СПОСОБ НЕПРЯМОЙ ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ Российский патент 1999 года по МПК A61M5/152 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано у больных острыми и хроническими воспалительными процессами, сопровождающимися эндотоксикозом.

Известны различные способы антибиотикотерапии больных сепсисом, возникающем при гнойно-воспалительных заболеваниях [1]. Недостатками традиционной антибиотикотерапии (подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное введение) является необходимость применения больших доз антибиотика для преодоления гемолимфатического барьера, что чревато развитием микоза, иммунодепрессии, аллергических реакций. Прямое эндолимфатическое введение лекарственных препаратов через катетеризированный периферический сосуд позволило устранить эти недостатки [1, 2]. Однако существенным недостатком этого метода является необходимость оперативного вмешательства с использованием микрохирургической техники.

Известен также способ непрямого лекарственного насыщения лимфатической системы, при котором вводят подкожно средства, деполяризующие основное вещество соединительной ткани (лидаза, тромболизин, химопсин и др.) и создают полутора-двухчасовую флебогипертензию в области инъекций [3].

Этот способ принят за прототип.

Однако возможные реакции организма на дополнительные лекарственные препараты и продолжительность самой процедуры ограничивают возможности широкого применения известного способа.

Известные способы введения антибиотиков в лимфатическую систему рассчитаны на создание в крови и лимфе концентрации антибиотика, достаточной для терапевтического, подавляющего микрофлору действия, при условии уменьшения общего количества. Клинические исследования по прямому и непрямому эндолимфатическому введению антибиотиков позволили выявить факт длительно сохраняющейся минимально повреждающей концентрации антибиотиков в крови и лимфе (до 24 ч) после введения разовой дозы. Пиковая концентрация, определяемая через 60-80 мин после эндолимфатического введения разовой дозы, значительно выше максимальной концентрации после внутривенного или внутриартериального введения [1, 3]. Такой механизм фармакокинетики характерен для всех антибиотиков цефалоспоринового и аминогликозидового рядов. Из этого следует, что наиболее эффективным из всех известных способов введения антибиотиков в организм является введение в лимфатическую систему.

Инфузией антибиотика в физиологическом растворе в подкожную клетчатку бедра создается так называемый "гидратационный", или "водный инфильтрат", который позволяет, во-первых, в силу разведения антибиотика уменьшить его токсическое действие на интерстициальное пространство; во-вторых, вследствие механического увеличения гидростатического давления в интерстиции, раскрыть межэндотелиальные щели (эффект гидравлического раздвигания филаментных элементов эндотелиальных клеток лимфатического капилляра). Одновременное механическое сдавление капиллярных звеньев артериовенозной системы способствует преимущественному проникновению лекарственных веществ в лимфатическое русло. Применение относительно больших объемов раствора по сравнению с традиционным подкожным или внутримышечным введением увеличивает площадь контакта антибиотика и микрососудистого лимфатического русла, осуществляющего резорбцию из межклеточных пространств. Последующий массаж "водного инфильтрата" позволяет реализовать вышесказанные предпосылки непосредственно в эффект насыщения антибиотиком лимфатической системы. Механическое воздействие при массаже среди многих своих производных обладает важным для нашего случая свойством увеличения давления в интерстиции лекарственным раствором. Возникает так называемый "обратный" эффект Старлинга, при котором жидкость и заключенные в ней частицы "фильтруются" из межклеточного пространства в сосудистую, преимущественно лимфатическую систему. Применение специального устройства (АКПУ-5), состоящего из пневмокомпрессора и восьмисекционной манжеты, позволяет задать и контролировать необходимое давление и его режим, а также заменить ручной труд на автоматизированный.

Таким образом, предложенный способ непрямого введения лекарственных веществ в лимфатическую систему, имеет ряд преимуществ над другими инъекционными методами, а именно позволяет сократить время самой процедуры, уменьшить терапевтическую дозу антибиотика и исключить введение дополнительных лекарственных веществ с их возможным неблагоприятным воздействием на макроорганизм.

В известной научно-медицинской и патентной документации не обнаружено решений по сходным признакам. Таким образом, предлагаемое решение соответствует критерию: "Существенные отличия".

Способ осуществляется следующим образом.

Создается лекарственная композиция, состоящая из антибиотика (гентамицин из расчета 0,7 мкг/кг) и изотонического раствора 0,9%-ного раствора хлорида натрия (физиологический раствор из расчета 6-8 мл/кг). Полученный объем соответствует 400-500 мл.

Стеклянную емкость с раствором устанавливают на штативе на высоте 1-1,5 м над уровнем инъекции. К емкости присоединяется стандартная система для переливания растворов и кровезаменителей. Больной укладывается в горизонтальное положение. После введения иглы от системы переливания растворов и кровезаменителей (длина иглы 6-8 см, диаметр просвета 1 мм) в подкожную клетчатку передне-наружной поверхности бедра, убеждаются, что проколота кожа и из иглы не выделяется кровь. Иглу фиксируют к коже лейкопластырем и соединяют с заполненной системой для переливания жидкостей. Аналогичную процедуру одновременно производят на другой нижней конечности. Инфузия производится со скоростью 80-100 капель в мин. Этот этап занимает около 60 мин. После создания в подкожной клетчатке бедер "гидратационных инфильтратов" на конечности надевают восьмисекционные манжеты от пневматической установки типа АKПУ-5. Пневмокомпрессия осуществляется в режиме "нарастающая волна", при котором давление в манжетах создается последовательно, начиная с дистальной и кончая проксимальной секцией. Задаваемые параметры следующие: давление в манжетах 100-120 мм рт. ст., длительность цикла 120 с, длительность сеанса 30-40 мин. Противопоказаниями для предлагаемого способа введения лекарственных препаратов являются: тромбофлебит нижних конечностей, лимфедема II-III ст., декомпенсированная сердечная недостаточность, индивидуальная непереносимость антибиотиков.

Способ прошел экспериментальное испытание на кафедре оперативной хирургии Ивановского государственного медицинского института на 18 беспородных собаках весом 8-12 кг. Девяти животным вводили гентамицин в дозе 1,4 мг/кг в переднюю верхнюю поверхность бедра [6] и остальным девяти животным (основная группа) тот же препарат, в той же дозе вводили предлагаемым способом. Сущность последнего заключалась в следующем: антибиотик инъецировали в подкожно-жировую клетчатку бедра в 20 мл физиологического раствора и сразу начинали чередующийся ручной адсорбционный и транспортный лимфатический массаж в течение 30 мин. У животных обеих групп производили забор крови и лимфы для определения концентрации гентамицина через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 6; 12; 24 ч после окончания массажа. Кровь брали из бедренной вены, лимфу из дренированного грудного протока. Через 6; 12; 24 ч по трoe животных обеих групп выводили из эксперимента передозировкой тиопентала натрия, вводимого интраплеврально. Концентрация гентамицина в сыворотке крови, лимфы, паховых, парааортальных и шейных лимфатических узлах, печени, стенки желудка и поджелудочной железе определяли методом диффузии в агаре с использованием в качестве тест-микроба Вас. Subtilis ТСС 8241 [4, 5].

В обоих случаях введения антибиотика максимум концентрации препарата достигается в течение первого часа после инъекции. B последующие сроки наблюдения имеет место медленное уменьшение концентрации антибиотиков сыворотки крови, достигая минимума (от 0,2 до 1,0 мкг/мл.) к 24 ч экспозиции. Следует отметить, что при этом максимальная концентрация гентамицина в крови ни в одном случае не превышала пороговый уровень (10-12 мкг/мл), выше которого возрастает опасность нефро- и ототоксического действия препарата [6].

В сыворотке лимфы некоторые различия концентрации препарата при разных методах введения регистрировались только в первые 30 мин. В контрольной группе уровень антибиотика достигал 8,4 ± 0,23 мкг/мл, а в опытной - 6,6 ± 0,19 мкг/мл. Этот феномен объясняется различием временных интервалов забора лимфы для исследования по окончании инъекции. При классическом лимфотропном введении началом отсчета времени является время снятия манжетки, что осуществляется через 1,5-2 ч после окончания собственно инъекции. В предлагаемом варианте отсчет времени ведется после завершения лимфатического массажа (30 мин после окончания инъекции). Во все остальные сроки наблюдения существенных различий величины, измеряемой в обеих экспериментальных группах, не имелось.

Лимфотропное введение антибиотика в изучаемых модификациях способствует созданию минимальной повреждающей концентрации препарата (МПК) фактически для всех возбудителей хирургической инфекции как в регионарных, так и в отдаленных лимфатических узлах и органах в течение 6-12 ч наблюдения.

К 24 ч МПК сохраняется только для части возбудителей. Сведения о МПК гентамицина почерпнуты из [6]. Обе модификации непрямого введения антибиотика в лимфатическое русло дают полные совпадения концентраций в исследуемых органах.

Клинические испытания способ прошел на кафедре хирургических болезней N 1 Московского медицинского стоматологического института, на базе ГКБ N 56 на 96 пациентах. Все наблюдения были объединены в две группы: 1) контрольная (45 пациентов) - гентамицин вводили по методике [3] лекарственного насыщения лимфатической системы в область задней поверхности голени; 2) основная (51 пациент) - гентамицин в дозе 1,4 мкг/кг вводили в подкожную клетчатку передней поверхности бедра вместе с физиологическим раствором в объеме 6-8 мл/кг. Процедура состояла из двух этапов. Первый заключался в инфузии подогретого до 40^oC физиологического раствора с избранным лекарственным препаратом с помощью стандартной одноразовой системы для переливания крови. После введения иглы в подкожную клетчатку начиналась инфузия. Сосуд, содержащий переливаемую жидкость, устанавливался на высоте 1-1,5 м от уровня находящегося в горизонтальном положении пациента. После окончания подкожного введения жидкости начинается второй этап. На всю нижнюю конечность надевалась восьмисекционная манжета установки типа АКПУ-5. Пневмокомпрессия осуществлялась в режиме "нарастающая волна", при котором давление в манжетах создается последовательно, начиная с дистальной и кончая проксимальной секциями. Давление в манжетах 100-120 мм рт. ст., длительность цикла 10-30 с, длительность сеанса 30-40 мин. Возраст больных колебался от 30 до 70 лет. Помимо клинического обследования у всех больных исследовали содержание гентамицина в сыворотке крови через 6, 12, 24 ч после первой инъекции (см. таблицу).

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что лимфотропное введение гентамицина в классическом и предлагаемом вариантах в условиях клиники создают достаточную МПК антибиотика в сыворотке крови в течение 12 ч после инъекции и не имеют существенных различий по данному показателю. Клиническая эффективность лечения в контрольной и основной группах также не отличалась.

Пример 1. Больной Д. , 30 лет, поступил с жалобами на недомогание, по вечерам - субфебрильная лихорадка. Полгода назад перенес аппендэктомию по поводу деструктивного аппендицита. Послеоперационный период протекал тяжело. Указанные признаки появились 3-4 мес назад. При различных исследованиях гнойный очаг выявить не удалось. При иммунологическом исследовании - повышение иммуноциркулирующих комплексов 3-х фракций. Из крови высеян стафилококк. Проведено лечение по предложенной методике (10 сеансов). Самочувствие улучшилось, появился аппетит, температура тела нормализовалась. Трехкратный посев крови на стерильность не выявил возбудителя. Показатели ЦИК нормализовались через 1 мес. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Больная К., 41 год. Страдала пародонтитом. В течение 2-х мес до поступления в клинику чувствовала слабость, по вечерам - ознобы. Контроль температуры в клинике подтвердил наличие субфебрильной лихорадки. Другой воспалительной патологии выявлено не было. Показатели ЦИК - повышены. Проведено 10 лечебных сеансов по предлагаемой методике. Температура тела нормализовалась, показатели ЦИК нормализовались через 3 недели. Воспалительные явления в полости рта исчезли, что позволило стоматологу оперировать больную.

Пример 3. Больная К., 43 лет, поступила в клинику с аппендикулярным инфильтратом. После 6 сеансов по предлагаемой методике температура тела нормализовалась. Лейкоцитарная формула в пределах нормы. Инфильтрат практически полностью разрешился. Больная выписана из стационара на 8-e сутки.

Таким образом, предложенный способ имеет преимущества по сравнению с известным: oн позволяет сократить время выполнения процедуры более чем в 3 раза, а также исключить введение дополнительных лекарственных веществ, могущих вызвать нежелательные побочные эффекты.

Способ предлагается к внедрению в клинику как метод выбора при различных воспалительных и септических состояниях.

Источники информации
1. Панченков Р. Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В., Щербакова Э.Г. Эндолимфатическая антибиотикотерапия. М., Медицина, 1984, 240 с.

2. Джумабаев С.У., Буянов В.М., Данилов К.Ю. и др. Лимфотропная антибиотикотерапия. Клин. хирургия. 1987, N 1, С. 14-17.

3. Буянов В. М., Данилов К.Ю., Радзиховский А.П. Лекарственное насыщение лимфатической системы. Киев. "Наукова думка", 1991, 136 с.

4. Гаузе Т.Ф. Эремомицин - новый антибиотик из группы циклических пептидов. Антибиотики и химиотерапия. 1989, N 5, С. 384
5. Филиппосьянц С. Г., Малкова И. В. Изучение фармакокинетики эремомицина в эксперименте. Антибиотики и медбиотехнология, N 7, С. 511-516.

6. Haвaшин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М., Медицина, 1982, 496 с.

Изобретение относится к медицине, хирургии, может быть использовано при лечении больных сепсисом. Проводят непрямую эндолимфатическую антибиотикотерапию. При этом производят инфузию антибиотика в подкожную клетчатку. Создают инфильтрат. В последующем осуществляют пневмокомпрессию области инфильтрата. В частном случае инфузию осуществляют в подкожную клетчатку передне-наружной поверхности бедер. В частном случае в качестве антибиотика используют ген тамицин в 0,9%-ном растворе хлорида натрия. Способ позволяет уменьшить терапевтическую дозу антибиотика. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ непрямой эндолимфатической антибиотикотерапии больных сепсисом, включающий инфузию антибиотика в подкожную клетчатку, отличающийся тем, что при инфузии антибиотика создают инфильтрат с последующей пневмокомпрессией области инфильтрата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что инфузию осуществляют в подкожную клетчатку передне-наружной поверхности бедер. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антибиотика используют гентамицин в 0,9%-ном растворе хлорида натрия.