ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПЕРФУЗИОННЫЙ РАСТВОР НА ОСНОВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА Российский патент 1999 года по МПК A61K47/10 A61K47/26 A61K9/08 A61K31/335 

Изобретение относится к новому фармацевтическому составу, имеющему противоопухолевую и противолейкемическую активность, в частности к новому составу для инъекций, содержащему активные вещества класса таксанов, в частности такие как таксол или один из его аналогов или производные следующей общей формулы:

в которой R представляет собой водород или ацетил;
R₁ представляет собой третбутоксикарбониламино или бензоиламино радикал.

Предпочтительными являются два производных, для которых R означает ацетил-группу и R₁ означает группу бензоиламино или для которого R представляет собой водород и R₁ представляет радикал третбутоксикарбониламино.

Первое из этих двух соединений известно под названием таксол, а второе - под названием Таксотер. Известно, что эти вещества обладают in vivo высокой активностью в отношении злокачественных опухолей, что позволяет их использовать при лечении болезней, стойких ко всем другим противораковым терапевтическим препаратам.

Однако эти соединения имеют очень низкую растворимость в воде, поэтому возникала необходимость в приготовлении состава, который можно было бы использовать для инъекций, на основе поверхностно-активного вещества и этанола. Этанол является наилучшим растворителем, который позволяет растворять соединения, соответствующие формуле (I).

В качестве примера, можно сослаться на публикацию авторов Rowinsky, Lorraine, Cazenave и Donehower в журнале Национального Института рака, том 82, N 15, стр. 1247-1259, август 1990, в которой описано получение первого так называемого "маточного раствора", содержащего около 6 мг/мл таксола в растворяющей смеси, состоящей из
- 50 % по объему этанола;
- 50% по объему Кремофор EL.

Перед инъекцией этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлористый натрий или декстрозу. Для получения стабильной смеси авторы этой статьи считают, что следует ограничивать концентрацию действующего начала в перфузионном растворе до концентраций приблизительно 0,03 - 0,6 мг/мл (см. предыдущую публикацию, стр. 1251, колонка 1, 3-й абзац).

Однако желательно впрыскивать достаточно допустимые дозы действующего начала в связи с чем клиницисты считают, что концентрация активного начала должна составлять приблизительно 0,3-1 мг/мл в перфузионной жидкости, т.к. выше этих доз появляются признаки анафилактических шоков, подавляемые с трудом, вызываемые, в основном, Кремофором (см. названную публикацию, стр. 1250, колонка 2, последний абзац).

Согласно этой же публикации для получения указанных концентраций (0,3 - 1 мг/мл) приходится впрыскивать растворы, содержащие помимо действующего начала этанол и, в частности, кремофор с концентрациями каждого из этих соединений, около 8 г на 100 мл раствора. Часто лечение требует введения повышенных доз действующего начала, но учитывая сравнительно низкую концентрацию действующего начала в растворе, необходимо делать инъекции большого объема, что приводит, помимо анафилактических симптомов, к симптомам отравления алкоголем.

В результате же применения фармацевтических составов согласно изобретению было обнаружено, что можно значительно уменьшить концентрацию этанола, либо его устранить, а также полностью устранить Кремофор в перфузионных составах.

С этой целью согласно первому способу изобретения готовят маточный раствор, содержащий действующее начало в смеси растворителей, включающей этанол, являющийся наилучшим биосовместимым растворителем для действующих начал класса таксанов, и поверхностно-активное вещество, выбираемое из полисорбатов, выпускаемых в продажу под названием Твин, сложных эфиров полиоксиэтиленгликолей, выпускаемых в продажу, например, под названием Эмульфор, или полиэтоксилированного касторового масла, выпускаемого в продажу, например, под названием Кремофор.

Маточный раствор готовят растворением действующего начала в этаноле, затем постепенно добавляют поверхностно-активное вещество. Таким образом, можно получить растворы, содержащие от 10 до 100 мг/мл действующего начала в смеси, содержащей около 50 % поверхностно-активного вещества.

Таким образом, согласно настоящему изобретению этанол, как наилучший растворитель действующего начала, может быть почти полностью исключен.

Для приготовления растворов с небольшим содержанием этанола действующее начало растворяют в этаноле, как описано выше, затем добавляют любое поверхностно-активное вещество, выбираемые из названных выше продуктов или из других, обеспечивающих после разбавления в водной среде образование мицелл, содержащих действующее начало, инкапсулированное в поверхностно-активном веществе. Затем этанол, содержащийся в этом растворе, удаляют по меньшей мере частично выпариванием в вакууме или любым другим соответствующим способом.

Согласно второму варианту получения маточного раствора действующее начало растворяют непосредственно в поверхностно-активном веществе. Согласно предпочтительному варианту, готовят раствор поверхностно-активного вещества, содержащий в частности, 1-2% этанола, и непрерывно добавляют действующее начало в этот раствор, перемешивая при помощи, например, геликоидального или турбинного измельчителя. Присутствие небольшого количества этанола создает несколько преимуществ, заключающихся в том, что среда имеет менее высокую вязкость, смачивание порошка улучшается и улучшается конечное фильтрование раствора.

Маточный раствор с небольшим содержанием этанола содержит преимущественно менее 5 % этанола, предпочтительно менее 2 % этанола. Этот раствор является стабильным и может содержать таким образом до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе.

Маточный раствор таксола имеет предпочтительно концентрацию, составляющую 6 - 20 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор хорошо смешивается при концентрации 0,1 - 1 мг/мл с перфузионной жидкостью, которая представляет собой или физиологический раствор, или раствор глюкозы.

Перфузионный состав, получаемый из указанных выше маточных растворов, с низким содержанием этанола, преимущественно содержит 0,3 - 0,5 мг/мл таксола и менее 1 мл/л этанола. Перфузионный состав на основе таксола, содержащий действующее начало без этанола, имеет физическую стабильность 8 - 100 часов. Под физической стабильностью подразумевают, что раствор не образует никакого видимого осадка после 8 - 10 часов хранения при комнатной температуре.

Маточный раствор Таксотера имеет преимущественно концентрацию 20 - 80 мг/мл действующего начала в поверхностно-активном веществе. Этот раствор смешивается до концентрации 0,1 - 0,5 мг на миллилитр с перфузионной жидкостью, которая является или физиологическим раствором, или раствором глюкозы. Перфузионные составы, получаемые из указанных маточных растворов, с низким содержанием этанола, содержат преимущественно 0,1 - 0,3 мг/мл Таксотера; они содержат менее 15 мл/л поверхностно-активного вещества и менее 1 мл/л этанола.

Перфузионный состав на основе Таксотера, содержащий действующее начало без этанола, имеет физическую стабильность, которая может достигать несколько месяцев.

Перфузионные составы на основе таксола или Таксотера инъецируют человеку со скоростью, предварительно определяемой в зависимости от количества действующего начала, которое необходимо инъецировать. При этом не наблюдают никаких явлений анафилактических шоков, которые наблюдаются с растворами известного уровня техники.

Таким образом, предлагаемые перфузионные составы позволяют уменьшить, по сравнению с известным уровнем техники, количество поверхностно-активного вещества, вводимого путем инъекции человеку, приблизительно на 80% и количество этанола почти на 100%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение .

Сравнительный пример
Растворяют 0,180 г таксола в 15 мл этанола. Добавляют такое количество Кремофора, чтобы получить 30 мл раствора, содержащего 6 мг/мл таксола. Этот раствор разбавляют в 5%-ном перфузионном растворе глюкозы из расчета 1 мг/мл, полученный перфузионный раствор содержит 87,7 мл/л Кремофора и 87,7 мл/л этанола.

Перфузионный раствор является стабильным в течение более чем 21 час.

Примеры согласно изобретению.

Растворяют 32 г Таксотера в 340 мл абсолютного этанола, затем добавляют 830 г Полисорбата 80. Выпаривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30^oC и давлении 15 мм ртутного столба в течение 2 часов.

Полученный раствор является стабильным, он содержит 40 мг/мл Таксотера.

После разбавления перфузионным 5%-ным раствором глюкозы до концентраций 0,1; 0,3 и 0,5 мг/мл, отмечают стабильность полученных растворов.

Воспроизводят тот же способ, но исходя из раствора, содержащего 60 мг/мл Таксотера.

Воспроизводят тот же опыт, но исходя из растворов таксола, содержащих 12 и 20 мг/мл таксола.

Результаты указаны в таблице (см. в конце описания).

Пример 8
В реактор из стали вводят 258 г Таксотера, который растворяют в 2425 г этанола при механическом перемешивании в течение 45 минут.

Добавляют 6156 г Полисорбата 80 и гомогенизируют при механическом перемешивании в течение 15 минут.

Переносят раствор в реактор, и отгоняют спирт при пониженном давлении от 10 до 50 миллибар (1000 - 5000 Па), температуру поддерживают между 18 и 28^oC.

Отгоняют спирт до содержания ниже 2%.

Полученный раствор фильтруют на фильтре, имеющем размер пор 0,2 мкм. Он содержит 1,3% этанола, 39,6 мг/мл Таксотера.

После разбавления до 1 мг/мл в перфузионной жидкости, содержащей 5% глюкозы, раствор является стабильным без видимого образования осадка в течение более 2 месяцев.

Пример 9.

Растворяют 160 г Таксотера или 160 мг таксола в 10 мл смеси абсолютного этанола и Кремофора EL (218), выпаривают этанол на ротационном выпарном аппарате при 30^oC при давлении 25 мм рт.ст. в течение 3 часов.

Полученные растворы стабильны. Они содержат 20 мг/мл Таксотера или таксола. После разбавления в перфузионном растворе с 5 % глюкозы до концентраций 0,1 и 0,5 мг/мл наблюдается образование осадка между 30 и 95 часами.

Пример 10.

Растворяют в колбе Эрленмейера объемом 500 мл 275,5 г Полисорбата 80 в 5,4 г абсолютного этанола, затем перемешивают магнитной мешалкой до полной гомогенизации смеси.

В колбу объемом 50 мл вводят 26,13 г полученного выше раствора. Помещают колбу в водяную баню, предварительно нагретую и поддерживаемую в течение всего опыта при 30^oC. Перемешивают приблизительно при 600 оборотах в минуту с помощью магнитной мешалки.

С помощью шпателя добавляют 1,076 г Таксотера несколькими порциями, чтобы добиться исчезновения комков между двумя добавками (продолжительность операции - приблизительно один час). После введения последней порции Таксотера поддерживают перемешивание до тех пор, пока раствор не станет прозрачным (продолжительность операции - приблизительно два часа).

Пример 11. В колбу помещают 20 мг 4-ацетокси-2 альфа-бензоилокси-5бета, 20эпокси-1, 7 бета, 10 бета-тригидрокси-9оксо-11- таксен-13альфа-ил-3-трет. бутоксикарбониламино-3 (2-фторфенил) -2гидроксипропионата (2R, 3S), которые растворяют а 0,4 мл абсолютного этанола. После растворения добавляют 0,5 мл полисорбата 80. Гомогенизируют среду с помощью магнитного стержня. Колбу помещают в вакуум, создаваемый с помощью роторного испарителя, или отгоняют спирт при пониженном давлении (10 мм рт.столба) в течение 1 часа. Полученный раствор абсолютно прозрачен и содержит 40 мг/мл 4-ацетокси-2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1,7 бета, 10бета-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13альфа-ил-3- трет.бутоксикарбониламино-3-(2-фторфеиил)-2-гидроксипропионата (2R, 3S).

После разбавления перфузионным 0,9%-ным раствором NaCl в воде до концентрации 1 мг/мл раствор остается стабильным в течение не более 24 часов.

Пример 12.

В колбу помещают 20 мг 4-ацетокси-2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1,7 бета, 10бета-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13альфа-ил-3-трет. бутоксикарбониламино-3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропионата (2R, 3S), которые растворяют в 0,4 мл абсолютного этанола. После растворения добавляют 5 мл полисорбата 80. Гомогенизируют среду с помощью магнитного стержня. Колбу помещают в вакуум, создаваемый с помощью роторного испарителя или отгоняют спирт при пониженном давлении (10 мм рт. столба) в течение 1 часа. Полученный раствор абсолютно прозрачен и содержит 40 мг/мл 4-ацетокси- 2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1,7 бета, 10бета-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-альфа-ил-3-трет. бутоксикарбонил-амино-3-(4-хлорфенил)-2- гидроксипропионата (2R, 3S).

После разбавления в перфузионном 0,9%-ном растворе NaCl в воде до концентрации 1 мг/мл, раствор остается стабильным в течение более 24 часов
Пример 13.

В колбу помещают 20 мг 4альфа, 10-бета-диацетокси- 2альфа-бензоилокси-5бета, 20этокси-1-бета-гидрокси-7бета, 8бета-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13альфа-ил-3-трет. - бутoкcи-кapбoнилaмино-2-гидpoкси-3-фенил-пpoпионата (2R, 3S), которые растворяют 0,4 мл абсолютного этанола. После растворения добавляют 0,5 мл полисорбата 80. Гомогенизируют посредством магнитного стрежня. Колбу помещают в вакуум, создаваемый с помощью роторного испарителя, или отгоняют спирт при пониженном давлении (10 мм рт.столба) в течение 1 часа. Полученный раствор абсолютно прозрачен и содержит 40 мг/мл 4альфа, 10бета-диацетокси-2альфа- бензоилокси-5бета, 20эпокси-1бета-гидрокси-7бета, 8бета-метилен-9- оксо-19-нор-11-таксен-13альфа-ил-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата (2R, 3S). После разбавления в перфузионном 0,9%-ном растворе NaCl в воде до концентрации 1 мг/мл раствор остается стабильным в течение более 24 часовр

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического раствора противоопухолевого действия, его получения и перфузионного раствора. Сущность изобретения заключается в том, что раствор содержит производные таксана в поверхностно-активном веществе. Эти растворы используют для приготовления перфузионных растворов. Способ получения раствора заключается в том, что активное вещество растворяют в этаноле и вводят поверхностно-активное вещество, изобретение позволяет уменьшить дозу действующего вещества, уменьшить концентрацию этанола. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический раствор противоопухолевого действия, содержащий в качестве активного начала производные таксанов и фармацевтически приемлемый растворитель, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит поверхностно-активный агент, выбранный из полисорбатов, сложных эфиров полиэтиленгликоля и сложных эфиров полиэтоксилированного касторового масла. 2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединений класса таксанов он содержит соединения общей формулы I

в которой R означает атом водорода или ацетил;
R₁ означает трет.бутоксикарбониламино или бензоиламино. 3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит менее 5% этанола, преимущественно менее 2% этанола. 4. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит до 200 мг/мл, преимущественно до 80 мг/мл соединения формулы I. 5. Раствор по п.1 или 2, или 3, отличающийся тем, что он содержит от 20 до 80 мг/мл соединения формулы I, в которой R означает водород и R₁ означает трет.бутоксикарбониламино. 6. Раствор по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что он содержит от 6 до 20 мг/мл соединения формулы I, в которой R означает ацетил, а R₁ означает бензоиламино. 7. Способ получения фармацевтического раствора противоопухолевого действия, включающий растворение активных веществ производных таксанов в фармацевтически приемлемом растворителе, отличающийся тем, что активное вещество растворяют в этаноле, затем вводят поверхностно-активное вещество и испаряют этанол, либо активное вещество медленно вводят в раствор поверхностно-активного вещества в этаноле, содержащемся в количестве 1 - 2%. 8. Перфузионный раствор для инъекций производных токсанов на основе фармацевтически приемлемого растворителя, отличающийся тем, что концентрация производных таксана составляет 0,1 - 1 мг/мл, а этанола менее 1 мл/л.