СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА Российский патент 1999 года по МПК A61K47/06 

Изобретение относится к медицине и касается использования полиамфолитного волокнистого углеродного материала в качестве средства, обладающего противоопухолевыми свойствами, а также композиции на его основе, которая может быть использована в фармакологии, в пищевой промышленности, а также медицинской практике в качестве энтеросорбента с профилактической целью и для пациентов с риском возникновения опухолевых заболеваний кишечника.

В настоящее время широко распространено использование в качестве энтеросорбентов активных углей, имеющих высокую сорбционную емкость при связывании токсинов органического и минерального происхождения (1).

Известно применение в качестве энтеросорбента полиметилсилоксана (2) для выделения из организма токсических соединений и патогенных микроорганизмов. Полимерные сорбенты обладают высокой сорбционной емкостью по отношению к широкому кругу патогенных микроорганизмов. Ее величина на грамм массы сорбента находится в интервале 10⁷-10⁹ микробных клеток. Недостатком энтеросорбентов на основе полимеров является ограниченный срок их хранения из-за деструкции полимера.

Известно, что целый ряд активированных волокнистых материалов, в частности, "Днепр"(3), "Ваулен"(4) и другие материалы уже длительное время используются в медицине в качестве энтеросорбентов для лечения различных заболеваний, в том числе для коррекции лейкопенических реакций при химиолучевой терапии онкологических больных.

Известно использование при лечении диабета в качестве сорбента препарата, содержащего активированный сферический углерод (5), при лечении заболеваний печени и почек в качестве сорбента препарата, содержащего пористый и сферический углеродный продукт (6).

В отечественной медицинской практике широко используется активированный углеродный сорбент в виде таблеток "Карболен", который, кроме активированного угля, содержит в качестве наполнителей и связующего крахмал, желатин, сахарный сироп.

Описанные сорбенты, состоящие из частиц сферической формы, представляют собой высокодисперсные материалы, которые при применении в клинической практике могут вызывать нарушение функций кишечника.

Недостатком использования энтеросорбентов на основе активированных углей является высокая устойчивость к истиранию, что может привести к нарушению целостности слизистой кишечника и приживлению в ней мельчайших частиц сорбента. Эффективность выведения токсинов различной природы из организмов теплокровных значительно понижена из-за того, что прямой контакт даже мелкодисперсного порошка со слизистой кишечника приводит к сохранению на ее поверхности токсических веществ и патогенных микроорганизмов с дальнейшим проникновением в клетки организма.

Известен (7) полиамфолитный волокнистый углеродный материал (ПАУМ), получаемый из карбонизированных волокон, содержащий наряду с кислотными, основные функциональные группы. При этом количество кислотных функциональных групп характеризуется значением статической обменной емкости (СОЕ), не менее 0,40 мэкв/г, а количество основных функциональных групп характеризуется значением (СОЕ) не менее 0,25 мэкв/г, а сорбционная активность материала характеризуется значением поглощения метиленового голубого не менее 350 мг/г. Материал представляет собой волокнистый, ломкий, материал черного цвета без запаха. Он нерастворим в воде и органических растворителях, не плавок, пожаро- и взрывобезопасен, обладает высокими сорбционными свойствами:
Удельная поверхность - 1100 м²/г
Удельная пористость - 0,50 см³/г
Удельный вес - 1,3-1,5 г/см³
Эмпирическая формула - C
В настоящее время этот материал используется в устройствах для очистки воды и газов от примесей в качестве фильтровального материала для доочистки водопроводной воды. Проведенные исследования по биотестированию показали, что при контакте с водой этот материал не выделяет в нее токсичных и опасных для гидробионтов соединений (8).

В связи с ростом экологически зависимых заболеваний, а также развитием различных патологических состояний, обусловленных общим ухудшением качества жизни населения, проблема разработки углеродных сорбентов медицинского назначения в последнее время обостряется. Кроме того, известные энтеросорбенты на основе активных углей, как показали эксперименты, недостаточно эффективны для удаления из организма канцерогенов (9).

Таким образом поиск новых, удобных в применении материалов, обладающих высокой способностью к сорбции канцерогенов, остается одной из актуальных проблем.

Тщательный анализ имеющихся сведений о проводимых во всем мире исследованиях канцерогенности различных материалов показал, что сведения о канцерогенных свойствах углеродных волокон отсутствуют.

В поисках нового энтеросорбента медицинского назначения, мы провели исследования, в ходе которых нами обнаружено новое свойство полиамфолитного волокнистого углеродного материала (далее ПАУМ), а именно, что он обладает высокой способностью к сорбции канцерогенов наиболее известных групп, таких как полициклические ароматические углеводороды. Так, при внесении в пробу для анализа, содержащую ПАУМ, соединения класса бенз(а)пирена не удается его извлечение из пробы всеми доступными методами. Эксперименты показали также высокую сорбционную способность материала по отношению к другой группе канцерогенов - нитрозосоединениям.

Изобретение охватывает также композицию, обладающую противоопухолевыми свойствами, содержащую в качестве активного вещества полиамфолитный волокнистый углеродный материал, в количестве 20-70 мас.% и наполнитель - остальное. В качестве наполнителя используют вещества, несорбирующиеся на поверхности ПАУМ, например, воду, поливинилпиролидон, глицерин и т.п.

Экспериментальные исследования показали, что составы с заявляемым процентным соотношением углеродной субстанции и наполнителя обеспечивают достижение высокого антиканцерогенного эффекта. При этом уменьшение содержания углеродной субстанции приводит к уменьшению эффекта. Подбор диапазонов конечных концентраций компонентов является оптимальным и характеризуется высокой степенью вязкости, нарушение указанного соотношения может привести к усложнению технологических условий получения энтеросорбента.

Согласно изобретению предпочтительным способом введения заявляемого средства является пероральное введение его пациенту с профилактической целью, а также пациенту с риском начала опухолевых заболеваний кишечника в дозах от 0,001 до 100 мг на килограмм массы тела пациента каждые 24 часа до тех пор, пока не будет получен желательный терапевтический эффект.

При этом, под "профилактическим эффектом" понимается предупреждение любого проявления и выраженности симптомов заболевания, которые могли быть зафиксированы с помощью лабораторных и инструментальных методов обследования и были бы достоверны и/или клинически значимы с точки зрения специалиста в соответствующей области медицины.

Для получения фармацевтической композиции, отвечающей изобретению, предлагаемый ПАУМ, как активное вещество, предварительно измельченное на валках, смешивается с фармацевтическим носителем согласно принятым в фармацевтике способам. При приготовлении композиции стандартными способами в предпочтительной дозированной форме для перорального ввода, например, паст, порошков, капсул, таблеток, может использоваться любая обычно применяемая фармацевтическая среда, которая не сорбируется на материале (ПАУМ).

Исследование острой токсичности проведено путем однократного введения материала в максимально переносимых по объему дозам белым мышам и крысам (6 г/кг и 5 г/кг соответственно), что не вызывало гибели подопытных животных.

Повторные в течение двух часов введения вещества (через 30 минут) в суммарной дозе 12 г/кг для мышей и 20 г/кг для крыс также не приводило к смертельным эффектам. Последующее морфологическое исследование показало, что ПАУМ можно отнести к практически нетоксичным и мало опасным (IV класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) веществам.

Для оценки противоопухолевого (антиканцерогенного) эффекта материала ПАУМ проведено экспериментальное исследование (in vivo) на различных моделях канцерогенеза. Среди этих моделей наиболее актуальными представляется изучение влияния материала на канцерогенез кишечника.

Это связано во-первых с тем, что энтеросорбент поглощает различные вредные соединения, в том числе и канцерогенные метаболиты, именно в желудочно-кишечном тракте, и поэтому можно ожидать проявление его антиканцерогенного эффекта на модели канцерогенеза кишечника.

Приведенные ниже примеры доклинических испытаний (в экспериментальных моделях) материала наглядно демонстрируют выявленные новые свойства и возможность его применения в качестве антиканцерогенного энтеросорбента, вводимого перорально и способствующего улавливанию и выведению из организма канцерогенных метаболитов.

Пример 1 Влияние ПАУМ на канцерогенез кишечника у крыс
Канцерогенез кишечника у крыс вызывали 1,2 - диметилгидразином (ДМГ). Эта модель хорошо изучена и при этом показано, что возникающие опухоли по своей морфологии сходны с аналогичными образованиями у человека (Pozharisski К.М. et al" 1979).

Проведено 2 серии исследований на 156 крысах-самцах с исходной массой тела 115-125 г. 134 подопытным животным вводили подкожно 1 раз в неделю 1,2 -диметилгидразин дихлорид (Sigma) в дозе 21 мк/кг (в расчете на основание) в физиологическом растворе. Раствор доводили до pH 7,0 добавлением бикарбоната натрия. В первой серии 73 крысам было проведено 15 инъекций канцерогена, что, по литературным данным (Pozharisski К.М. et al" 1975), достаточно для индукции опухолей толстой кишки у большинства животных.

Во второй серии, проведенной на 61 подопытной крысе, для более четкого антиканцерогенного эффекта ПАУМ была снижена суммарная доза канцерогена, которая составила 5 инъекций ДМГ.

Учитывая, что эффект ПАУМ может зависеть от его дозы в опытах использовали две дозировки препарата. Соответственно, в каждой серии подопытные животные были разделены на 3 группы. Животные 1-й группы дополнительным воздействиям не подвергались. Животные 2-й и 3-й групп получали ПА УМ, начиная с первого дня опыта и до конца эксперимента, животные 2-й группы получали 5 дней в неделю с кашей ПАУМ в дозе 0,1 г/кг массы тела, а животные 3-й группы - 1,0 г/кг массы тела.

Контрольные животные, которым канцероген не вводили, получали с кашей ПАУМ в дозе 0,1 г/кг (7 крыс), в дозе 1,0 г/кг (8 крыс), или были интактными (7 крыс). Данные проведенного исследования приведены в таблице 1. Как видно из данных, приведенных в таблице 1, большинство новообразований кишечника составили опухоли толстой кишки.

Однако множественность этих опухолей у крыс, получавших ПАУМ в комбинации с канцерогеном, была статистически достоверно ниже, чем у животных, получавших 1,2 - диметилгидразин. Среди новообразований доминировали опухоли нисходящего отдела. При этом у животных 2-й и 3-й групп множественность опухолей была значительно ниже.

В таблице 2 представлены сведения о распределении опухолей различных отделов толстой кишки у животных.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2, у животных, получавших ПАУМ в обеих дозах, значительно чаще, чем у животных 1-й группы встречаются опухоли меньших размеров (меньше 10 мм).

Во второй серии экспериментов все животные 1-й группы (21 крыса) и 2-й группы (20 крыс) дожили до окончания опыта. В 3-й группе из 20 животных, получавших ПАУМ в большей дозе (1,0 г/кг), пало 2 крысы (за 990 и 10 дней до конца опыта). Сведения о частоте, множественности и размерах новообразований кишечника представлены в таблицах 3 и 4.

Таким образом, как показывают результаты эксперимента, ПАУМ тормозит канцерогенез, вызванный 1,2 диметилгидразином. Особенно сильно выражен этот эффект во 2-й серии опытов.

Сравнение результатов, полученных в различных группах животных, показывает, что достаточно эффективными в плане торможения канцерогенеза, являются дозы: 0,1 и 1,0 г/кг. Существенной разницы в их влиянии не обнаружено.

Таким образом можно сделать вывод о практической применимости ПАУМ в качестве антиканцерогенного энтеросорбента. Как показывают проведенные исследования, ПАУМ способен сорбировать и выводить из организма метаболиты, образующиеся в процессе биотрансформации ДМГ.

Фармакологические исследования заявляемого углеволокнистого энтеросорбена в экспериментах на животных и в ходе ограниченных клинических исследований у людей, позволяют сделать вывод о нормализующем его влиянии на организм как с профилактической целью, так при патологических процессах, и рекомендовать его в качестве пищевой добавки к нормальному питательному рациону в виде пасты, таблеток и т.д.

Источники информации
1. Н.А. Беляков. Энтеросорбция. Л:, Центр сорбционных технологий, 1991.

2. Сорбенты и их клиническое применение. Полимерные сорбенты в медицине. /Под редакцией О.Кармело, Киев, 1987.

3. Патент РФ N 2027437, МКИ A 61 K 33/44, 1995.

4. Патент РФ N 2025168, МКИ A 61 K 33/44, 1996.

5. Патент США N 5380526, МКИ A 01 N 59/00, 1994.

6. Патент США N 4681784, МКИ A 61 K 33/44, A 61 K 31/19.

7. Патент РФ N 2070436, МКИ B 01 20 /20, C 01 B 31 /08, 1996
8. Международный стандарт. Качество воды. Определение угнетения подвижности. Daphnia Magna Straus Per. N ИСО 6341-82. M., 1983, с. 86-94.

9. Патент СССР N 1834662, МКИ A 61 К 33/00, 1991.

Изобретение относится к медицине и касается использования полиафолитного волокнистого углеродного материала, в качестве средства, обладающего противоопухолевыми свойствами, а также композиции на его основе, которая может быть использована в фармакологии, пищевой промышленности, а также в медицинской практике в качестве энтеросорбента с профилактической целью и для пациентов с риском начала опухолевых заболеваний кишечника. Оно основано на применении полиамфолитного волокнистого углерода материла, содержащего наряду с кислотными, основные функциональные группы в качестве средства, обладающего противоопухлевым ходовыми свойствами. При этом количество кислотных функциональных групп материала характеризуется значением статической обменной емкости (СОЕ), не менее 0,40 мэкв/г, а количество основных функциональных групп характеризуется значением (СОЕ) не менее 0,25 мэкв/г, а сорбционная активность материала характеризуется значением поглощения метиленового голубого не менее 350 мг/г. Согласно изобретению композиция, обладающая противоопухолевыми свойствами,- углеволокнистый энтеросорбент, содержит в качестве активного вещества полиамфолитный волокнистый углеводный материал, в количестве 20-70 мас.% и остальное - наполнитель, в качестве которого используют вещества несорбирующиеся на поверхности. Изобретение обеспечивает практическое применение ПАУМ в качестве антиканцерогенного сорбента, который способен сорбировать и выводить из организма метаболиты, образующиеся в процессе биотрансформации 1,2-ди-метилгидразина в модели канцерогенеза кишечника животных. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Применение полиамфолитного волокнистого углеродного материала, содержащего углеродную матрицу, имеющую на поверхности наряду с кислотными функциональными группами, характеризующимися значением статической обменной емкости 0,40 мэкв/г, основные функциональные группы, характеризующиеся значением статической обменной емкости не менее 0,25 мэкв/г, а также характеризующегося значением сорбционной емкости по метиленовому голубому не менее 350 мг/г при отношении массы материала к массе карбонизированного волокна не менее 60%, в качестве средства, обладающего противоопухолевыми свойствами. 2. Углеволокнистый энтеросорбент, содержащий активированные углеродные волокна и наполнитель, отличающийся тем, что в качестве активированных углеродных волокон содержит полиамфолитный волокнистый углеродный материал в количестве 20 - 70 мас.%, а остальное - наполнитель, в качестве которого используют вещества, не сорбирующиеся на поверхности полиамфолитного волокнистого углеродного материала. 3. Энтеросорбент по п.2, отличающийся тем, что пригоден для перорального введения пациенту с профилактической целью, а также пациенту с риском возникновения опухолевых заболеваний кишечника в дозах от 0,001 до 100 мг на 1 кг массы тела каждые 24 ч до тех пор, пока не будет получен желательный терапевтический эффект.