БЕТА-АМИНОВИНИЛКЕТОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C323/32 C07C319/20 

Изобретение относится к новым β-аминовинилкетонам, имеющим ароматический заместитель на атоме углерода, соединенном с аминогруппой, к способу их получения из нитрилов и метилорганокетона и их использованию для получения ароматических β-дикетонов.

Ароматические β-дикетоны общей формулы I

в которой X означает, в частности, алифатическую или циклоалифатическую группу;
Y означает, в частности, ароматическую группу,
интересны тем, что являются промежуточными соединениями в синтезе производных 4-бензоилизоксазолов общей формулы II

которые являются гербицидами с широким спектром действия и хорошо известны в уровне техники (см., в частности, EP-A 0418175).

Синтез производного 4-бензоил-изоксазола из дикетона формулы (I) может быть осуществлен последовательно в следующие два этапа: взаимодействие дикетона формулы I с триалкилортофомиатом или с диалкилацеталем диметилформамида с получением соединения общей формулы III

в которой L означает O-алкильную группу или N,N-диалкиламиногруппу;
обычно эта реакция осуществляется в инертном растворителе, например в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре от 0^oC до температуры кипения смеси с обратным холодильником;
и взаимодействие соединения формулы III с солью гидроксиламина; обычно эта реакция проводится в растворителе, например в этаноле или ацетонитриле, при желании, в присутствии основания или акцептора кислоты, как, например, триэтиламина или ацетата натрия.

Обычно исходный β-дикетон формулы I получают последовательным синтезом, состоящим из трех этапов: этап гидролиза ароматического нитрила общей формулы IV
Y - CN,
с получением соответствующей карбоновой кислоты; этап получения сложного эфира этой кислоты, являющегося производным алифатического спирта, такого, например, как метанол; и этап конденсации указанного сложного эфира с кетоном общей формулы V

осуществляя эту реакцию в присутствии сильного основания в условиях, соответствующих реакции Клайсена.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения из ароматического нитрила β-дикетонов, являющихся промежуточными соединениями в синтезе производных 4-бензоилизоксазолов, который имел бы ограниченное число стадий, высокий выход и был бы легко осуществим в промышленности.

В соответствии с этим способом готовят β-аминовинилкетон, который имеет ароматический заместитель на атоме углерода, соединенном с аминогруппой, это соединение характеризуется тем, что, с одной стороны, оно является новым соединением, а с другой стороны, оно может легко превращаться в желаемый β-дикетон путем реакции превращения либо аминовинилкетона, выделенного из реакционной среды, в которой он получен, либо непосредственно реакционной среды, содержащей аминовинилкетон.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения являются β- аминовинилкетоны общей формулы VI

в которой R¹ - C₃-C₆-циклоалкил;
R² - C₁-C₄-алкилтиогруппа;
R³ - трифторметил;
n = m = 1.

В качестве особенно предпочтительных β-аминовинилкетонов можно назвать соединения формулы VI, в которой R¹ означает циклопропильную или 1-метилциклопропильную группу; R² - метилтио или этилтиогруппу, R³ - трифторметил.

В качестве примера конкретных β-аминовинилкетонов можно назвать, в частности, 1-амино-3-циклопропил-1-(2-метилтио-4-трифторметил-фенил)-1-пропен-3-он.

Вторым объектом настоящего изобретения является способ получения β-аминовинилкетонов общей формулы VI

где R¹ - R³, m, n имеют указанные значения,
заключающийся в том, что соответствующий метилциклоалкилкетон формулы VII
R¹COCH₃
подвергают конденсации с ароматическим нитрилом формулы VIII

в которых R², R³, n и m имеют одно из определений, указанных выше для формулы VI,
причем указанная реакция конденсации ведется в инертной атмосфере, при длительном нагревании в среде инертного растворителя в присутствии сильного основания, выбранного из алкоголята щелочных металлов, являющихся производными первичного одноатомного спирта, в структуре которого группа CH₂OH является остатком группы с разветвленной цепью, в которой атом углерода, непосредственно связанный с группой CH₂OH, сам связан с 2-3 атомами углерода, причем эти другие атомы углерода принадлежат одинаковым или различным алкильным радикалам, каждый из которых выбран из линейного или разветвленного алкила, содержащего до 3 атомов углерода, с получением смеси на основе аминовинилкетонов, содержащих, кроме соединения VI, в частности, пиримидин общей формулы IX

где Ar имеет идентичное значение и означает группу

в которой R², R³, m и n имеют значения, указанные выше,
и/или амид формулы
ArCONH₂,
где Ar имеет значения, указанные выше,
из которой выделяют соединение VI.

Реакция конденсации обычно осуществляется при немного повышенном давлении инертного газа, например, азота или аргона, в среде инертного растворителя или смеси инертных растворов.

Предпочтительными растворителями являются апротонные, полярные растворители, не смешивающиеся с водой, например, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, бензол, хлорбензол, толуол.

Реакция проводится при 30 - 120^oC, предпочтительной температурой является та, которая входит в указанный интервал и соответствует температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Продолжительность реакции может меняться в зависимости от выбранной температуры и составлять, например, от 30 минут до 5 часов.

Реакция протекает, предпочтительно, при следующих соотношениях ингредиентов, моль:
Ароматический нитрил формулы VIII - 1
Метилорганокетон формулы VII - 1-4, предпочтительно 1,3-2
Алкоголят - 1-4, предпочтительно 1,3-2
Когда речь идет об использовании сильного основания, то можно, например, назвать алкоголяты натрия или калия, являющиеся производными следующих спиртов:
изобутилового спирта (CH₃)₂ CH-CH₂-OH,
изопропилового спирта (CH₃)₂-CHOH,
втор-бутилового спирта CH₃(C₂H₅)-CHOH,
трет-бутилового спирта (CH₃)₃-COH,
диметилфенилметилового спирта (CH₃)₂(C₆H₅)-COH,
трифенилметилового спирта (C₆H₅)₃-COH,
или растворы этих алкоголятов в вышеуказанных спиртах.

Наилучшие результаты получены при осуществлении реакции конденсации в присутствии сильного основания, выбранного из группы, содержащей: (а) алкоголяты, являющиеся производными щелочных металлов и третичных одноатомных спиртов, в структуре которых каждый из 3 остатков, одинаковых или различных, соединенных с группой COH, является радикалом, выбранным из линейного алкил-радикала, имеющего 1 или 2 атома углерода, и фенил-радикала, например, алкоголяты натрия и калия, являющиеся производными спиртов следующих формул (CH₃)₃-COH, (CH₃)₂(C₆H₅)-COH и (C₆H₅)₃-COH; и (б) растворы алкоголятов (а) в одноатомных спиртах, из которых они получены.

Приготовление алкоголята может быть выполнено различными способами: можно приготовить алкоголят путем растворения щелочного металла в соответствующем спирте; или же можно приготовить алкоголят путем взаимодействия метилата щелочного металла с соответствующим спиртом; другой способ состоит во взаимодействии гидрида щелочного металла с соответствующим спиртом. Получить алкоголят можно вне реакционной среды, где протекает реакция конденсации, или можно получить его in situ. Обычно это приготовление производится известным методом с использованием 1-5 моль, предпочтительно 1,1-4 моль соответствующего спирта на 1 моль щелочного агента (щелочной металла, щелочной метилат, щелочной гидрид). Образованный алкоголят может использоваться в чистом виде или в виде раствора в непрореагировавшем спирте, из которого он получен, если этот спирт использовался в избытке. Когда в настоящем описании говорят о "растворах алкоголятов в одноатомных спиртах, из которых они получены", то это означает растворы, которые могут содержать до 4 моль спирта, предпочтительно от 0,1 до 3 моль спирта на 1 моль сильного алкоголятного основания.

После того, как прореагировал весь нитрил формулы VIII реакционную среду охлаждают, доводят pH до нейтрального значения путем добавления определенного количества водородной кислоты или минеральной оксикислоты и добавляют воду в количестве, достаточном для растворения образованных солей; целесообразно кислоту и воду вводить вместе в виде водного раствора, разбавленного кислотой.

Если реакцию конденсации проводят в среде растворителя, не смешивающегося с водой, то получают в конце серии обработок, описанных выше, двухфазную водно-органическую среду. Органическую фазу, которая содержит образованный аминовинилкетон, отделяют, например, путем декантации, затем концентрируют путем удаления растворителя (или растворителей).

Остаточный продукт, полученный таким образом, после удаления растворителя (или растворителей) состоит, в основном, из β-аминовинилкетона формулы VI. Выражение "состоит, в основном" означает, что β-аминовинилкетон может в некоторых случаях находиться в остаточном продукте в виде смеси с незначительным количеством побочного (побочных) соединения (соединений), представляющего собой:
^*пиримидин общей формулы IX

^*и/или амид общей формулы X

в которых радикалы Ar, идентичные друг к другу, означают группу

радикал R¹ имеет общие или предпочтительные значения, указанные выше для аминовинилкетона формулы VI.

В настоящем описании выражение "смесь на основе аминовинилкетона" означает, что остаточный продукт состоит из смеси β-аминовинилкетона формулы VI с незначительным количеством побочного (побочных) соединения (соединений) формулы IX и/или X. Количества побочного соединения (соединений), выраженные в молярных % побочного соединения (соединений) в смеси на основе аминовинилкетона, могут быть не больше: пиримидина формулы IX: 14%, амид формулы X: 35%.

Если остаточный продукт находится в виде смеси на основе аминовинилкетона, то можно получить β-аминовинилкетон в чистом виде, подвергая смесь перекристаллизации в соответствующем растворителе, таком, как, например, толуол или смесь толуол/циклогексан.

Если реакцию конденсации проводят в среде растворителя, смешивающегося с водой, то можно выделить β-аминовинилкетон или смесь на основе аминовинилкетона, подвергая реакционную среду после добавления кислоты и воды, например, экстракции с третьим соответствующим растворителем, при необходимости удалив предварительно весь реакционный растворитель (растворители) или часть его (их).

Третьим объектом изобретения является использование β- аминовинилкетонов формулы (VI) или смеси на основе аминовинилкетонов для получения β-дикетонов общей формулы XI

в которых символы R¹, R², R³, n и m имеют значения, общие или предпочтительные, указанные выше для соединений формулы VI.

Указанный способ получения дикетонов формулы XI заключается в том, что β- аминовинилкетон формулы VI или смесь на основе аминовинилкетона подвергают реакции гидролиза, действуя, при необходимости, в среде инертного растворителя в присутствии воды и сильной минеральной или органической кислоты.

Реакцию гидролиза можно проводить без растворителя или в среде растворителя путем добавления затем к исходным реагентам инертного растворителя или смеси инертных растворителей.

Когда работают в среде растворителя, что соответствует предпочтительному варианту осуществления, то целесообразно использовать растворитель, который идентичен тому, который используется в способе получения β- аминовинилкетона, в частности, растворитель, не только идентичный, но и, кроме того, полярный, апротонный и не смешиваемый с водой. Более предпочтительным вариантом является тот, который состоит во введении β- аминовинилкетона или смеси на основе аминовинилкетона в виде органической фазы, которая получается после отделения водной фазы из двухфазной водно-органической среды, которая получается в конце серии обработок реакционной среды способа получения β- аминовинилкетона. Этот вариант осуществления является особенно интересным, так как он позволяет проводить реакцию конденсации и гидролиз на одной и той же аппаратуре без необходимости выделения β- аминовинилкетона в конце реакции конденсации и без необходимости существенно изменять состав реакционной среды, чтобы перейти от реакции конденсации к реакции гидролиза.

Реакцию гидролиза осуществляют при 40 - 120^oC, когда работают в среде растворителя, то температура в этом случае предпочтительна той, которая соответствует температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Продолжительность реакции может изменяться в зависимости от выбранной температуры между, например, 30 минутами и 5 часами.

Реакцию осуществляют предпочтительно при следующем соотношении ингредиентов, моль:
β- Аминовинилкетон формулы VI - 1
вода - 1-20, предпочтительно 1,5-10
сильная кислота, ионов H⁺ 1-6, предпочтительно 1,1-4.

Под сильной минеральной или органической кислотой понимают, в частности, моно- или поликислоту, содержащую или не содержащую кислород, у которой по крайней мере одна из кислотных функций (если их несколько) имеет константу ионизации в воде, pKa, ниже или равную 3. В качестве кислот этого типа можно назвать из минеральных кислот соляную, серную, ортофосфорную, пирофосфорную. Из органических кислот можно назвать органическую сульфокислоту, в частности паратолуолсульфокислоту, метансульфокислоту, нафталинсульфокислоту; фосфорно-органические кислоты, в частности моноалкил- или моноарилфосфоновые кислоты, такие, как метилфосфоновая или бензолфосфоновая; сильные галогенсодержащие поликарбоновые кислоты, такие, как дигалоген- и тригалоген- (в частности, хлор и фтор) уксусные или пропионовые кислоты. Согласно изобретению предпочитают использовать в качестве сильной кислоты минеральные моно- или поликислоты, содержащие или не содержащие кислород, более конкретно соляную или серную кислоты.

Целесообразно, воду и сильную кислоту, которые необходимы для реакции, вместе вводить в среду в виде водного раствора кислоты, нормальность и количество которой определены так, чтобы ввести нужное количество воды и количество ионов H⁺.

После того, как весь β-аминовинилкетон прореагировал, охлаждают реакционную среду и затем проводят ряд известных обработок этой среды, чтобы выделить от нее образованный β-дикетон формулы XI.

Например, когда гидролиз ведется в среде растворителя, не смешивающегося с водой, то образуется двухфазная водно-органическая реакционная среда и тогда обработка состоит в том, чтобы выделить органическую фазу, содержащую образованный β-дикетон, например, путем декантации, а потом направить указанную органическую фазу на концентрирование путем удаления реакционного растворителя (растворителей).

Когда гидролиз ведется с использованием смеси на основе аминовинилкетона, то обычно в конечной органической фазе наряду с β-дикетоном образуется побочное (побочные) соединение (соединения) - пирамидин и/или амид (которые не подвергаются существенной модификации при гидролизе), о которых говорилось выше.

После удаления растворителя (растворителей) полученный β-дикетон может быть очищен при необходимости путем перекристаллизации известным способом.

Следующие примеры, данные в качестве иллюстрации, показывают, как изобретение может быть осуществлено на практике.

Пример 1. Получение β-аминовинилкетона согласно изобретению.

Используют аппарат, состоящий из трехгорлой стеклянной колбы объемом 100 мл, снабженной термометром, холодильником восходящего типа, системой подогрева, системой перемешивания и системой циркуляции аргона при небольшом повышенном давлении.

В реактор с температурой окружающей среды (25^oC) последовательно вводят 10,9 г (0,050 моль) 1-циано-2-метилтио-4-трифторметилбензола; 50 см³ метил-трет-бутилового эфира; 7,5 см³ (0,075 моль) циклопропилметилкетона и 7,2 г (0,075 моль) трет-бутилата натрия в чистом виде.

Эта смесь перемешивается и нагревается с обратным холодильником (57^oC) в течение 3 часов 30 минут.

После охлаждения до температуры окружающей среды в реакционную среду добавляют 25 см³ 1 н. водного раствора HCl, который доводит pH до нейтральной величины и образует двухфазную водно-органическую среду.

Водную и органическую фазу разделяют. Затем органическую фазу экстрагируют с помощью 25 см³ воды, потом ее концентрируют путем удаления растворителя посредством дистилляции при уменьшенном давлении.

Полученный остаточный продукт анализируют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты анализа следующие: 1) молярное превращение исходного нитрила 100%, 2) образована смесь из 3 следующих компонентов:
2.1. β-аминовинилкетон формулы

с молярным выходом 92% по отношению к прореагировавшему нитрилу.

2.2. Пиримидин формулы

где Ar

с молярным выходом 4% по отношению к прореагировавшему нитрилу, и
2.3. Амид формулы

где Ar

с молярным выходом 4% по отношению к прореагировавшему нитрилу.

β-Аминовинилкетон в чистом виде получен путем перекристаллизации вышеуказанной смеси в 50 см³ толуола. Анализ ЯМР, ИК и масс-спектр подтверждают структуру, описанную выше:
ЯМР (¹H, CDCl₃): 0,75 - 0,98 ч/млн (м, 4H); 1,71 ч/млн (м, 1H), 2,44 ч/млн (с, 3H); 5,0 ч/млн (с, 1H); 5,28 ч/млн (с, 1H), 7,38 ч/млн (м, 3H); 9,65 ч/млн (с, 1H);
Спектр ИК: 3413 - 3254 см^-1(NH₂); 1613 см^-1 (C=O); 1320 - 1140 см^-1 (CF₃); 2924 см^-1 (SCH₃);
Масс-спектр (аппарат: VGZAB 2 SF, источник: EICI; M/ΔM = 2000):M = 301 г.

Пример 2. Получение β-дикетона согласно изобретению.

Применяемая аппаратура описана в примере 1.

Работают согласно примеру 1 точно так, как там указано, но останавливают процесс на стадии получения двухфазной водно-органической среды и отделяют водную фазу от органической фазы, которая остается в применяемом реакторе. Эта органическая фаза содержит три соединения 2.1, 2.2 и 2.3, которые описаны в примере 1.

Затем в органическую фазу добавляют 10 см² 10 H водного раствора серной кислоты. Образуется снова - двухфазная водно-органическая среда, которую перемешивают и нагревают при 60^oC в течение 3 часов.

По окончании этого времени, после охлаждения до температуры окружающей среды (25^oC), обе фазы разделяют. Органическую фазу экстрагируют с помощью 20 см³ водного раствора NaHCO₃, содержащего 5 г бикарбоната на литр, затем с помощью 20 см³ воды. Растворитель органической фазы затем удаляют. Полученный остаточный продукт перекристаллизовывают в 40 см³ метанола и таким образом получают β-дикетон в чистом виде формулы

Анализы ЯМР и масс-спектрометрия подтверждают структуру, указанную выше:
ЯМР (¹H, CDCl₃):
форма енола (90 мол.%): 0,96 - 1,17 ч/млн (мн, 4H); 1,09 ч/млн (м, 1H); 2,45 ч/млн (с, 3H); 6,03 ч/млн (с, 1H для =CH - CO); 7,35 - 7,56 ч/млн (м, 3H); > 11 ч/млн (с, 1H);
форма кетона (10 мол.%): 4,2 ч/млн (с, 2H для CO-CH₂-CO);
масс-спектр: M = 302 г.

Т.пл. = 60^oC.

Описываются новые β-аминовинилкетоны общей формулы (VI), в которой R¹ - С₃-С₆-циклоалкил, R² - С₁-С₄-алкилтиогруппа, R³ - трифторметил, n = m =1. Описывается также способ их получения. Указанные соединения могут найти применение для получения ароматических β-дикетонов. 3 с. и 4 з.п.ф-лы.

1. β-Аминовинилкетоны общей формулы VI

в которой R¹ - C₃ - C₆-циклоалкил;
R² - C₁ - C₄-алкилтиогруппа;
R³ - трифторметил,
n = m = 1. 2. Способ получения β-аминовинилкетонов общей формулы VI

где R¹ - R³, m и n имеют указанные значения,
отличающийся тем, что соответствующий метилциклоалкилкетон формулы VII
R¹COCH₃ ,
подвергают конденсации с ароматическим нитрилом формулы VIII

где R², R³, m и n имеют указанные значения,
в инертной атмосфере при длительном нагревании в инертном растворителе в присутствии сильного основания, выбранного из алкоголятов щелочных металлов, являющихся производными первичного одноатомного спирта, в структуре которого группа CH₂OH является остатком группы с разветвленной цепью, в которой атом углерода, непосредственно связанный с группой CH₂OH, сам связан с 2 - 3 атомами углерода, причем эти другие атомы углерода принадлежат одинаковым или различным алкильным радикалам, каждый из которых выбран из линейного или разветвленного алкила, содержащего до 3 атомов углерода, с получением смеси на основе аминовинилкетонов, содержащих, кроме соединения VI, в частности пиримидин общей формулы IX

где Ar имеет идентичное значение и означает группу

в которой R², R³, m и n имеют указанные значения,
и/или амид формулы
ArCONH₂,
где Ar имеет указанные значения
из которой выделяют соединение VI. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что инертный растворитель выбран из полярных апротонных растворителей, не смешивающихся с водой. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при следующем молярном соотношении ингредиентов, моль:
Ароматический нитрил формулы VIII - 1
Метилциклоалкилкетон формулы VII - 1 - 4
Алкоголят - 1 - 4
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный алкоголят является алкоголятом натрия или калия. 6. Способ по любому из пп.2 - 5, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при 30 - 120^oС. 7. β-Аминовинилкетоны формулы VI по п.1 в свободном виде или в виде смеси, полученной по п.2, для приготовления β-дикетонов общей формулы XI

где R¹ - R³, m и n имеют значения, указанные в п.1.