия, для прерывания беременности или для лечения гинекологических осложнений /дисменорея, эндометриоз/ вытекает из Европейского патента EP-A-03110541.

Лекарство, получаемое согласно изобретению, пригодно для лечения всех форм дисфункциональных маточных кровотечений, как, например, менорагии, метрорагии и гиперменорея.

В качестве конкуретных PA речь может идти о всех соединениях, которые сами или их метаболиты блокируют действие прогестерона в его рецепторе; например, следующие стероиды:
11 β- //4-N, N-диметиламино/-фенил/-17 β- гидрокси-17 α- пропинил-4,9/10/-эстрадиен-3-он /RU-38486/,
11 β- //4-N,N-диметиламино/-фенил/-17 β- гидрокси-18-метил-17 α- пропинил-4,9/10/эстрадиен-3-он и
11 β- //4-N,N-диметиламино/-фенил/-17a β- гидрокси-17a α- пропинил-D-гомо-4,9/10/,16-эстрадиен-3-он /все EP-A-0057115/, кроме того
11 β-p-метоксифенил/-17 β- гидрокси-17 α- этинил-4,9/10/-эстрадиен-3-он /Steroids 37 /1981/ 361-382/,
11 β- /4-ацетилфенил/-17 β- гидрокси-17 α- /проп-1-инил/-4,9/10/-эстрадиен-3-он /EP-A 0190759/.

а также описанные в EP-A 0277676 11 β- арил-14 β- эстрадиены и -триены, 19,11 β пережатые - стероиды, являющиеся предметом патента EP-A 0283428, вытекающие из EP-A 0289073 11 β- арил-6-алкил /или 6-алкенил или 6-алкинил/-эстрадиены и -прегнандиены и известные из EP-A 0321010 11 β- арил-7-метил /или 7-этил/-эстрадиены, а также 10 β- H-стероиды из EP-A 0404283, например, /Z/-11 β- /4-/диметиламино/фенил/-17 β- гидрокси-17 α- /3-гидрокси-1-пропенил/эстр-4-еn-3-он.

Далее в качестве типичных представителей согласно изобретению, конкурентных антагонистов прегесторона можно было бы назвать, например:
11 β- /4-диметиламинофенил/-17 α- гидрокси-17 β- /3-гидроксипропил/-13 α- метил-4,9-гонадиен-3-он /EP-A 0190759/,
11 β, 19-/4-ацетилфенил/-17 β- гидрокси-17 α- /3-гидроксипроп-1-/Z/-енил/-4,9/10/-эстрадиен-3-он /EP-A 0190759/,
11 β- 19-/4-цианфенил/-17 β- гидрокси-17 α /3-гидроксипроп-1-/Z/-енил/-4-андростен-3-он и
11 β, 19-/4-/3-пиридинил/-o-фенилен/-17 β- гидрокси-17 α- /3-гидроксипроп-1-/Z/-енил/-4-андростен-3-он /оба WO-A-93/23020/.

Для лечения дисфункциональных маточных кровотечений с помощью PA в общем достаточно, согласно изобретению, кратковременного лечения /ежедневно от 1 до 10 дней/ с ежедневной дозировкой от 1 до 600 мг конкурентного антагониста прогестерона в день. Предпочтительно принимать согласно изобретению количество от 5 до 400 мг ежедневно. В особенности предпочтительно ежедневно принимать от 50 до 400 мг 11 β- /4-диметил-аминофенил/-17 α- гидрокси-17 β- (3-гидрокси-пропил/-13 α- метил-4,9-гонадиен-3-он-онапристон (onapriston) или от 50 до 400 мг /Z/-11 β- /4/диметиламино/фенил/-17 β -гидрокси-17 α /3-гидрокси-1-пропенил/-эстр-4-ен-3-он.

Уже может быть достаточно одного приема конкурентного антагониста прогестерона внутри указанного диапазона дозирования, для того, чтобы остановить кровотечения, прежде всего, если дозировка выбрана внутри особенно предпочтительной области дозирования онапристона (onapriston) или /Z/-11 β- /4-/диметиламино/фенил/-17 β- гидрокси-17 α- /3-гидрокси-1-пропенил/-эстр-4-ен-3-она. В остальных случаях лечение продолжается до прекращения кровотечений, которое наступает большей частью в течение 5 дней. Согласно изобретению, возможно как лечение острых возникших дисфункциональных маточных кровотечений, так и профилактическое исключениие таких кровотечений.

Конкурентный антагонист прогестерона можно, согласно изобретению, применять, например, локально, энтерально или парентерально. Для предпочтительного энтерального применения речь может идти о таблетках, драже, капсулах, пилюлях, суспензиях или растворах, которые можно получать с обычными для галеники добавками и носителями. Для локального или наружного применения могут использоваться, например, вагинальные свечи.

Следующий пример показывает состав конкурентного антагониста прогестерона для применения согласно изобретению. Другие антагонисты протестерона можно формулировать совершенно аналогично, причем в препарате может содержаться любое предписанное выше количество как пригодное.

Пример рецепта:
11 β- //4-N, N-Диметиламино/-фенил/-17 α- гидрокси-17b-/3-гидроксипропил/-13 α- метил-4,9-гонадиен-3-он - 100,0 мг
Лактоза - 140,5 мг
Кукурузный крахмал - 69,5 мг
Поливинилпирролидон - 2,5 мг
Аэрозил - 2,0 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Общий вес таблетки, которую изготовляют обычным способом на таблетирующем прессе - 315,0 мг
Пример 1
Острое лечение метрорагии с помощью одноразового приема онапристона.

Женщин с дисфункциональной метрорагией лечат одноразово с помощью 200 - 400 мг онапристона (Onapriston) орально. Предпочтительно лечение в лютеальной фазе цикла. Лечение приводит к остановке кровотечения в течение 2 - 4 дней.

Пример 2
Острое лечение менорагии и гиперменореи с помощью одноразового приема онапристона.

Женщин с менорагией и гиперменореей лечат орально на 28-й день цикла или в первый день кровотечения одноразово с помощью 200-400 мг онапристона (onapriston). Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /около 30 мл/ и продолжительности /около 5 дней/.

Пример 3
Профилактическое лечение метрорагии с помощью одноразового приема онапристона (onapriston).

Женщин с дисфункциональными метрорагиями лечат одноразово с помощью 200-400 мг онапристона (onapriston) каждые 28 дней, орально. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /около 30 мл/ и продолжительности /примерно 5 дней/ и предотвращает возникновение метрорагии. Лечение продолжается через 3-6 циклов.

Пример 4
Профилактическое лечение менорагий и гиперменореи с помощью одноразового приема онапристона (onapriston).

Женщины с менорагиями и гиперменореями лечатся орально каждые 28 дней с помощью 200-400 мг онапристона (onapriston). Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /примерно 30 мл/ и продолжительности /примерно 5 дней/ и предотвращает возникновение менорагий и гиперменореи. Лечение продолжается через 3 - 6 циклов.

Пример 5
Острое лечение метрорагий с помощью многократного введения онапристона (onapriston).

Женщины с дисфункциональными метрорагиями лечатся орально с помощью 200-400 мг/в день онапристона (onapriston) до остановки кровотечения, макмимум более 10 дней. Начало лечения должно проводиться предпочтительно в лютеальной фазе цикла.

Пример 6
Острое лечение менорагий и гиперменореи с помощью многократного приема онапристона (onapriston).

Женщины с менорагиями и гиперменореей лечатся на 28-й день цикла или в первый день кровотечения с помощью 200-400 мг/в день онапристона (onapriston) орально до остановки кровотечения, максимально в течение 10 дней. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /примерно 30 мл/ и продолжительности /примерно 5 дней/ и, благодаря этому, предотвращает увеличенные кровопотери.

Пример 7
Профилактическое лечение метрорагий с помощью многократного приема онапристона (onapriston).

Женщины с дисфункциональными метрорагиями лечатся в течение максимум 10 дней с помощью 200-400 мг/в день онапристона (onapriston) орально каждые 28 дней. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /примерно 30 мл/ и продолжительности /примерно 5 дней/ и предотвращает возникновение метрорагий. Лечение продолжается через 3-6 циклов.

Пример 8
Профилактическое лечение менорагий и гиперменореи с помощью многократного приема онапристона (onapriston).

Женщины с менорагиями и гиперменореей лечатся каждые 28 дней в течение максимум 10 дней с помощью 200-400 мг/в день орально. Лечение вызывает подобное менструации кровотечение нормальной интенсивности /примерно 30 мл/ и продолжительности /примерно 5 дней/ и предотвращает возникновение менорагии и гиперменореи. Лечение продолжается через 3 - 6 циклов.

При лечении согласно изобретению дисфункциональных маточных кровотечений с использованием конкурентного антагониста прогестерона как сокращается обычно наблюдаемая продолжительность кровотечения, так и заметно уменьшается интенсивность, т.е. кровопотери.

Изобретение относится к медицине. Предложено применение конкурентных антагонистов прогестерона при лечении дисфункциональных маточных кровотечений. Средства воздействуют на сосуды эндометрия без побочных эффектов. 7 з.п.ф-лы.

1. Применение конкурентного антагониста прогестерона в качестве активного вещества для получения лекарственных средств при лечении дисфункциональных маточных кровотечений. 2. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1 для получения лекарственных средств при лечении метрорагий. 3. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1 для получения лекарственных средств при лечении менорагий. 4. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1 для изготовления лекарственных средств при лечении гиперменореи. 5. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1, представляющего собой
11β-((4-N, N-диметиламино)фенил)17β-гидрокси-17α-пропинил-4,9/10/-эстрадиен-3-он (RU 38486),
11β-((4-N,N-диметиламино)фенил)17β-гидрокси-18-метил-17α-пропинил-4,9(10)-эстрадиен-3-он,
11β-((4-N, N-диметиламино)фенил)17аβ-гидрокси-7аα-пропинил-D-гомо-4,9(10), 16-эстрадиен-3-он,
11β-р-метоксифенил-17β-гидрокси-17α-этинил-4,9(10)-эстрадиен-3-он,
11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(проп-1-инил)-4,9(10)-эстрадиен-3-он,
11β-(4-диметиламинофенил)-17α-гидрокси-17β-(3-гидрокси-пропил)-13α-метил-4,9-гонадиен-3-он,
(Z)-11β-[4-(диметиламино)фенил]-17β-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-эстр-4-en-3-он,
11β,19-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(3-гидроксипроп-1-(Z)-енил)-4,9(10)-эстрадиен-3-он,
11β,19-(4-(цианфенил)-17β-гидрокси-17α-(3-гидроксипроп-1-(Z)-енил)-4-андростен-3-он или 11β,19-(4-(3-пиридинил)-о-фенилен)-17β-гидрокси-17α-(3-гидроксипроп-1-(Z)-енил)-4-андростен-3-он. 6. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1 в ежедневной единице дозирования 1 - 600 мг для получения лекарственного средства при лечении дисфункциональных маточных кровотечений. 7. Применение конкурентного антагониста прогестерона по п.1 или 6 в количестве 50 - 400 мг. 8. Применение по одному из пп.1, 6 и 7, в котором конкурентный антагонист представляет собой 11β-[4-диметиламинофенил]-17α-гидрокси-17β-(3-гидрокси-пропил)-13α-метил-4,9-гонадиен-3-он в количестве 50 - 400 мг или (Z)-11β-[4(диметиламино)фенил]-17β-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-эстр-4-en-3-он в количестве 50 - 400 мг.