Способ получения производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина Советский патент 1992 года по МПК C07H19/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-фтор- цитидина, именно 5 -дезокеи-5-фтор- цитидина общей формулы

я-3 независимо друг от друга радикал, R4CO- или RsOCO- или RgSCO -, где Pd - алкил С.-Сц-f, циклоалкил

4 С3

С3-С,

о

алкенил, бензил, этенфенил, фенил, воможно замещенный атомом хлора или фтора, ме- тильной группой, одной, двумя или тремя метоксигруппа- ми, нитрогруппой, ацетокси- группой, тиометильной груп- пой, или Е -фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил R,- алкил С,|-Cg, бензил

алкил C-7-Cd , при условии,

Р

С2-С4 , что один из R/, R2 и з

не является водородом,.обладающих противоопухолевыми свойствами.

Известен ряд производных цитидина (1-5), обладающих например 5 -дезокси-5-фторуридин, противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретения - получение новы производных 5-фторцитидина, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы

47

TLQ -Mffi

№

K-V Ч

где R7 и Kg - защитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

XCOR

4

где X - ОН-группа, COOR или галоген, a R имеет указанные значения, или с соединением общей формулы

.

где Hat R«

0

атом галогена,

радикал или , где

R и Rg имеют указанные 5значения, с последующим

удалением защитных групп. Пример (известный). А), В 1,5 мл диметилформамида растворяют мг 5 -дезокси-5-фтор- цитидинэ, 35 мг трет-бутилдиметил- силил-хлорида и мг имидазола. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь 5 выливают в воду и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 31 мг 2(,3/-бис-0- -(трет -бутилдиметилсилил)5 -дезокси- -5-фторцитидина, (масс-спектроскопия 73 (М+).

Е). Раствор 90 мг 5„ -дезокси-5 -фторцитидина, ИЈ мг моногидрата пара толуолсульфоновой кислоты и 9ЗД мкл 2,2-диметоксипропана в 10 мл ацетона перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, К раствору добавляют 900 мг гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хромато- графией над силикагелью (дихлорметан - метанол), чтобы получить 570 мг 5 -де- зокси-5 Фтор-2 ,3 -0-изопропилиденци- тидина, масс-спектроскопия 286 (Wi4), т. пл. пикрата 1б9 171°С. Пример 1, А. В 150 мл дихлор- метана растворяют 9,6 г 2,з -бис- -0-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си 5 фторцитидина, полученного по известному примеру (А), 3,8 г ангид- 5 рида н-масляной кислоты в 2,93 г f- -диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение ночи, затем промывают водой, высушивают над безвод5

0

ным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 9,75 г п -бутирил-2 З -бис-О- -(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси- 5 фторцитидина, масс-спектроскопия 544 (МН4).

Б, Продукт реакции по примеру 1 (А) (9,75 г) растворяют в Ј0 мл тетрагидрофурана, содержащего 80 ммоль фторис- Q 316 (МН )

перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, После удаления растворителя остаток очищают в с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, чтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг N -бутирил -5 дезпкси-5-фторцитидина, т. пл, 15б-157°С, масс-спектроскопия

того тетрабутиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над сили- кагелыо (этилацетат - метанол), за которой следует перекристаллизация из метанола, чтобы получить 4,5 г

15

Пример 44. А. В 50 мл сухого пиридина растворяют 4,9 г 5 -дезокси-5-фторцитидина и 5,58 мл хлористого триметилсилила. Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты. После перемешивания смеси в течение 2,5 ч пиридин выпаривают при

М -бутирил-5 -дезокси-5-фторцитидина, 20 пониженном давлении. Остаток раздет, пл. 15б-157°С, масс-спектроскопия 316 (МН).

Следующие соединения были получены по способу, аналогичному примеру 1 (табл.1).

Пример 4. А. В 150 мл сухого пиридина растворяют 14,19 г 2,3 -бис-0-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А). К раствору добавляют по каплям при перемешивании 3,Ј4 г хлорангидрида н-масляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Пиридин удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют на части между водой и этил- ацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилаце- тат), чтобы получить N -бутирил- -2 ,3 -бис-0-(трет-бутилдиметилсилил) -51-дезокси-5-фторцитидин (25,82 г).

Б, Продукт реакции по примеру 4(А) обрабатывают по способу, аналогичному примеру 1 (Б), чтобы получить §ес- цветные кристаллы К -бутирил - -дезокси-5-фторцитидина.

Следующие соединения получают по способу, аналогичному примеру 4 (табл. 2).

Пример 43. В 20 мл 75 -ного водного диоксана растворяют 735 мг 5 -дезокси-5-фторцитидина и 1,04 г ангидрида масляной кислоты. Смесь

ляют затем на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют

25 при пониженном давлении. К остатку добавляют 5 г лимонной кислоты и 80 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении ос- таток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (ме- танол-дихлорметан), за который следует перекристаллизация из дихлорме- тана, чтобы получить 2,66 г 5; дезок (этилтио)-карбонил 5 фторци35 тидина, т. пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопия 334 (МН),

Б. К перемешиваемому раствору 1 г 5 -дезокси-5 фтор-2 , 3 -0-изопропили денцитидина, полученного по извест 0 ному примеру, в 8 мл пиридина добавляют при 0°С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре45 акционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раз- - деляют на части между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия и

50 водой и высушивают над безводным суль фатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагель (CHCl-j), чтобы получить 510 мг 555 -дезокси-М -С(этилтио) -карбонил -5- -фтор-2 ,3 -0-изопропилиденцитина,«, масс-спектроскопия 374 (МН+). г

В. К раствору продукта реакции по примеру 44 (Б) (150 мг) в 50%-ном вод

63426

перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, После удаления растворителя остаток очищают в с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, чтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг N -бутирил- -5 дезпкси-5-фторцитидина, т. пл, 15б-157°С, масс-спектроскопия

316 (МН )

Пример 44. А. В 50 мл сухого пиридина растворяют 4,9 г 5 -дезокси-5-фторцитидина и 5,58 мл хлористого триметилсилила. Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты. После перемешивания смеси в течение 2,5 ч пиридин выпаривают при

ляют затем на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют

5 при пониженном давлении. К остатку добавляют 5 г лимонной кислоты и 80 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении ос таток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (ме- танол-дихлорметан), за который следует перекристаллизация из дихлорме- тана, чтобы получить 2,66 г 5; дезок- (этилтио)-карбонил 5 фторци5 тидина, т. пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопия 334 (МН),

Б. К перемешиваемому раствору 1 г 5 -дезокси-5 фтор-2 , 3 -0-изопропили- денцитидина, полученного по извест0 ному примеру, в 8 мл пиридина добавляют при 0°С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре5 акционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раз- - деляют на части между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия и

0 водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (CHCl-j), чтобы получить 510 мг 55 -дезокси-М -С(этилтио) -карбонил -5- -фтор-2 ,3 -0-изопропилиденцитина,«, масс-спектроскопия 374 (МН+). г

В. К раствору продукта реакции по примеру 44 (Б) (150 мг) в 50%-ном вод-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 г

, 4-диметиламинопиридина. После перемешивания смеси в течение 12 ч при комнатной температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в приJQ мере 48, чтобы получить. 0,55 г 5 -дезокси-5-фтор-И - (З ФУроил) -цитиди- на, т.пл. 173 174°С (этанол), масс- спектроскопия 340 (МН) .

Следующие соединения получают по

15 способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).

20

ном этаноле добавляют Дауэкс 50 (Н+) (150 мг), а затем смесь нагревают при 50-60°С с перемешиванием в течение 4 ч, Дауэкс 50 отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (CHCF3 - ацетон), за которой следует перекристаллизация из дихлорметана, чтобы получить 5 дезок- си-М - ((этилтио) -карбонил -5 фтор- цитидин, т, пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопия 334 (МН).

Следующие соединения получают по способу, аналогичному примеру 44 (табл. 3).

Пример 48, Раствор 0,42 г пиперониловой кислоты в 5 мл сухого ацетонитрила, содержащего 0,36 мл триэтиламина, обрабатывают 0,37 мл диэтилового эфира хлорфосфорной кислоты в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 2,з -бис-0-(трет- -бутилдиметилсилил)- -дезокси-5 Фтор 25 цитидина (1,0 г), полученного по известному примеру (А), 0,36 мл триэтиламина и 0,05 г 4 диметиламино- пиридина. После перемешивания смеси в течение 12 ч при комнатной температуре, ацетонитрил выпаривают rfpn пониженном давлении. Остаток разделяют на части между водой и диэтило- вым эфиром. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный порошок растворяют в 6,3 мл тетрагид- рофурана, содержащего 1,65 г фтористого тетрабутиламмония и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над

силикагелем (изопропанол-дихлорме- п°г о с ооо, тан), за которой следует перекристал- 45 ° С 2,5 мл гидроокиси аммо к кНИЯ. Я ЯЯТРМ ГМРГЬ попомсмимпашт о тоПример 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5 -дезокси-5- -фторуридина в 150 мл сухого пиридина добавляют по каплям 2,5 мл хлористого бензоила в течение 10 мин при 0°С и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После удаления пиридина при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над безводным суль30 фатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата вместе с н-гексаном, чтобы получить ,9 г 2 3 -ди-О-бензоил-5 -дезокси-5

е -фторуридина, масс-спектроскопия 455 (МП).

Б, К смеси 0,8 мл N-метилимидазола и 0,28 мл хлористого фосфорила в 20 мл ацетонитрила добавляют 500 мг

40 2/,3 -ди-0-бензоил-5 -дизокси-5- -фторуридина, полученного при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси добавляют при

чО,

лизация из этилацетата, чтобы получить 0,5 г 5 -дезокси-5-фтор-Н -пи- перонилоилцитидина, т.пл. 12 - 125°С, масс-спектроскопия 39 (МН), Следующее соединение получают по способу, аналогичному в примере 48 (табл. Ь),

ния, а затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил и аммиак удаляют при пониженном давлении. Остаток подкис- 50 ляют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном

ния, а затем смесь перемешивают в те чение 1 ч при комнатной температуре Ацетонитрил и аммиак удаляют при пониженном давлении. Остаток подкис- 50 ляют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом нат рия и концентрируют при пониженном

Пример 50. В 5 л сухого пиридина растворяют 0,355 г 3-фуранкар-$$ давлении. Остаток перекристаллизовы- боновой кислоты и 0,96 г 2,4,6-три- .вают из этилацетата, чтобы получить изопропилбензолсульфонила хлористого.155 мг 2 ,3 -ди-О-бензоил-5 -дезок- Смесь перемешивают в течение ч.си-5-фторцитидина, т. пл. 192-194°С, К смеси добавляют 1,0 г 2,3 -бис-0-масс-спектроскопия 476 (MHtNa)4.

-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 г

4-диметиламинопиридина. После перемешивания смеси в течение 12 ч при комнатной температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в примере 48, чтобы получить. 0,55 г 5 -дезокси-5-фтор-И - (З ФУроил) -цитиди- на, т.пл. 173 174°С (этанол), масс- спектроскопия 340 (МН) .

Следующие соединения получают по

5 способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).

п°г о с ооо, ° С 2,5 мл гидроокиси аммоПример 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5 -дезокси-5- -фторуридина в 150 мл сухого пиридина добавляют по каплям 2,5 мл хлористого бензоила в течение 10 мин при 0°С и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После удаления пиридина при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата вместе с н-гексаном, чтобы получить ,9 г 2 3 -ди-О-бензоил-5 -дезокси-5

-фторуридина, масс-спектроскопия 455 (МП).

Б, К смеси 0,8 мл N-метилимидазола и 0,28 мл хлористого фосфорила в 20 мл ацетонитрила добавляют 500 мг

2/,3 -ди-0-бензоил-5 -дизокси-5- -фторуридина, полученного при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси добавляют при

чО,

п°г о с ооо, ° С 2,5 мл гидроокиси аммоНИЯ. Я ЯЯТРМ ГМРГЬ попомсмимпашт о тония, а затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил и аммиак удаляют при пониженном давлении. Остаток подкис- ляют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном

давлении. Остаток перекристаллизовы- вают из этилацетата, чтобы получить 155 мг 2 ,3 -ди-О-бензоил-5 -дезок- си-5-фторцитидина, т. пл. 192-194°С, масс-спектроскопия 476 (MHtNa)4.

Пример 52. А. К охлаждаемому льдом уксусному ангидриду (0,57 м добавляют по каплям 286 мкл 99%-ной муравьиной кислоты. Раствор переме- шивают в течение 15 мин при 0°С и в течение 50 мин при 50°С, а затем охлаждают до 0°С. К раствору добавляют 73 мг 2,3 -бис-0-(трет-бутилди- метилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитиди- на, полученного по известному примеру (А), в 5 мл сухого пиридина при ОвС, Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при О С и в течение 26 ч при комнатной темпера- туре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этил- ацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокар- боната натрия и водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилацетат), за которой следует перекристаллизация из смеси н-гексана и этилацетата чтобы получить мг 2,3 -бис-0- -(трет-бутилдиметилсилил)5 -дезок- си-5-фтор-К -формилцитидина, т, пл, 188°С (разл.), масс-спектроскопия 502 (МН4),

Б. Продукт реакции по примеру 58 (А) обрабатывают по способу, аналогичному в примере 1 (Б), чтобы по- лучить аморфный порошок 5г-дезонЛ:и- -5 фтор-1$4-формилцитидина, масс- спектроскопия 27 (МИ4) ,

Пример 59. В 5 мл сухого пиридина растворяют мг 5 -дезок- си 5 фторцитидина, К раствору добавляют 130 мкл хлористого бензоила с перемешиванием при 0°С, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О С, После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметан-метанол за которой следует перекристаллиза - ция из этилацетата, чтобы получить 51 мг бесцветных кристаллов З -О-бен зоил-5 -дезокси-5 Фторцитидина, т.пл , масс-спектроскопия 350 (МН).

Пример 60. В 0,5 мл сухого пиридина растворяют 35 мг продукта реакции по примеру 59. К раствору добавляют 13,8 мкл хлористого триме-

тилсилила. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют 12,6 мкл хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 0,5 мл сухого метанола, К раствору добавляют 15 мг карбоната калия и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этил- ацетатом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметанметанол), чтобы получить 15 мг аморфного порошка N,3 -0-дибензоил-5 -дезокси-5- -фторцитидина, масс-спектроскопия W (МН).

Пример 61, В 5 мл сухого пиридина растворяют мг 5 -деэок- си-5-фторцитидина, 00 мкл хлорис того бензоила и 122 мг А-диметил- аминопиридина. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток разделяют на части между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток пе- рекристаллизовывают из метанола, чтобы получить 280 мг -0,3-0- -трибензоил-5 -дезокси-5 фторцити- дина, т. пл. С, масс-спектроскопия 558 (МН).

Противоопухолевые активности предлагаемых соединений представляются следующим образом.

Противоопухолевое испытание проти Саркомы 180.

Клетки Саркомы 180 (2у1 Об клеток имплантируются подкожнр мышам (20 - 22 г) в нулевой день. Соединения изобретения вводятся ежедневно орально от первого дня по день включительно. Животные приносятся в жертву на 1А-й день и опухоли вырезаются и взвешиваются. Процент инги- бирования роста опухоли, представленный в табл, 6, вычисляется по формуле

(1 - Т/С) К100,

где Т - вес опухолей от обработанной группы,

С - вес опухолей от контрольной группы.

Противоопухолевое испытание проти фибросаркомы Метха А,

Клетки фибросаркомы Метха А ( клеток) имплантируются подкожно мышам (21-22 г), Испытание против фибросаркомы Метха А и вычисление процента ингибирования роста опухоли осуществляются по способу, аналогичному способу испытания против Саркомы 180. Результаты представлены в табл. 7.

Сравнительное исследование противоопухолевой активности характерного соединения (пример 3) изобретения вместе с 5/ дезокси-5 Фторуридином осуществляется по методу, аналогичному таковому противоопухолевого испытания против фибросаркомы Метха А. Результаты этого эксперимента и фекального наблюдения на 8-й день представлены в табл. 8 и показывают, что соединение примера 3 является более сильно действующим по противоопухолевой активности, но менее токсичным, чем 5 -дезокси-5 Фторуридин. В таком же эксперименте соединение примера 3 не вызывает диарею (поноса), которая является ограничивающим дозу фактором 5 дезокси-5 -фторуридина.

Сравнительное противоопухолевое испытание против карциномы легких Льюиса.

Противоопухолевая активность характерного соединения (пример 1) изобретения сравнивается с таковой 5 -дезокси-5 фторуридина и сочетания лекарства, UFT (тегафур : ура- ция 1:4). Мышей заражают подкожно карциномой легких Льюиса (106 клеток) в нулевой день.

Соединения вводятся ежедневно 14 раз, начиная с первого дня перо- ральным путем Эффективная доза (ЭД50), при которой рост опухоли ингибируется на 50%, а также токсические дозы определяются. Терапевтические индексы (токсические дозы / /ЭД5о) полученные из экспериментов, представлены в табл. 9. Соединение изобретения имеет более высокие терапевтические индексы, чем типичные пролекарства 5-фторурацила, 5 -дезокси-5-фторуридина и UFT. Соединение вызывает меньшую токсичность кишечных трактов (диарею) и иммуно- восприимчивых органов (тимуса и костного мозга). Эти данные показывают, что целевое соединение имеет более высокий потенциал безопасности.

Сравнительное противоопухолевое испытание против Саркомы 180 фиброQ саркомы Метха А и фибросаркомы UV2237.

Противоопухолевая эффективность ха- рактерного соединения (пример 1) изобретения на трех моделях созреваемой

r (murine) опухоли сравнивается с та-- ковой 5г-дезокси-5 фторуридина и 5 -дезокси-5-фторцитидина. Мыши заряжаются подкожно Саркомой 180 фибро- саркомой Метха А и вибросаркомой

0 2237 в нулевой день. Затем мышам ежедневно вводятся орально соединения до 7 раз, начиная с первого дня. Эффективность выражается в виде терапевтических индексов (ЭДуиокс/ЭДзд),

5 измеряемых на 14-й день после заряжения опухолью, где ЭДмако является дозой, показывающей максимальное ин- гибирование роста опухоли. Результаты, полученные из экспериментов,

- представлены в табл. 10.

Острая токсичность () предлагаемого соединения (примеры 1, 5, 9, 24, 34, 46 и 47) изучается путем«1 орального ввода мышам.Соответствующие LD50 - величины, полученные из экспериментов, составляют более чем 2,000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных 5 -дезокси-5-фторцитидина общей форНИН,

гУ

М NQR3

где Rj, RЈ и R } независимо друг от ГРуга радикал .CO- или RSOCO- или , где R(. - алкил цикло- алкил to, Cj - алкенил, бензил, фенэтил, фенил, возможно замещенный атомом хлора или фтора, метильной группой, одной или двумя или тремя метоксигруппами, нитрогруппой, аце 1317363 2

пой, тиометильной группой фенилвинил, 3-индолилметил, фурил, тиенил, нафтил, пиле- трофурил, Р -аЛкил Rg-алкил , при услоодин из Кц, RZ.M R-5 не яв- дородом, отличаюдем, что соединение общей

Рг oV

ЧУ

,

гд по не

5

гд

Ю ил

гд

15 гд

с гр

14

где RA - защитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

XCORjj.,

где X - ОН группа, -СОСЖд. или галоген,

R4 имеет указанные значения, или с соединением общей формулы

HalCORj,

где НаЈ - галоген,

Ra - радикал , или , 5 где Ry и

Rg имеют указанные значения с последующим удалением защитных групп.

Таблица 1

Изобретение касается производных 5 -дезокси-5 фторцитидина и, в частности, получения соединений общей ф-лы vTffil H-vpо н sllJ W ад т где R2, (независимы) Н (неодновременно) или группа Р$-С(0)-, или R5-0-C(0)-, или R6-S-C(0)- при R 4 - -алкил, -циклоалкил, C-j-алкенил, бензил, фенэтил, фенил (он м.б, замещен СЭ, F, СН, моно-, ди- или триметокси-, N02 -, ацетокси- группой, тиометилом), фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тие- нил, нафтил, пиперонил, нитрофурил, Rg-- C rg-алкил, бензил, R6 - - алкил, обладающих противоопухолевым действием, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы №, oV § X-C(0)-R4, Hal-C(0)-R9, где R7 и Re - защитная группа, Х - OH, CCO-R., галоген, R - R50. или R60, Hat - галоген, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта. Новые вещества имеют лучший в 2 раза терапевтический индекс, чем 5 -дезокси- -5-фторуридин, при токсичности ЛД50 2000 мг/кг. 10 табл. 00 О) со Ј ю см

2-СОСН3

QCHj

3CQ-(oWllj

ОСН3

-eo(«5(Kj -eoicnibCHj

с

-coWH fflj

-СОВНЙи

-соин(садг

157 - 159 Этиловый спирт288

170-171Этилацетатэтило-ИО

вый эфир

Таблица 2

106-107

Этиловый эфир

-МЕ-372

Получается 386 в виде аморфного порошка

Метанол

То же

512

Получается 316 в виде аморфного порошка

5

1736342 6

Продолжение табл.2

2 ,

ю -СОйЦСВДа 11 -С8-

12

-соО

13-СО

14-СО-СКо

15

21

а

22 -GO-©

N.

III:E::::J:

То же

330

Этилаце- 314 татмета- нол

Получает- 356 ся в виде аморфного порошка

То же

408

Получает- 364 ся в виде аморфного порошка

Этилаце- 376 тат

16/1-165 То же

381

182-18 Метанол 38 разлагается

161-163 Метанол 368

166-167 Этилаце- 379 тат

17

39

С° Ч

ifO -(

17363 218

Продолжение табл. 2

17Ы75 Метанол 370

167-168 СН2С12АОО

19

-coo№)7enj

42

-соснгснэ

119-120 Этилацетат- 302 этиловый эфир

-СО(СН)3СНЭ 150-151 Зтилацетат 330 -СОСН2СН(СН3)2 142-143 То же 330

49 -СОСН СН Н 137-138 Этилацетат

51 -Г

17363 «2

20 Продолжение табл„ 2

107-109 Этиловый 402 эфир

150-151 Метанол 380

Таблица 3

Таблица 4

314

Таблица 5

Получается в виде аморфного порошка

Этанол То же

394

378 378

21

2 5 6

7 8

9 10 11 12 13 15

1736342

22

Продолжение табл. 5

2317363 2

Продолжение табл.7

i ;

iz:::i:

0,8 1,5

1,5 3,0

0,8 1,5

1,5 3,0

1,5 3,0

1,5- 3,0

1,5 3,0

1,5 3,0

1,5 3,0

1,5 3,0

1,3 2,6

1,5 3,0

1,5 3,0

17 60

42 42

56

64

-6

34

37 58

58 91

-13 -13

49 92

55 58

55 84

75 92

53 92

59 86

2k

10

15

20

25

30

35

40

Таблица 8

25

Примечание, N- нормальные фекалии,

L - неплотные фекалии, D - диаррея (понос).

13

Величины ЭДУО соединения по примеру 1 5 -дезокси-5-фторуридина и UFT, измеренные на день после заражения опухолью, составляют соответственно 0,15, 0,20 и 0,086 ммоль/кг/день.

t

17363 2

26

ь.

Продолжение табл. 8

Таблица 9

13

11,3

10,7

Таблица 10