СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АЦИЛ-5'-ДЕЗОКСИ-5-ФТОРЦИТИДИНА Российский патент 1999 года по МПК C07H19/06 

Изобретение касается нового способа получения N'-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных, которые являются ценными продуктами как лекарственный препарат. В частности, данное изобретение касается способа применения новых 5'-деокси-5-фтор-N⁴-2'-0,3'-O-триацитидиновых производных в качестве промежуточных соединений.

N⁴-Ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные, представленные указанной ниже формулой, представляют собой соединения, обладающие противоопухолевым действием (Japanese Journal of Cancer Research, Том 81, стр.188 - 195, 1990).

где R² является алкиловым, циклоалкиловым, алкениловым, аралкиловым, арильным или алкокси радикалом.

Способ получения указанных соединений при использовании в качестве исходного продукта 5'-деокси-5-фтороцитидина описывается в японской патентной заявке Kokai N 153696/1989.

Для избирательного ввода ацилового радикала (R²CO) в аминовый радикал данного соединения настоящий способ включает этапы первоначального ввода защитного радикала, такого как изопропилиденовый радикал, силиловый радикал, и т. д. , в гидроксильный радикал в сахарной группе этого соединения, последующего ацилирования аминового радикала в группе цитозинового основания, и, наконец, удаления защитного радикала с использованием кислотного или другого аналогичного катализатора.

где R¹ имеет те же значения, что указаны выше.

Таким образом, указанный способ включает: (1) этап ввода защитного радикала в гидроксильный радикал 5'-деокси-5-фтороцитидина, (2) этап ацилирования аминового радикала и (3) этап удаления защитного радикала. В указанных этапах должен вводиться и удаляться защитный радикал, который необязательно находится в молекулярной структуре конечного соединения.

Кроме того, 5'-деокси-5-фторцитидин как исходный продукт получается, например, из 5-фтороцитозина с получением промежуточного 5-фтороцитидина (Chem. Pharm. Bull., Том 26, N 10, стр. 2990, 1978 г.). Однако для осуществления этого способа требуется много этапов (см. японский патент N 34479/1983).

В любом случае обычные способы получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных заключают в себе этапы, в которых защита гидроксильного радикала в сахарном звене и/или аминового радикала в цитозиновом звене соответствующим защитным радикалом (радикалами) и удаление указанного защитного радикала (радикалов) после прекращения желаемых реакций должны осуществляться повторно согласно соответствующим этапам, поэтому затруднительно сказать, что это легко осуществляемые в промышленном масштабе способы.

Целью данного изобретения является новый очень простой и легкий способ получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных формулы V.

Авторы данного изобретения провели исследование успешного осуществляемого промышленного способа получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных. Ими был достигнут успех в осуществлении способа получения указанных производных с использованием легко доступного 5-фтороцитизина и с применением незначительного числа этапов, и были получены прекрасные выходы продукта желаемой степени чистоты по сравнению с обычными выходами. В новом способе производства согласно данному изобретению используется новое соединение, представленное нижеследующей общей формулой (IV)

где R¹ представляет собой радикал низшего алкила, радикал арила или радикал арила, который может иметь (a) заместитель (заместители),
R² представляет собой радикал алкила, радикал циклоалкила, радикал алкенила, радикал аралкила, радикал арила или радикал алкокси, и существенно важным отличительным этапом является этап избирательного удаления только ацильного радикала из сахарного звена молекулы.

Кроме того, ввиду данного отличительного этапа N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные могут быть получены способом, содержащим очень незначительное число этапов и дающим прекрасные выходы продукта по сравнению с обычными способами.

Указанный отличительный этап избирательного деацилирования имеет исключительное преимущество, неожиданное по сравнению с традиционными приемами в отношении ведения процесса, выхода и чистоты продукта.

Известно, что O-ацильный радикал удаляется главным образом щелочью в случае N⁴,O-ацилцитидиновых производных. Однако имеет место также отделение N-ацильного радикала, в связи с чем требуется осуществление усложненных операций отделения и очистки для получения соединения, из которого удалялся бы только O-ацильный радикал и которое имело бы отвечающую требованиям чистоту (J.H.van Boom и др., Nucleic Acids Research, Том 4(4), стр.1047 - 1063, 1977 г).

N⁴-Ацильный радикал N⁴, O-ацилцитидинового производного отделяется относительно легко. В случае, например, N⁴,2'-0,3'-0,5'-O-тетрацилцитидинового производного известно, что может быть удален избирательно лишь N-ацильный радикал просто путем нагревания спирта (см. описание японской патентной заявки Кока N 23085/1977).

Известно также, что при обработке 5-фтор-N⁴,2'0,3'-0,5'-O-тетрацилцитидинового производного 0,5 нормальным метилатом натрия в метаноле при комнатной температуре все ацильные радикалы удаляются с превращением соединения в 5-фтороцитидин (Chem.Pharm.Bull., Том 26, N 10, стр. 2990, 1978 г).

Авторы данного изобретения обнаружили, что в сахарном звене 5'-деокси-5-фтор-N⁴, 2'-0,3-O-триацилтидинового производного может быть избирательно эффективно удален лишь ацильный радикал, в результате чего N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные могут быть получены способом, включающим очень немного этапов при высоком выходе продукта. Эти выводы были настолько удивительными, что их нельзя было ожидать, исходя из обычных известных приемов.

Согласно данному изобретению предусматривается нижеследующий способ получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидина (I):
Способ получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных, представленных общей формулой (V),

где R² - является радикалом алкила, радикалом циклоалкила, радикалом алкенила, радикалом аралкила, радикалом арила или радикалом алкокси,
отличающийся реакций 5-фтороцитозина с соединением общей формулы (II)

где R¹ представляет собой радикал низшего алкила, радикал арила или радикал арила, имеющий заместитель (заместители);
Y представляет собой атом галогена, радикал ацилокси или радикал алкокси,
в результате чего получается соединение общей формулы (III)

где R¹ имеет вышеприведенные значения,
реакцией ацилирования аминового радикала данного соединения, в результате чего получается соединение, представленное общей формулой (IV)

где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения,
и реакцией избирательного деацилирования лишь радикала R¹CO данного соединения.

Кроме того, согласно данному изобретению предусматривается нижеследующий способ (II):
Способ получения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных, представленных общей формулой (V)

где R² является радикалом алкила, радикалом циклоалкила, радикалом алкенила, радикалом аралкила, радикалом арила или радикалом алкокси,
отличающийся реакцией ацилирования аминового радикала 5-фтороцитозина с вводом радикала R²CO в это соединение, в результате чего получается соединение, представленное общей формулой (VI).

где R² имеет вышеприведенные значения, реакцией этого соединения с соединениями, представленными общей формулой (II)

где R¹ представляет собой радикал низшего алкила, радикал арила или радикал арила, который может иметь заместитель (заместители);
Y представляет собой атом галогена, радикал ацилокси или радикал алкокси,
в результате чего получается соединение, представленное общей формулой (IV)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
и реакцией избирательного деацилирования лишь радикалов R¹CO данного соединения.

Указанный выше первый (I) способ представлен нижеследующей реакционной схемой:

Согласно способу (I) данного изобретения N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные могут быть получены с использованием легко доступного 5-фтороцитозина как исходного материала с осуществлением очень незначительного числа этапов путем простых операций с получением прекрасных выходов и отвечающего требованиям чистоты продукта.

Далее будут описаны условия осуществления реакции.

Соединение общей формулы (III) может быть получено путем реакции силилирования производного 5-фтороцитозина соединением общей формулы (II) в растворителе в присутствии катализатора, желательно при температуре 0-100^oC.

Силилирование производного 5-фтороцитозина может осуществляться путем реакции силирующего реагента с 5-фтороцитазином согласно общепринятому способу.

В качестве силирующего реагента могут быть использованы гексаметилдисилазан, триметилхлорсилан и другие вещества. Количество силилирующего реагента составляет предпочтительно от 0,5 до 2 молей на моль 5-фтороцитозина.

Продолжительность реакции силилирования, хотя она зависит от таких условий, как тип исходных материалов, температура реакции, тип основных соединений, тип растворителей и т.д. обычно составляет несколько часов.

В качестве растворителей указанной выше реакции конденсации могут использоваться, например, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, метиленхлорид, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран и т.д.

В соединении общей формулы (II) R¹ означает радикал низшего алкила, радикал арила или радикал арила, который может иметь заместитель (заместители). Примерами указанных выше радикалов могут быть радикалы метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила и т.д. - в качестве радикалов алкила; радикал фенила в качестве радикала арила; и радикал метилфенила, радикал нитрофенила, радикал галогенофенила и т.д. - в качестве радикала арила, который может иметь заместитель (заместители).

V означает атом галогена, например фтора, хлора, брома, иода; радикал ацилокси, например, алканоилокси и бензоилокси, ацилокси группы которых содержат 2-6 атомов углерода, радикал бензоилокси, несущий в своем кольце заместитель, такой как радикал метила, радикал метокси, радикал нитро, галоген и т.д. и радикал алкокси, например метокси, этокси и т.д.

Указанное соединение получается из метил(5-деокси-2,3-O- изопропилиден)-D-рибофуранозида, который может быть получен из D-рибозы (см. публикацию японского патента N 40239/1986). Примерами этого соединения являются 5-деокси-1,2,3-три-O-ацил-D-рибофуранозид, D-деокси-2,3-ди-O-ацил-1-O-метил-D-рибофуранозил, 5-декокси-2,3-ди-O-ацил-1-галогено-D-рибофуранозид и т.д.

Примерами катализаторов являются кислота Льюиса, например, тетрахлорид олова, хлорид цинка, фторид бора, эфирная соль фторида бора, хлорид алюминия, четыреххлористый титан, хлорид сурьмы, треххлористое железо, тетрабромид олова, бромид цинка, тетрахлорид циркония, нитрат серебра и т.д.; трифторметансульфокислота, триметилсилилтрифторметансульфонат; паратолуолсульфоновая кислота; 2,4-динитрофенол и т.д.

Кроме того, соединение общей формулы (III) может быть получено путем реакции соединения общей формулы (II) с использованием указанных выше растворителей, катализаторов и т.д. при температуре от 0 до 100^oC без силилирования 5-фтороцитозина.

Соединение общей формулы (III) может быть также получено путем нагревания до расплавленного состояния силицилированного 5-фтороцитозина или 5-фтороцитозина и соединения общей формулы (II) в присутствии катализатора, например паратолуолсульфокислоты, 2,4-динитрофенола и т.д. без использования растворителя.

Ацилирование соединения общей формулы (III), полученного согласно указанному выше способу, обычно осуществляется путем реакции указанного соединения с активированным производным карбоновой кислоты, представленным общей формулой (VII)
R²CO-Z,
где R² имеет указанные выше значения;
Z является удаляющимся радикалом,
в среде растворителя в присутствии основного соединения при подходящей температуре.

Примерами активированного производного карбоновой кислоты являются галоидангидрид, активный сложный эфир, кислый сложный эфир, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.д. Указанное активированное производное карбоновой кислоты может быть получено общепринятым способом.

Количество соединения общей формулы (VII) составляет не менее 1 моля на моль соединения общей формулы (III).

Соединение общей формулы (IV) может быть получено также путем реакции соединения общей формулы (III) и карбоновой кислоты общей формулы R⁵-COOH, в которой R² имеет указанные выше значения, с вводом конденсирующего реагента, например диэтилцианофосфата, дициклогексилкарбодиимида, пара-толуолсульфонилхлорида, метансульфонилхлорида и т.д., при необходимости в присутствии основания, согласно общепринятому способу.

Количество конденсирующего реагента составляет не менее 1 моль на 1 моль каждой из указанных выше карбоновых кислот.

Продолжительность реакции, хотя она и зависит от таких условий, как тип исходных материалов, температура реакции, тип оснований, тип растворителей и т.д. обычно составляет от нескольких минут до 20 часов.

Примерами оснований, используемых для указанной выше реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, лютидин, N-метилморфолин и т.д. и неорганические основания, такие как гидроокиси, карбонаты или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, например, гидрат окиси натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, метилат натрия или их литиевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, бариевая соль и т.д.

В данном описании под радикалом алкила R² имеется в виду радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, несущей 1-22 атома углерода, например радикал метала, радикал пропила, радикал изопропила, радикал бутила, радикал изобутила, радикал вторбутила, радикал третбутила, радикал пентила, радикал изопентила, радикал неопентила, радикал гексила, радикал изогексила, радикал октила, радикал нонила, радикал децила, радикал ундецила, радикал додецила, радикал тридецила, радикал тетрадецила, радикал пентадецила, радикал гексадецила, радикал гептадецила, радикал нонадецила и т.д.

Под циклоалкиловым радикалом имеются в виду, например, циклопропиловый радикал, циклобутиловый радикал, циклопентиловый радикал, циклогексиловый радикал, адамантиловый радикал и т.д.

Под алкениловым радикалом имеется в виду алкенил, несущий от 2 до 22 атомов углерода и содержащий или не содержащий заместителя (заместители), например аллиловый радикал, 1-пропениловый радикал, бутениловый радикал, 3-метил-2-бутениловый радикал, 1-метил-2-пропениловый радикал, гексениловый радикал, децениловый радикал, ундецениловый радикал, тридецениловый радикал, пентадецениловый радикал, гептадецениловый радикал, гептадекадиениловый радикал, пентатридекатриениловый радикал, нонадецениловый радикал, нонадекадиениловый радикал, нонадекатетраэниловый радикал, 2-фенилвиниловый радикал и т.д.

Под аралкиловым радикалом имеется в виду аралкиловый радикал, имеющий или не имеющий заместителя (заместителей), например бензиловый радикал, 1-фенилэтиловый радикал, метилбензиловый радикал, фторобензиловый радикал, хлоробензиловый радикал, метоксибензиловый радикал, диметоксибензиловый радикал, нитробензиловый радикал, фенетиловый радикал, пиколиловый радикал, 3-индолилметиловый радикал и т.д.

Под арильным радикалом имеется в виду арильный радикал, имеющий или не имеющий заместителя (заместителей), например фенильный радикал, толлиловый радикал, ксилоловый радикал, мезитиловый радикал, кумениловый радикал, этилфенильный радикал, фторофенильный радикал, хлорофенильный радикал, бромофенильный радикал, иодофенильный радикал, дифторофенильный радикал, дихлорофенильный радикал, метоксифенильный радикал, диметоксифенильный радикал, триметоксифенильный радикал, этоксифенильный радикал, диэтоксифенильный радикал, триэтоксифенильный радикал, пропоксифенильный радикал, метилендиоксифенильный радикал, (метил)фенильный радикал, нитрофенильный радикал, цианофенильный радикал, ацетилфенильный радикал, карбамоилфенильный радикал, метоксикарбамоилфенильный радикал, нафтиловый радикал, бифенилиловый радикал, тиениловый радикал, фуриловый радикал, нитрофуриловый радикал, пирролиловый радикал, метилпирролиловый радикал, имидазолиловый радикал, пиразолиловый радикал, пиридиловый радикал, метилпиридиловый радикал, пиразиниловый радикал и т.д.

Под алкокси радикалом имеются в виду, например, метоксирадикал, этокси радикал, пропокси радикал, бутокси радикал, пентилокси радикал, гексилокси радикал, октилокси радикал, нонилокси радикал и т.д.

В качестве растворителей для указанного выше процесса ацилирования могут использоваться полярный или неполярный растворители, такие как ацетонитрил, хлороформ, дихлорэтан, метиленхлорид, нитрометан, диметилформамид, ацетон, диметилацетоамид, гексаметилфосфоамид, диметилсульфоксид, пиридин, лутидин и т.д.

При осуществлении указанного способа реакция протекает очень легко, и соединение общей формулы (IV) получается требуемой степени чистоты и с высокими выходами обычно в результате обработки реакционного раствора согласно общепринятому способу с последующим вводом подходящего растворителя в остаточный продукт с целью его перекристаллизации. Кроме того, получаемое соединение имеет высокую степень чистоты и высокий выход, поэтому оно может быть использовано для реакции в следующем этапе как таковое без его извлечения.

В качестве растворителей для процесса перекристаллизации могут использоваться, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.д.; простые эфиры, такие как изопропиловый простой эфир и т.д.; метилацетат; этилацетат и т.д.

Кроме того, в случае необходимости в результате перекристаллизации могут быть легко получены соединения с более высокой степенью чистоты.

Далее будет описана реакция получения N'-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновых производных из соединения общей формулы (IV), полученного согласно указанному выше способу.

Авторы данного изобретения установили, что только ацил O-ацилового радикала избирательно удаляется из соединения общей формулы (IV) в растворителе вприсутствииоснования,врезультатечегополучаютсяN⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные, представленные указанной выше формулой (V).

Данная реакция может быть представлена нижеследующей реакционной схемой:

где R¹ и R² имеют указанные выше значения.

В указанные выше способы согласно данному изобретению вводится отличительный этап, заключающийся в том, что соединение общей формулы (IV) избирательно деацилируется в растворителе в присутствии основания.

Температура реакции на данном отличительном этапе не имеет ограничения ввиду того, что она выбирается из значений различного диапазона в соответствии с такими условиями, как тип материалов, тип растворителей, тип оснований, концентрация соответствующих оснований и т.д. Обычно это комнатная температура или ниже комнатной, предпочтительно в пределах от 0 до 30^oC.

Продолжительность реакции, хотя и зависит от таких условиях, как тип исходных материалов, температура реакции, тип оснований, тип растворителей и т.д., обычно находится в пределах от нескольких минут до примерно 20 часов.

Основания растворяются в воде или органическом растворителе или в смешанном растворе воды с органическим растворителем и используются для данной реакции.

В качестве оснований используются как неорганические, так и органические основания.

В качестве неорганических оснований используются гидроокиси, карбонаты или алкоголяты щелочного или щелочноземельного металла, такие как гидрат окиси натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, метилат натрия, или их литиевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, бариевая соль и т.д. Могут использоваться также органические основания, аммиак, триэтиламин, дибутилуретан, гидрат окиси тетраметиламмония, сильно основные анионообменные смолы (OH тип) и т.д.

Эти основания могут использоваться при подходящей концентрации. Однако обычно желательно использовать такую же концентрацию, как и раствора (0,4-2 нормальную).

Кроме того, количество основания, хотя и зависит от типа и комбинации используемых растворителей, должно быть таким, чтобы соответствовать 1 мол. эквиваленту соединения общей формулы (IV), предпочтительно 1-4 мол. эквивалентам.

В качестве растворителей используются полярные или неполярные жидкости, например, вода; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан; ацетоны; амиды кислот, такие как диметилформамид, галогениды углерода, такие как метиленхлорид, хлороформ и т.д.; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т. д. Они могут использоваться независимо друг от друга или в комбинации друг с другом.

В случае использования гетерогенной системы, например воды с метиленхлоридом и т.д., конечный продукт может быть получен с высоким выходом.

Кроме того, когда растворители представляют собой гетерогенные системы, реакция может протекать путем ввода фазопереносящего катализатора.

После прекращения реакции соединение общей формулы (V) получают согласно общепринятым способам отделения и очистки. Способы отделения и очистки соединения общей формулы (V) не являются специфическими и поэтому могут осуществляться путем комбинации способов, предназначенных для обычных процессов отделения и очистки.

Что касается оснований, то целесообразно использовать на промышленной основе такие неорганические основания, которые не являются дорогими.

Как описано выше, этап избирательного деацилирования, являющийся отличным этапом данного способа, имеет значительное промышленное преимущество ввиду того, что соединение формулы (V) может быть получено из соединения общей формулы (IV) путем использования недорогостоящего основания путем осуществления простых процедур, и это соединение получается с высокими выходами и высокой степенью чистоты.

Выходы продуктов на соответствующих этапах указанного способа согласно данному изобретению очень высокие. Кроме того, промежуточные продукты, получаемые на соответствующих этапах, также могут быть использованы на соответствующих этапах.

Указанные выше новые соединения, представленные общей формулой (IV), могут быть получены из 5-фтороцитозина согласно описанному ниже способу.

А именно они могут быть получены путем ацилирования 5-фтороцитозина с последующей реакцией полученного соединения общей формулы (VI)

где R² имеет указанные выше значения,
то есть путем взаимодействия N⁴-ацил-5-фтороцитозинового производного с соединением общей формулой (II).

Таким образом, согласно данному изобретению предусматривается второй способ, описанный выше.

Данная реакция осуществляется как химическое взаимодействие 5-фтороцитозина с указанным выше соединением общей формулы (VII) в растворителе при походящей температуре в пределах от комнатной температуры до температуры флегмообразования согласно общепринятому способу.

Продолжительность реакции, хотя и зависит от таких условий, как тип исходных материалов, температура реакции, тип оснований, тип растворителей и т. д., обычно составляет от десяти до нескольких часов.

В качестве растворителей в реакции ацилирования используются те же растворители, что и в первом способе.

Количество ацилирующего реагента обычно составляет не менее 1 моль на 1 моль 5-фтороцитозина.

Соединение общей формулы (IV) может быть получено путем силилирования соединения общей формулы (VI), полученного согласно описанному выше способу, то есть силилирования N⁴-ацил-5-фтороцитозинового производного с использованием указанного выше силилирующего реагента, с последующим химическим взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы (II) в присутствии или в отсутствии растворителя в присутствии катализатора.

Реакция соединения общей формулы (VI) или силилирование производного соединения общей формулы (VI) соединением общей формулы (II) может осуществляться в тех же условиях, что указаны выше для реакции 5-фтороцитозина с осединением общей формулы (II).

Количество используемого силилирующего реагента составляет предпочтительно 0,5 - 2 моль на 1 моль соединения общей формулы (VI).

Реакция обычно осуществляется при комнатной температуре или ниже. При необходимости может применяться охлаждением льдом.

Продолжительность реакции, хотя и зависит от таких условий, как тип материалов, температура реакции, тип растворителей и т.д., обычно составляет несколько часов.

Способ получения соединения общей формулы (IV) может быть представлен нижеследующей реакционной схемой.

где R¹ и R² имеют указанные выше значения.

Соединение общей формулы (IV) может быть также получено путем реакции соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (II) в присутствии или в отсутствие растворителя в присутствии катализатора таким же образом, как указано выше.

Соединения общей формулы (IV) являются новыми веществами.

Ниже даются примеры типичных соединений формулы IV:
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-пальмитоилцитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-октилоцикалбонилцитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3-метилбензоил)цитидин,
5'-деокси-2', 3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(2-метоксибензоил)цитидин,
N⁴-(4-хлорбензоил)-5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(4-нитробензоил) цитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(4-нитробензоил)цитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(2-фуроил)цитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(никотиноил)цитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(2-теноил)цитидин,
N⁴-кротоноил-5'-декоси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидин,
N⁴-циклогексансарбонил-5'-декосин-2',3'-ди-O-ацетил-5- фтороцитидин,
5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(фенилацетил(цитидин и
5'-декосин-2', 3'-ди-O-4-толуил-5-фторо-N⁴-(3,4,5- триметоксибензоил)цитидин.

Далее настоящий способ иллюстрируется конкретными примерами.

Пример 1. 25,8 г 5-Фтороцизина суспендируется в 103 мл толуола и 32,3 г гексаметилдисилазана. Смесь нагревается, и реакция осуществляется при температуре 110^oC в течение 3 ч. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении в остаточный продукт добавляют 330 мл метиленхлорида и 59,3 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -γ- D-рибофуранозида. Затем вводят по каплям 62,5 г безводного четыреххлористого олова в течение 10 мин при охлаждении льдом. После перемешивания смеси при комнатной температуре еще в течение 2 ч вводят 101 г бикарбоната натрия с последующим вводом по каплям 35 мл воды в течение 20 мин. После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч нерастворимый материал отфильтровывают, и фильтрат промывают 100 мл 4%-ного раствора бикарбоната натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаточный продукт перекристаллизовывают путем ввода 180 мл изопропанола. Затем кристаллы извлекают и в результате получается 49,9 г (76%) 5'-деокси-2'-3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидина.

Точка плавления продукта после перекристаллизации указанных кристаллов из изопропанола составляет 191.5 - 193.2^oC.

Ультрафиолетовый спектр поглощения:
λ_макс (H₂) нм: 278(E=7800), 239(E=8800), 193(E=19100).

Оптическое вращение:
[α]_D (20^oC): +86(CHCl₃, C=1)
Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, CDCl₃):
1,45 (д. , J=6,4 Гц, 3H), 2,08 (с., 3H), 2,09 (с., 3H), 5,96 (д.д., (J= 4,4 Гц, 1,5 1,5), Гц, 1H), 7,38 (д., J=6,4 Гц, 1H).

Пример 2. 1,29 г 5-Фтороцитозина суспендируется в растворе 16,5 мл метиленхлорида в 3,4 мл ацетонитрила. После ввода в суспензию 2,97 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида, в нее вводится по каплям 3,91 г безводного тетрахлорида олова в течение 5 мин при комнатной температуре. Этот раствор перемешивается при комнатной температуре еще в течение 3 часов, после чего подвергается такой же последующей обработке, как и в примере 1. После перекристаллизации остаточного продукта путем ввода 7,4 мл этанола кристаллы отфильтровываются и в результате получается 2,12 г (64,4%) 5'-деокси -2'-,3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидина.

Результаты химического анализа получаемого соединения идентичны результатам для продукта из примера 1.

Пример 3. 0,52 г 5-Фтороцитозина суспендируется в растворе 2 мл толуола и 0,42 г гексаметилдисилазана, и смесь нагревается при 110^oC в течение 3 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении в остаточный продукт концентрирования вводится 6,6 мл метиленхлорида и 1,19 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида. Затем вводится 1,07 г триметилсилилтрифторометансульфоната при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи вводится 13 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин. После отделения органического слоя водный слой экстрагируется 5 мл метиленхлорида. Органические слои соединяются и промываются водой. После удаления растворителя при пониженном давлении остаточный продукт перекристаллизовывается из 6 мл изопропанола и в результате получается 0,69 г (52,4%) 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидина.

Результаты химического анализа полученного соединения идентичны результатам для соединения из примера 1.

Пример 4. 38 г 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидина, полученного согласно примеру 1, растворяется в 190 мл метиленхлорида, после чего в раствор добавляется 14,3 г пиридина. В этот раствор вводится 34,6 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученный раствор экстрагируется 152 мл метиленхлорида и 76 мл воды. Органический слой отделяется и промывается 76 мл 4%-ного раствора бикарбоната натрия, и растворитель отгоняется при пониженном давлении. Остаточный продукт перекристаллизовывается путем ввода 620 мл метанола и в результате получается 58,2 г (96,4%) 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N'-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидина в виде кристаллического порошка. Точка плавления продукта, полученного путем перекристаллизации этих кристаллов из этилацетата, составляет 130,8 - 133,2^oC.

Ультрафиолетовый спектр поглощения:
λ_макс (H₂O) нм: 314(E=16300), 255(E=11100), 209(E=36800)
Оптическое вращение:
[α]_D (20^oC): +45(CHCl₃, C=1):
Спектр ¹H-ЯМР (90 МГц, CDCl₃):
1,48 (д. , J=6,4 Гц, 3H), 2,10 (с., 3H), 2,12 (с., 3H), 3,92 (с., 3H), 3,93 (с. , 6H), 5,98 (д.д. (J=4,9 Гц), 7,48 (д., J=5,4 Гц, 1H), 7,57 (с., 2H).

Примеры 5 - 16. Осуществляя процессы так же, как и в примере 4, синтезируются соединения, указанные в табл. 1 - 3 (см. в конце описания).

Пример 17. 1,10 г 3,4,5-Триметоксибензойной кислоты растворяется в 12 мл метиленхлорида и 1,65 г пиридина, после чего в раствор вводится при комнатной температуре 0,65 г метансульфонилхлорида. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч в раствор вводят 1,32 г 5'-деокси-2', 3'-ди-O-ацетил-5-фтороцитидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 66 ч полученный раствор экстрагируется путем ввода в него 10 мл воды. Органический слой отделяется и промывается 10 мл 4%-ного раствора бикарбоната натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаточный продукт перекристаллизовывается из этилацетата и в результате получается 1,27 г (60,5%) 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5- фторо-N'-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина в виде кристаллического порошка.

Результаты химического анализа идентичны результатам анализа продукта, полученного в примере 4.

Пример 18. 12,9 г 5-Фтороцитозина суспендируется в 78 мл пиридина, после чего в раствор вводится 23,1 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и осуществляется перемешивание при 100^oC в течение 5 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и затем вливается в 310 мл воды при комнатной температуре в течение 20 мин. Осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации и в результате получается 29,2 г (90,4%) 5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитозина.

Точка плавления продукта, полученного путем перекристаллизации 14,6 г указанного продукта из 600 мл метанола, составляет 201,4-202,2^oC (плавление с разложением).

Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, Диметилсульфоксид-d₆):
3,74 (с., 3H), 3,84 (с., 6H), 7,37 (с., 2H): 8,09 (д., J = 5,9 Гц, 1H).

6,47 г 5-Фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитозина, полученного указанным выше способом, суспендируется в 10 мл толуола и осуществляется взаимодействие с 2,10 г гексаметилдисилана при температуре 100^oC в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводится 60 мл метиленхлорида и 5,93 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида, после чего вводится по каплям 6,25 г безводного тетрахлорида олова при одновременном охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре еще в течение 30 мин, после чего вводится 10,1 г бикарбоната натрия. В этот раствор вводится затем 3,5 мл воды при комнатной температуре в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч нерастворимые вещества отфильтровываются и фильтрат промывается 10 мл 6%-ного раствора бикарбоната натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаточный продукт перекристаллизовывается путем ввода 100 мл метанола и в результате получается 8,20 (78,3%) 5'-деокси-2',3'-ди-O- ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина в виде кристаллического порошка.

Результаты химического анализа полученного соединения идентичны результатам анализа продукта из примера 4.

Пример 19. 5,55 г 5-Фторо-N⁴-(3,4,5- триметоксибензоил)цитидина суспендируется в 70 мл метиленхлорида. После ввода 5,09 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида в суспензию, вводится по каплям 5,36 г безводного тетрахлорида олова при комнатной температуре в течение еще 5 мин. После этого реакционная смесь подвергается такой же обработке, как и в примере 18, и в результате получается 6,17 г (68%) 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил- 5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина.

Результаты химического анализа полученного соединения идентичны результатам анализа продукта примера 4.

Пример 20. 35,5 г 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴- (3,4,5-триметоксибензоил)цитидина, полученного согласно способу примера 4, растворяется в 300 мл метиленхлорида, в который вводят по каплям 270 мл водного 1 н. раствора NaOH с перемешиванием при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания раствора в течение 30 мин при той же температуре в реакционный раствор вводят 30 мл метанола. После ввода по каплям концентрированной соляной кислоты в этот раствор с доведением величины pH до 6 при охлаждении льдом отделяется органический слой, который промывается 60 мл воды и затем концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из 150 мл этилацетата и фильтруется и в результате получается 25,4 г (85,4%) 5'-деокси-5-фторо-N⁴- (3,4,5-триметоксибензоил)цитидина в виде кристаллов. Точка плавления продукта, полученного путем перекристаллизации этих кристаллов из этилацетата, составляет 167,0-168,4^oC.

Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, Диметилсульфоксид-d₆):
1,34 (д. , 3H), 3,75 (с., 3H), 3,85 (с., 6H), 5,08 (д., 1H), 5,45 (д., 1H), 5,73 (дд., 1H), 7,36 (с., 2H), 8,22 (д., 1H).

Пример 21. 52,3 мг 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо- N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина вводят в 0,4 мл нормального NaOH и смесь перемешивают при 26^oC в течение 5 мин. Анализ хода реакции методом тонкослойной хроматографии подтверждает, что исходный материал исчезает полностью и обнаруживается один лишь 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводится метиленхлорид. Величина pH раствора затем доводится до 6 путем ввода по каплям концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяется, промывается водой и затем концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывается из этилацетата и в результате получается 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидин.

Результаты химического анализа продукта идентичны результатам анализа продукта примера 20.

Примеры 22-31. Процесс осуществляется согласно примеру 21, и реакция протекает с выбором соединения формулы (IV), типа растворителей, типа и количества оснований и температуры реакции, как указано ниже в табл. 4. Последующая обработка осуществляется таким же образом, как и в примере 21, и в результате получается 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидин.

Анализ хода реакции в каждом примере после каждого реакционного периода подтверждает, что исходный материал полностью исчезает и обнаруживается только 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидин.

Пример 32. 1,14 г 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴- (пальмитоил) цитидин растворяют в 14 мл тетрагидрофурана и 11 мл метанола, после чего вводят 8 мл нормальной NaOH при 30^oC и при перемешивании в течение 5 мин. Анализ хода реакции методом тонкослойной хроматографии показывает, что исходный материал полностью исчезает и обнаруживается лишь конечный продукт. Затем в реакционный раствор вводится 10%-ная соляная кислота с доведением величины pH до 5. После удаления органического растворителя при пониженном давлении остаточный продукт экстрагируется 100 мл метиленхлорида. Органический слой отделяется, промывается водой и концентрируется при пониженном давлении. После перекристаллизации остаточного продукта из 7 мл метанола кристаллы фильтруются и в результате получается 0,64 г (66%) 5'-деокси-5-фторо-N⁴-цитидина.

Результаты химического анализа полученного соединения следующие:
Точка плавления: 93,0-95,0^oC
Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, диметилсульфоксид-d₆):
0,86 (т. , 3H), 1,24 (с., метилен), 1,33 (д., 3H), 3,5-4,15 (м., 3H), 5,04 (д., 1H), 5,42 (д., 1H), 5,68 (д.д., 1H), 8,08 (д., 1H).

Пример 33. 0,98 г 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴- (4-хлоробензоил)цитидина растворяют в 14 мл тетрагидрофурана и 11 мл метанола, после чего вводят 8 мл нормальной NaOH при 30^oC и перемешивают в течение 5 мин. Анализ хода химической реакции показывает, что исходный материал полностью исчезает и обнаруживается таким же образом, как и в примере 32, и полученный остаточный продукт перекристаллизовывается из этилацетата и получается 0,40 г (49,8%) N⁴-(4-хлоробензоил)-5'-деокси-5-фтороцитидина.

Результаты химического анализа полученного соединения даны ниже.

Точка плавления: 142,3-145,6^oC
Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, Диметилсульфоксид-D₆):
1,32 (д., 3H), 3,5-4,2 (м., 3H), 5,08 (д., 1H), 5,42 (д., 1H), 5,71 (д. д., 1H), 7,58 (д., 2H), 8,02 (д., 1H), 8,02 (д., 2H).

Пример 34. В раствор 0,93 г 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(2-метоксибензоил) цитидина в 14 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола вводят 8 мл нормальной NaOH при 30^oC и смесь перемешивают в течение 5 мин. Анализ хода реакции методом тонкослойной хроматографии подтверждает, что исходный продукт полностью исчезает и обнаруживается только конечный продукт. После этого реакционный раствор обрабатывается таким же образом, как и в примере 32, и полученный остаточный продукт перекристаллизовывается таким же образом, как и в примере 32, и полученный остаточный продукт перекристаллизовывается из метанола, и в результате получается 0,40 г (52,5%) 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(2-метоксибензоил)цитидина.

Результаты химического анализа полученного продукта следующие:
Точка плавления: 196,8 - 197,9^oC (плавление с разложением)
Спектр ¹H ЯМР (90 МГц, Диметилсульфоксид-d₆): 1,34 (д., 3H), 3,93 (с., 3H), 3,5 - 4,3 (м., 3H), 5,05 (д., 1H), 5,45 (д., 1H), 5,70 (д.д., 1H), 7,1 - 7,8 (м., 4H), 8,15 (д., 1H).

Пример 35. В раствор 447 мг 5'-деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(2-метоксибензоил) цитидина в 25 мл метиленхлорида вводят 8 мл 0,5 нормальной NaOH при 14^oC и смесь перешивают в течение 5 мин. Анализ хода реакции методом тонкослойной хроматографии подтверждает полное исчезновение исходного материала и обнаруживает только конечный продукт. Затем в реакционный раствор вводят 10%-ную соляную кислоту, при этом величина pH доводится до 5, и полученный раствор экстрагируется 5 мл метанола. После экстракции водного слоя дополнительно 10 мл метиленхлорида органические слои соединяются и промываются водой (10 мл). После отгонки органического растворителя при пониженном давлении остаточный продукт перекристаллизовывается из 4 мл этанола, и в результате получается 301 мг (82,9%) 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3-метоксибензоил)цитидина
Точка плавления: 146,5 - 147,8^oC
Примеры 36 - 44. Согласно способу примера 35 соединения (IV), приведенные в табл.5 (см. в конце описания), растворяются в подходящем количестве метиленхлорида и затем подвергаются избирательному деацилированию в присутствии 0,5 нормальной NaOH в количестве, эквивалентном 4-кратному числу молей каждого соответствующего соединения. Последующая обработка осуществляется таким же образом, как и в примере 35, и в результате получаются конечные желаемые соединения.

Условия реакции и выходы получаемых соединений даются в табл. 5, и физико-химические свойства соединений подтверждаются химическими анализами, например измерением точки плавления, методом анализа спектра ЯМР и т.д.

Пример 45. 52,3 мг 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидин суспендируется в 0,44 мл воды. После ввода по каплям 0,36 мл 10%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония в данную суспензию с перемешиванием при температуре 26^oC, смесь перемешивается при той же температуре в течение 5 мин. Анализ хода реакции в данный момент времени подтверждает, что исходный продукт полностью исчез и обнаруживается лишь конечный продукт. Последующая обработка осуществляется таким же образом, как и в примере 21, и в результате получается 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидин.

Результаты химического анализа продукта идентичны результатам анализа продукта примера 20.

Пример 46. 52,3 мг 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидина суспендируется в 0,74 мл воды. После ввода по каплям 60 мкл дибутилуретана в данную суспензию с одновременным перемешиванием при 26^oC смесь перешивается при той же температуре в течение 5 мин. Анализ хода реакции в данный момент времени подтверждает, что исходный материал полностью исчез и обнаруживается лишь конечный продукт. Последующая обработка осуществляется таким же образом, как в примере 21, и в результате получается 5'-деокси-2', 3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидин.

Результаты химического анализа продукта идентичны результатам анализа продукта примера 20.

Пример 47. 52,3 мг 5'-Деокси-2',3'-ди-O-ацетил-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил) цитидина суспендируется в 0,74 мл воды. После ввода по каплям 55,5 мкл триэтиламина в данную суспензию с одновременным перемешиванием при 27^oC, смесь перемешивается при той же температуре в течение 3 часов. Анализ хода реакции в данный момент времени подтверждает, что исходный продукт полностью исчез и что обнаруживается только конечный продукт. Последующая обработка осуществляется так же, как в примере 21, и в результате получается 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидин.

Результаты химического анализа продукта идентичны данным анализа продукта примера 20.

Пример 48. 25,8 г 5-Фтороцитозина суспендируется в 100 мл толуола и 21 г гексаметилсилазана, и суспензия нагревается, в результате чего идет реакция в течение 3 ч при температуре 110^oC. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении в остаточный продукт концентрирования вводится 330 мл метиленхлорида и затем 59,3 г 5'-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида. В этот охлажденный льдом раствор вводится по каплям 62,5 г безводного тетрахлорида олова в течение 10 мин. После перемешивания смеси при комнатной температуре еще в течение 2 ч в нее вводится 101 г бикарбоната натрия при комнатной температуре, после чего вводится по каплям 35 мл воды в течение 2 мин. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нерастворимые вещества отфильтровываются. Фильтрат промывается 100 мл 4%-ного водного раствора бикарбоната натрия и высушивается (Na₂SO₄). Затем в указанный раствор вводится 23 г пиридина; в этот раствор было введено 56 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорила при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи реакционная смесь распределяется между 250 мл метиленхлорида и 125 мл воды. Органический слой отделяется и затем промывается 125 мл 4%-ного водного раствора бикарбоната натрия.

В полученный органический слой вводится по каплям 732 мл нормального раствора NaOH с одновременным перемешиванием при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь вводится 200 мл метиленхлорида и 70 мл метанола. После доведения величины pH полученного раствора до 6 посредством концентрированной соляной кислоты органический слой отделяется, промывается 160 мл воды и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт перекристаллизовывается из 370 мл этилацетата, и кристаллы фильтруются. Эти кристаллы перекристаллизовываются из 1150 ил этилацетата и в результате получается 56,0 г (63,8%) 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина в виде кристаллов.

Результаты химического анализа полученного соединения идентичны результатам анализа примера 20.

Пример 49. В суспензию 12,9 г фтороцитозина в 78 мл пиридина вводится 23,1 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, и смесь реагирует при температуре 100^oC в течение 5 ч. После прекращения реакции реакционная смесь вливается в 300 мл воды при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания полученной смеси еще в течение 3 ч осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации, промываются водой и затем высушиваются, и в результате получается 29,2 г 5'-деокси-5-фторо-N⁴-(3,4,5-триметоксибензоил)цитозина.

Полученные кристаллы суспендируются в 46 мл толуола и 9,5 г гексаметилдисилазана, и смесь нагревается, реагируя при температуре 110^oC в течение 3 часов. После выпаривания реакционной смеси при пониженном давлении в остаточный продукт выпаривания вводят 270 мл метиленхлорида и 26,8 г 5-деокси-1,2,3-три-O-ацетил -β- D-рибофуранозида; в эту смесь вводят 28,2 г безводного тетрахлорида олова (по каплям) в течение 5 мин при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания раствора при комнатной температуре еще в течение 1 ч вводят 45,5 г бикарбоната натрия, после чего вводят 16 мл воды в течение 10 мин. После перемешивания смеси в течение 3 ч нерастворимые вещества отфильтровываются, и фильтрат промывается 45 мл 6%-ного раствора бикарбоната натрия. В органический слой, полученный согласно указанному способу, вводят по каплям 292 мл нормальной NaOH с перемешиванием при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре в смесь вводят 50 мл метиленхлорида и 30 мл метанола. После доведения величины pH смеси до 6 посредством концентрированной соляной кислоты органический слой отделяется, промывается водой и затем концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт кристаллизуется из 150 мл этилацетата, и кристаллы фильтруются. Отфильтрованные кристаллы перекристаллизовываются из 480 мл этилацетата, и в результате получается 23,2 г (52,8%) 5'-деокси-5-фторо-N'-(3,4,5-триметоксибензоил)цитидина в виде кристаллов.

Результаты химического анализа полученного соединения аналогичны результатам анализа продукта примера 20.

Согласно данному изобретению N⁴-ацил-5'-деокси-5-фтороцитидиновые производные могут быть получены с очень высокими выходами с осуществлением меньшего числа этапов при использовании в качестве исходного продукта промышленно и легкодоступного 5-фтороцитозина. Кроме того, высокий выход продукта может быть получен на каждом этапе, и промежуточный продукт может быть использован на следующем этапе без его отделения и очистки. Таким образом, способ согласно данному изобретению является прекрасным промышленно осуществляемым способом.

Изобретение относится к новому способу получения производных N⁴-ацил-5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы (V), которые являются ценными продуктами как лекарственные препараты, например противоопухолевые, где R² - алкил, циклоалки , алкенил, алкоксил, аралкил, такой, как бензил, арил, такой, как фенил, возможно замещенный атомом галогена, одной -тремя алкоксигруппами, нитрогруппой, алкильной группой; пяти-шестичленный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил, пиридил с использованием реакций ацилирования и снятия защитных групп, отличающийся тем, что 5-фторцитозин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (II), где R¹ - низший алкил или алкилзамещенный фенил, а Y является атомом галогена, ациклокси- или алкоксигруппой, полученное при этом соединение общей формулы (III), где R¹ имеет указанные значения, ацилируют по аминогруппе и полученное при этом соединение общей формулы (IV), где R¹ и R² имеют указанные значения, подвергают избирательному деацилированию со снятием радикалов R¹СО. Описываемый способ прост и удобен в работе. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Способ получения производных N⁴-ацил-5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы V

где R² - алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, аралкил, такой, как бензил, арил, такой, как фенил, возможно замещенный атомом галогена, одной - тремя алкоксигруппами, нитрогруппой, алкильной группой, пяти-шестичленный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил, пиридил,
с исполльзованием реакцией ацилирования и снятия защитных групп, отличающийся тем, что 5-фторцитозин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II

где R¹ - низший алкил или алкилзамещенный фенил;
Y - атом галогена, ацилокси- или алкоксигруппа,
полученное при этом соединение общей формулы III

где R¹ имеет указанные значения,
ацилируют по аминогруппе и полученное при этом соединение общей формулы IV

где R¹ и R² имеют указанные значения,
подвергают избирательному деацилированию со снятием радикалов R¹CO. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что избирательное деацилирование со снятием радикалов R¹CO проводят в присутствии основания в среде растворителя. 3. Способ получения производных N⁴-ацил-5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы V

где R² - алкил, циклоалкил, алкенил, алкоксил, аралкил, такой, как бензил, арил, такой, как фенил, возможно замещенный атомом галогена, одной - тремя алкоксигруппами, нитрогруппой, алкильной группой, пяти-шестичленный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил, пиридил,
с использованием реакций ацилирования и снятия защитных групп, отличающийся тем, что 5-фторцитозин ацилируют по аминогруппе с образованием соединения общей формулы VI

где R² имеет указанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II

где R¹ - низший алкил или алкилзамещенный фенил;
Y - атом галогена, ацилокси- или алкоксигруппа,
полученное при этом соединение общей формулы IV

где R¹ и R² имеют указанные значения,
подвергают избирательному деацилированию со снятием радикалов R¹CO. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что избирательное деацилирование со снятием радикалов R¹CO проводят в присутствии основания в среде растворителя.